Shanghai Center for Adverse Drug Reaction Monitoring Du Wenmin 药物流行病学研究新方法 ——回顾与展望 Newest Methods in Pharmacoepidemiology: back to basics and beyond 上海市药品不良反应监测中心 杜文民 Shanghai Center for Adverse Drug Reaction Monitoring Du Wenmin 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
药物流行病学 (Pharmacoepidemiology) 药物流行病学是研究大人群中药物利用和药物作用的研究 药物流行病学是应用流行病学的方法研究临床药理学的问题 (Pharmacoepidemiology is the study of the use of and the effects of drugs in large numbers of people. Pharmacoepidemiology applies the methods of Epidemiology to the content area of Clinical Pharmacology.) Prof. Brain Strom 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
我们所看到的是 “冰山的一角” 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
各种指南是理想的临床环境下写出的 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
基于社区的临床实践遇到的是“真实世界”(real world)的条件 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
评价的原则 理想状态 实际情况 因果联系 暴露 事件 Exposure estimate Event estimate Statistical association 实际情况 Confounding factors Biases 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
? 评价: 双重的挑战 局限性 观察性研究 临床 试验 局限性 选择偏移 观察偏移 混杂 外在的 真实性 ? 临床 试验 内在的 真实性 选择的人群 霍索恩效应） 时间短 样本量少 观察范围窄 局限性 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
评价: 双重的挑战 局限性 临床试验 局限性 实效性研究 观察性研究 选择偏移 观察偏移 混杂 外在的 真实性 临床试验 内在 的真 实性 选择的人群 霍索恩效应 时间短 样本量少 观察范围窄 局限性 敏感性分析 模型 Bayesian 方法 实效性研究 内在的 真实性 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
哪些方面需要实效性研究? 必要性的发展 医疗付费者水平的决策 效果、效能 人群健康管理: - 健康促进 - 健康监管& 政策 人群健康管理: - 健康促进 - 健康监管& 政策 疾病管理: 医院和社区 必要性的发展 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
? ? 药物相关人群 患病人群 医生的靶人群 合格的人群 研究队列 治疗的靶人群 结果 治疗涉及的人群 = 治疗过的人群 每个研究方案 准备治疗 研究队列 结果 治疗的靶人群 ? ? 治疗涉及的人群 = 治疗过的人群 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
药物相关的问题 观点 问题 患病人群 可得到治疗 的比率? 概括化? 推荐? 依从性? 治疗期望的冲突 治疗潜在的冲突 治疗真实的冲突 医生的靶人群 亚组患者的冲突 合格的人群 研究人群 治疗的靶人群 治疗涉及的人群 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
23rd International Conference on Pharmacoepidemiology & Therapeutic Risk Management Quebec City, Canada August 19-22, 2007 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
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药物流行病学研究方法 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
患病人群 患病人群 纳入 / 排除标准 治疗的适应症 随机化 进行治疗 治疗 对照 暴露 对照 研究方案的治疗和随访 专门的治疗和随访 --- RCT 设计 --- --- RWS 设计 --- 患病人群 患病人群 纳入 / 排除标准 治疗的适应症 随机化 进行治疗 治疗 对照 暴露 对照 研究方案的治疗和随访 专门的治疗和随访 结果? 结果? 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
依那西普研究 评价依那西普在真实世界环境下,治疗RA的疗效、安全性和经济性 利用来自RCT的资料观察比较RWS的患者特点、临床结果和经济学评价 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
RWS vs RCTs: 6个月治疗患者的ACR * * * * * P < 0.01 compared to RWS 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
12个月的停止治疗 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
局限性 样本的选择偏移 电话收集资料 没有随机分配治疗 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
结论 基础特征(预后指标)临床试验和社区实际依那西普治疗的患者是不同的 依那西普在社区治疗中，临床反应可以不同，并且治疗时间可以是重要的 依那西普的费用-效益在临床试验和社区治疗可以不同 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
关于真实世界研究的结论 RCT应该用于评价功效（efficacy ），而RWS用于决定有效性（effectiveness ） RWS 提供RCT没有的补充资料 RWS 能够作为属于药物流行病学重要的工具用于决定临床实践中真实的效益、风险和治疗价值 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
2007年7月30日 FDA顾问委员会(rosiglitazone) 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
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倾向评分配对(Propensity score matching) 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
FDA 顾问委员会的结论 经过长期的讨论，我们认为使用罗格列酮治疗2型糖尿病增加的心肌缺血事件风险大于安慰剂、二甲双胍和磺脲类 （After Lengthy discussions, we conclude that the use of rosiglitazone for the treatment of type 2 diabetes was associated with a greater risk of myocardial ischemic events than placebo, metformin, or sulfonylureas.） 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
FDA 顾问委员会罗格列酮会议 “……根据观察性研究，我们过去错误了……” Clifford J Rosen MD, “……regarding observational studies, we’ve been misled in the past……” Clifford J Rosen MD, Acting Chiar, July 30,2007 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
FDA 顾问委员会罗格列酮会议 “药物批准或者撤市是基于随机控制试验的证据” Clifford J Rosen MD, “ Drug are approved or removed from the market on the basis of evidence from randomized, controlled trial.” Clifford J Rosen MD, Acting Chiar, July 30,2007 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
FDA 顾问委员会罗格列酮会议 “但是观察性研究也有很大的弱点” Clifford J Rosen MD, “ but also highlighted the weaknesses of observational studies” Clifford J Rosen MD, Acting Chiar, July 30,2007 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
昔布类和心血管风险 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
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传统的人/时间分析 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
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药物流行病学最新的研究方法 倾向评分（Propensity score ） 工具变量（instrumental variables） 边缘结构模型（marginal structural model） 病例交叉设计（case-crossover design） 新使用者设计（New-user design） 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
倾向评分的方法 效仿随机化Emulate randomization 倾向评分使治疗作为对照协变量成为可能 治疗选择的模型选用logistic回归 比较暴露对象和非暴露对象，都可以用分数倾向区别 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
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工具变量 效仿随机 工具变量是一个与治疗、结果的危险因子和结果都不相关的因素（除外通过治疗） 这个分析用非混杂的工具变量替代混杂治疗的暴露 估计的工具变量对结果作用通过它与急性治疗暴露的相互关系来估计和重标（仅风险不同） 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
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加拿大安大略的研究 队列研究 (Ontario Health databases) 22,620 COPD(92-97)住院病人 11% 死亡 (所有) 和 25% 一年内复发 51% 出院后90天内接受ICS 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
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永恒的时间偏移（Immortal time bias） 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
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TORCH 试验 超过6000COPD患者的RCT 随访3年 随机分为: 安慰剂组 LABA(salmeterol 50 mcg bd)组 ICS(fluticasone 500 mcg bd)组 ICS+LABA(500/50 mcg bd)组 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
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上海药品监测与评价系统 （Shanghai Drug Monitoring & Evaluation System） SDMES 数据库创建于2001年，并不断发展. 包含3个数据库 ADR 自发报告数据库 住院病人数据库 社区药物流行病学数据库 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
SDMES SDMES 数据库 ADR Report Inpatient Community 自动信号检测 费用效益分析等 >10,000 reports/yr Inpatient 10 hospitals Community 300,000 records 自动信号检测 费用效益分析等 老年糖尿病患者磺脲类继发失效研究 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
上海市自发报告的ADR信号自动检测 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
Insensitive to sporadic events 目的: 提高 SRS的信号检测 人工信号检测的局限性 ADR报告增加导致缺乏足够的专家评价; 专业的教育和实践与ADR报告的复杂性; 时间长； 资料使用不充分 (通常过去的报告); 不同观察者和观察者本身的变化 Insensitive to sporadic events 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
定量信号检测的方法 Bayesian methods Frequency methods WHO-UMC: 贝叶斯神经元网络传播法 Bayesian confidence propagation neural network method (BCPNN) USA-FDA：经验性贝叶斯伽玛泊松分布缩减法 Empirical Bayes Gamma Poisson Shrinker (GPS) Frequency methods UK-MHRA: 综合标准法（PRR≥ 3, 2≥ 4, a≥ 3） Proportional ADR reporting ratio (PRR) PRR method：成比例报告比值法 ROR method：报告比值比法 Reporting odds ratio (Netherlands, ROR) No gold standard available! 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
定量信号检测的方法 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
以BCPNN为标准比较不同检测方法 Most sensitive Most specific 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
已知 ADR检测信号检测的效能 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
captopril 引起咳嗽 (SH- 2 years) 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民 39 reports
前10个药物事件对 Total: 19 drug-event pairs Simultaneously detected by all 3 methods: 2 pairs Simultaneously detected by 2 methods: 7 pairs Only detected by 1 method: 10 pairs 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
综合5种方法的信号检测 0 < SI 100 20 Signal intensity (SI) = Signal value by method (i) Signal intensity (SI) = 20 Maximum Signal value (i) i=1 0 < SI 100 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
前5个重要信号 Rank drug event frequency SI 1 flavoxate pancytopenia 4 53.72 hydrochloride 2 andrographolide acute renal 23 34.80 injection failure 3 丝裂霉素 paralytic ileus 4 31.03 4 valproate fibrinogenopenia 4 29.04 5 cefradine hematuria 39 23.63 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
SMDES总结 SMDES 可以很好的用于PE研究. 进一步发展: 数据库联结; 扩展规模; 提高数据质量; 更多的PE研究. 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
结论 药物流行病学研究方法有许多进展 观察性研究值得尊重 太计较混杂偏移就会忽略其他? 区别药物风险和效益的研究（预期和非预期的作用） 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
我们能做什么? 继续关注专业和相关学术期刊 警惕“完美到不真实”的研究 加强流行病学设计和分析的基本能力 更好的了解资料分析和研究设计的最新方法 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
We’ve Been On the Winding Road Long Enough 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
谢 谢 2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民