再生障碍性贫血 中西医治疗进展 中医内科教研室.

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再生障碍性贫血 中西医治疗进展 中医内科教研室

概念 再生障碍性贫血(aplastic anemia,AA)简称再障,是由于化学、物理、生物因素及不明原因引起的骨髓造血干细胞、造血微环境损伤以及免疫机制改变,导致骨髓造血功能衰竭,出现以全血细胞减少为特征的疾病。临床上常表现为贫血、出血和感染,根据病情进展的快慢、严重性以及病变广泛程度不同,临床表现各异。

再障病因 1、药物 (1)和药物剂量有关,系药物毒性作用,达到一定剂量就会引起骨髓抑制,一般是可逆的,如各种抗肿瘤药等 (甲氨蝶呤、阿糖胞苷、雌激素、苯妥英钠)。

再障病因 (2)和药物剂量关系不大,仅个别患者发生造血障碍,多系药物的过敏反应,常导致持续性再障,如解热镇痛药等(炎痛喜康、他巴唑、氯霉素)。药物性再障最常见的是氯霉素引起。

再障病因 2、化学毒物:苯及其衍生物 3、电离辐射:如X线、γ线等,长期超允许量放射线照射可致再障。 4、病毒感染:病毒性肝炎和再障的关系已肯定,称为病毒性肝炎相关性再障。

再障病因 5、免疫因素:继发于胸腺瘤、SLE、类风湿关节炎等 6、遗传因素:如Fanconi贫血系常染色体隐性遗传性疾病,有家族史。

再障病因 7、阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH):PNH与再障关系密切,20%-30%PNH伴有再障。15%再障可发生显性PNH。两者都是造血干细胞的疾病。 8、其他因素:再障在妊娠发生,也继发于慢性肾功能衰竭、严重甲状腺疾病等。

发病机制  种子、土壤、虫子学说:   造血干细胞   造血微循环   免疫异常

发病机制 1、造血干细胞缺乏或缺陷:是再障主要发病机制。干细胞量减少/和质的异常,不能分化、增值,T细胞亚群,NK细胞质和量,微量元素、氧化还原酶系均有不同程度的异常;单核、巨噬细胞体外分泌功能失调,产生肿瘤坏死因子及前列腺素E2增加。

发病机制 2、造血微循环缺陷:再障患者骨髓活检的组织切片中可见毛细血管较少血流量 降低,间质有水肿,造血微循环有病变。

发病机制 3、免疫异常:40%-70%再障患者免疫异常,抑制造血。T细胞异常,T4/T8比例倒置,T8活性增高;造血负调节因子增加;巨噬细胞、淋巴细胞对CFU-C/CFU-E有抑制作用。

发病机制 目前认为 ,再障很可能是某些未知的特异性抗原激活了部分 T淋巴细胞克隆 ,从而导致造血组织和造血干细胞受到了异常的自身免疫损伤 。

分类 根据病因:分先天性和获得性两类 获得性:原发性和继发性 根据临床表现:急性与慢性两类。 急性再障称重型再障Ⅰ型,慢性再障后期发生恶化者称重型再障Ⅱ型

诊断标准-国内诊断标准 (1)全血细胞减少,网织红细胞绝对值减少; (2)一般无肝脾肿大;(3)骨髓至少一个部位增生减低或重度减低(如增生活跃,须有巨核细胞明显减少)。骨髓小粒非造血细胞增多;(4)一般抗贫血药物治疗无效;(5)除外引起全血细胞减少的其他疾病:PNH、MDS、难治性贫血(RA)、难治性血细胞减少伴多系病态(RCMD)、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病、噬血细胞综合征等。

急性AA诊断标准 (1)发病急、贫血呈进行性加剧,常伴严重感染、内脏出血;(2)具备下三项中两项:网织红细胞<1%,绝对值<15×109 /L,中性粒细胞绝对值(ANC) <0.5×109 /L,血小板数<20×109 /L;(3)骨髓象显示多部位增生减低,三系造血细胞明显减少,无巨核细胞,非造血细胞增多,如增生活跃有淋巴细胞增多,骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。

慢性AA诊断标准 (1)发病缓慢,贫血、感染、出血均较轻;(2)网织红细胞、ANC和血小板数较急性AA高;(3)骨髓象显示三系或两系减少,至少一个部位增生不良,如增生活跃,红系常有晚幼红(炭核)细胞增多,巨核细胞明显减少或缺乏,骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增加;(4)病程中可病情恶化,如同急性AA称为重型AAⅡ型。

国外诊断标准 (1)重型AA:①骨髓细胞增生程度<正常的25%,如<正常的50%,造血细胞应<30%;②以下三项中两项:ANC<0.5×109 /L,网织红细胞<1%或绝对值<40×109 /L,血小板<20×109 /L。如ANC<0.2×109 /L为极重型。 (2)轻型或一般型AA:不符合重型AA标准。

鉴别诊断 1、阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH) 2、骨髓增生异常综合征(MDS) 3、低增生性急性白血病 4、纯红细胞再生障碍性贫血

鉴别诊断 阵发性睡眠性血红蛋白尿: PNH患者中有的表现为全血细胞减少,骨髓增生低下,易与再障混淆,但PNH网织红细胞高于正常,出血少见,常有黄疸,酸化血清溶血试验、糖水试验、尿含铁血黄素试验均阳性,再障为阴性。两者有时可同时存在或互相转化。

鉴别诊断 骨髓增生异常综合征(MDS):FAB协作组将MDS分为五型,其中难治性贫血和不典型再障相混淆,尤其低增生MDS。MDS虽有全血细胞减少,但骨髓三系细胞均增生,巨核细胞也增多,三系中均有病态造血。

鉴别诊断 低增生性急性白血病:多见于老年人,病程缓慢或急进,肝脾、淋巴结一般不肿大,外周呈全血细胞减少,未见或偶见少量原始细胞。骨髓灶性增生减低,但原始细胞百分比已达白血病诊断标准。

鉴别诊断 纯红细胞再生障碍性贫血:骨髓中可出现巨原红细胞,慢性获得性纯红再障如有白细胞和血小板轻度减少,需注意和慢性再障鉴别.。

西药治疗 祛除病因-停止使用影响造血系统的药物(氯霉素、解热镇痛药、磺胺类药);除必须检查外,避免与射线接触;有病毒性肝炎者,积极治疗肝炎;因妊娠引起再障,根据情况终止妊娠。

西药治疗 对症支持治疗: 成分输血 止血 控制感染

慢性再障西药治疗 激素:大剂量雄激素可以刺激骨髓造血,对慢性再障疗效较好,其发生疗效时间往往在服药2~3个月后,故对重型再障无效。目前常用的是睾丸酮衍生物司坦唑醇(康力龙)。用量2-4mg,一日3次,持续1-2年,或用达那唑0.4-0.8g,每日3次口服。副作用:有雄性化。

雄激素治疗CAA的作用机理 促进某些造血因子(EPO,GM-CSF等)的释放;直接刺激造血干细胞增殖、分化;使造血细胞内受体的数目增加;调节T细胞白介素的生成,达那唑还有抑制抑制性T细胞的功能。为减少复发率一般主张逐渐减量,维持3~5个月后再停药

慢性再障西药治疗 雄激素合并环孢菌素A:在雄激素常规方案的基础上加用环孢菌素A(CsA)治疗成人再障(AA),并以单用CsA治疗为对照组,进行疗效随访观察。结果发现雄激素常规方案基础上加用CsA治疗AA疗效较单用CsA为优

环孢菌素A治疗AA的作用机理: 调节T细胞亚群比例;抑制T细胞表达白细胞介素-2受体(IL-2R)、生成白细胞介素-2(IL-2)及T细胞对IL-2的反应性;抑制T细胞生成对造血的负调节;间接提高粒单祖细胞集落(CFU-GM)生长。一般需用药2个月才显效

重型再障西药治疗 1、  免疫抑制剂(IS) 重型再障(SAA)的免疫功能异常是其重要发病机理之一。IS和造血细胞生长因子(HPGF)两类药物被誉为治疗SAA的两大支柱,加之其它综合治疗使一年生存率由80年代的10%上升至70%。

重型再障西药治疗 治疗重型再障主要药物为: 抗胸腺细胞球蛋白(ATG) /抗淋巴细胞球蛋白( ALG)和环孢素A(CsA)。 ALG和ATG:分别是用人胸导管淋巴细胞与人胸腺细胞免疫兔,马,猪等获得,主要为IgG,属于多克隆抗T细胞抗体。

ALG和ATG治疗SAA机制: 1、免疫抑制作用:ATG通过其淋巴毒作用,去除抑制T淋巴细胞对骨髓造血的抑制效应;2、免疫刺激作用:ATG能诱发T细胞增殖,刺激产生较多的白细胞介素2和其它造血因子,促进休止期造血干细胞进入增殖期;3、免疫抑制,免疫刺激联合效应。

ALG和ATG治疗 用法: 先作皮试,证明阴性后再用药,常用量15~40mg/Kg/d, 氢化可的松100~200mg/d,加入生理盐水或5%葡萄糖液500ml中静脉滴注,4~5d为一疗程,亦可连用7~10d,.

ALG和ATG治疗 近期不良反应有发冷、发热,60%于用药7~10d发生血清病(发热、皮疹、关节痛、哮喘、浆膜炎、液体滞留、肝功能异常),与泼尼松合用(1mg/kg/日)可预防或减轻。远期不良反应可发生克隆性血液病。随访4年,3%发生MDS、 AML。也有随访10年,13%发生PNH,9.6%发生MDS,6.6%发生AML。

环孢菌素A(CsA)治疗 环孢菌素A(CsA)治疗重型再障(SAA)虽时间较短,但观察对比其疗效较为肯定,同时由于环孢菌素A应用方便、安全,因此比ATG、ALG更常用,作为治疗重型再障的第一线药物。

环孢菌素A(CsA)治疗 作用机理及用法:阻断CSF-C抑制性T细胞的激活。CsA不宜大剂量应用, 根据血药浓度调整,一般血药浓度控制在200~400ng/L,疗程不少于3~6个月,待血象稳定后,再维持1个月,然后渐减量至停用。一般剂量为每日4~7mg/Kg, 每日不超过12mg/Kg为宜。

环孢菌素A(CsA) 副作用有齿龈增生、多毛、手颤、血压增高、肝肾功能改善、消化道反应等,不引起迟发性克隆性血液病。在用药过程中应定期查肝,肾功能,注意有无手颤,末梢感觉有无异常,多毛症,个别患者用药后出现齿龈肥厚,停药后逐渐消失。

肾上腺皮质激素 大剂量肾上腺皮质激素有强力免疫抑制。甲泼尼松500~1000mg/d,冲击4d,或氟美松40mg/d,4d,停4d再用4d。适用于无条件应用ATG、ALG者,也可用上述短程冲击,递减剂量疗程20~30d。

造血生长因子: 粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒 巨噬细胞集落刺激因子(GM- CSF)、促红细胞生成素(Epo)、白介素 11(IL-11)等作为治疗重型AA的组成成分,可提高疗效。

造血生长因子 常用剂量G-CSF(GM-CSF)为150~300 ㎍ /d,Epo150 ㎍ / Kg,IL-Ⅱ12.5~25 ㎍ /Kg,每日或隔日,至少12周。G-CSF与CsA同用>1年,易发生克隆性血液病。

环磷酰胺(CTX) 大剂量环磷酰胺(CTX)为一种强有力免疫抑制剂,常规用于重型再障患者异基因骨髓移植的预处理(50mg/kg/dX4d)。有报道少数患者经大剂量CTX预处理后未接受骨髓移植而恢复了自身造血功能。

环磷酰胺(CTX) 例如:河南丁现超报道大剂量CTX治疗重型再障68例,26例基本治愈及缓解,总有效率54.41%。有人治疗15例随访24个月,生存率84%,缓解率73%,50个月缓解率65%,无复发,亦无克隆性疾病。

外周血干细胞移植: 正常人外周血中虽有造血干细胞,但数量极少,无法采集。70年代发现化疗药有动员造血干细胞到外周血的作用,肿瘤患者在大剂量化疗后于血象恢复期血中干细胞有一过性增多,此时可从外周血中分离到足量的造血干细胞供自体移植之用。这种动员方式显然不能用于健康人。

外周血干细胞移植 直到90年代造血刺激因子G-CSF,GM-CSF)广泛用于临床,发现他们有很强的动员作用,且副作用较少,从健康供者采集造血干细胞供移植才成为可能。

异基因外周血干细胞移植 主要优点:供者可免遭麻醉和多部位骨穿之苦,受者移植后血象恢复较快,急性移植物抗宿主病的发生率与骨髓移植相仿,但慢性移植物抗宿主病的发生率稍高。供者用G-CSF的主要副作用为骨痛、头痛、乏力、恶心等,这些副作用都是短暂的。

异基因外周血干细胞移植 动员剂以粒细胞集落刺激因子G-CSF为佳,剂量不宜过大,每日5~10μg/kg,分2次皮下或静脉滴入。用G-CSF数小时即可见白细胞增多,但CD34+细胞3天后才显著增多,在第5~6天达最高峰。

脐血移植   脐血中CD34+细胞的含量虽与骨髓相似,约占有核细胞的1%,但脐血中较原始的细胞(CD34+ CD71- CD45RA-)在CD34+细胞中的比例(约25%)高于骨髓(5%-~20%)。

脐血移植 在长期培养体系中脐血的CFU-GM能维持16周,而骨髓中的只维持9周。脐血中高增殖潜能的集落形成单位(HPP-CSF)的含量约为骨髓的8倍,且能自我更新至少5代。脐血中CD34+ CD38-细胞形成集落比骨髓多,在有基质细胞的条件下分别为38.2%和5.9%,而且集落所含的细胞数也比骨髓多

脐血移植 脐血移植优点:移植后发生移植物抗宿主病较少较轻。但与外周血干细胞移植相比,脐血移植发展较慢,主要原因是1个脐血所含干细胞有限,只够供应较小体重的儿童使用。其次要获得HLA相合同胞的脐血在成人患者也是不易办得到的。

脾切除 脾切除:可作为免疫抑制治疗的辅助,加快BM造血功能的恢复,适用于多种治疗无效者。

小结 AA治疗强调综合、长期治疗。 (1)非重型AA以雄性激素为基础,联合CsA、中药。不主张作造血干细胞移植; (2)重型AA以ATG、CsA合用为标准方案, 有条件可作造血干细胞移植; (3)造血生长因子可用于非重型与重型AA; (4)AA治愈后,仍有复发可能,停药时应逐渐进行。完全停药后最好定期随访。

中医辨证治疗 概述:再障属祖国医学的“血虚”、“血枯”、“血证”、“虚劳”、“虚损”等范畴。历代医家对本病论述颇多,如《黄帝内经》记载:“精气内夺则积虚成损,积损成劳。”又如《类证治裁》记载:“凡虚损起于脾胃,劳瘵多起于肾经。”

再障中医辨证治疗 -概述 再障的发生与心、肝、脾、肾相关,尤与肾的关系最为密切,肾虚是其根本,气血两虚为其标。

不同医家对病机的认识 慢性再障(CAA)以脾肾亏损、脏气失协、伏热精乏、阴损及阳为本,而以瘀阻髓络、热毒内伏、湿浊蕴结为标。 CAA的病机以肾虚髓枯为本,以脾虚气血不足为标,而血瘀痰浊、邪毒既是病理产物,又是髓枯难复的致病因素。概括为脾肾亏损为本,火热瘀血为标。

再障病机 总之,分析文献并结合临床,本病当属本虚标实之证,本虚以脾肾亏损,阴损及阳为主,标实为火热瘀血、湿浊,而脾肾不足导致的气血不足、生血障碍的病理机制,贯穿于CAA发病的始终,故肾虚髓枯是其病机重点。

再障辨证论治 对再生障碍性贫血的分型, 将急、慢性再障统一分为4型:急痨髓枯型、阴虚型、阳虚型、阴阳两虚型。

再障辨证论治 急痨髓枯型:清热凉血解毒,犀角地黄汤 阴虚型:滋阴补肾,方用大菟丝子饮 (四子+二肉 补骨脂 乌地 旱莲草) 阳虚型:补肾助阳,方用十四味建中汤 (八珍汤+麦冬 黄芪 肉苁蓉 半夏 桂附) 阴阳两虚型:右归饮加减

临床经验-分期论治 中期:滋阴济阳, 自制的再障生血灵(人参、黄芪、仙灵脾、黄精、附子、肉桂、肉苁蓉等); 后期:温补肾阳,填精益髓,药用造血丸(人参、田基黄等); 末期属再障缓解的巩固治疗,药用再障生血灵与造血丸交替服用。

临床经验 周霭祥对急性再障多采用滋阴凉血、清热解毒兼补气之法,方用犀角地黄汤加味, 如出血加白茅根、仙鹤草,发热加银花、连翘 、栀子等

临床经验-分型论治 周霭祥对慢性再障分5型: (1)气血两虚型用八珍汤加减; (2)心脾两虚型用归脾汤加减; (3)肾阴虚型用大菟丝子饮(菟丝子、女贞子、枸杞子、熟地、首乌、山茱萸、旱莲草、桑椹子、补骨脂、肉苁蓉);

临床经验-分型论治 (4)肾阳虚型用十四味建中汤(仙茅、仙灵脾、葫芦巴、肉苁蓉、补骨脂、菟丝子、女贞子、当归、桑椹等); (5)肾阴阳两虚型合用以上两方加减治疗。

临床经验 专方、专药治疗 汤金土等用温补脾肾法治疗再障80例,药用二仙温肾汤(仙茅、仙灵脾、黄芪、巴戟天、人参、五味子、当归、赤小豆、甘草)为主,脾阳虚者加用理中汤;偏肾虚者加用补骨脂、肉苁蓉、锁阳、菟丝子、紫河车等,结果总有效率为92.5%。

临床经验 专方、专药治疗 邱仲川等以补肾复方冲剂(红参须、熟附子、肉桂、鹿角片、炙龟板、菟丝子、枸杞子、党参、熟地)治疗阳虚型再障30例,结果基本治愈2例,显效24例,总有效率86.60%。

临床经验 专方、专药治疗 孙伟正以补髓生血冲剂(熟地、山茱萸、枸杞子、淫羊藿、巴戟天、鹿茸、黄芪、人参等)治疗CAA 30例,结果为显效22例,总有效率73.33%。

临床经验 专方、专药治疗 刘大财等联合全国7所医院协作观察血宝胶囊(鹿茸、紫河车、人参、刺五加、水牛角、牛西西、何首乌等)治疗再生障碍生贫血患者427例,治愈131例,显效120例,有效130例,总有效率89.23%,药理研究证明“血宝”对骨髓干细胞具有明显的刺激生长和促进造血细胞DNA合成的作用。

临床经验 专方、专药治疗 汪贻魁以茵陈蒿汤为基本方(茵陈、栀子、郁金、虎杖、黄芪、鲜茅根、茯苓、山楂、麦芽)随症加减,治疗6例再障并发黄疸者,结果缓解1例,明显进步5例,随访10年未见肝炎复发,且再障基本治愈。

临床经验 专方、专药治疗 李建华等应用青马鸡丝汤(青蒿、马钱子、鸡血藤、菟丝子、补骨脂等)治疗再障患者36例,结果治愈9例,缓解7例,明显进步11例,总有效率75.00%。

中医药治疗再障机理研究 中医药治疗再障的机理主要是通过调节免疫 ,刺激骨髓造血 ,改善造血微环境 三方面达到治疗目的 .

1、调节免疫 再生障碍性贫血的发病机制与异常免疫反应损伤造血干(祖)细胞有关 ,部分再障患者骨髓衰竭的发生与 T 淋巴细胞及其分泌的某些造血负调控因子所致的造血干(祖)细胞增殖及分化损伤有着密切的关系

1、调节免疫 周永明等用健脾补肾活血方治疗再生障碍性贫血 62 例 ,并观察治疗前后 NKa 和 T 淋巴细胞亚群等免疫指标的变化。结果发现治疗后 NKa、CD3、CD4、CD4/CD8 明显升高.提示健脾补肾活血方能调整患者机体的免疫功能增强免疫调节细胞 NK活性 ,促进 T 细胞亚群的比值平衡 。

1、调节免疫 丁敬远等研究补肾泻肝方(主药:熟地黄、制首乌、补骨脂、菟丝子、淫羊藿、牡丹皮、黄连、水牛角等)灌喂免疫介导再障小鼠,可明显改善外周血象三系减低的状况 ,调整 CD4、CD8 数值及 CD4/CD8 的比值。

1、调节免疫 孙伟正等研究补髓生血冲剂(熟地黄、枸杞子、淫羊藿、巴戟天、鹿茸、红参、鸡血藤、猪苓等 抑制慢性再障造血细胞凋亡的机制。应用原位末端标记法检测补髓生血冲剂治疗前后患者骨髓造血细胞凋亡阳性指数。治疗前 骨髓造血细胞凋亡阳性指数显著高于治疗后 。

2 、刺激骨髓造血 赵新广等从细胞培养角度研究补髓生血胶囊对慢性再障的疗效机理 。通过对照发现治疗后造血干细胞集落数均有不同成度提高 ,表明补髓生血胶囊能促进再障患者造血干/祖细胞增殖 ,修复机体免疫力 。

2 、刺激骨髓造血 李晓惠等在血复生汤为主治疗再生障碍性贫血118例,经研究发现某些中药 (如菟丝子、熟地、淫羊藿、巴戟天、补骨脂、鹿角片等)含有促进造血细胞生长的物质 ,能促进骨髓造血干/祖细胞的增殖和分化;发现黄芪、紫河车、甘草等可能具有免疫调节作用 。

3 、改善造血微环境 舒砚君等探讨临床治疗再障 加用活血化瘀药物提高疗效机制 ,建立免疫介导的再障小鼠模型 ,胃饲 100%复方活血汤注射液。结果示复方活血汤组小鼠白细胞计数 ,骨髓有核细胞计数 ,骨髓造血组织容量、CFU-F 计数 ,均较再障组有明显升高 ,提示复方活血汤可促进再障小鼠骨髓微环境的修复及供氧 ,从而促进骨髓造血 。

3 、改善造血微环境 董凌莉等利用免疫介导的再障小鼠模型 ,腹腔注射磷酸川芎嗪注射液 。发现川芎嗪不仅作用于基质细胞 ,提高黏附分子配体表达 ,同时作用于造血细胞 ,提高其黏附分子受体的表达 ,从而加强基质细胞与造血细胞相互作用 ,促进骨髓造血细胞的增生。

中医药治疗再障的研究特点: (1)再障由临床证候分型研究过渡到临床疗效观察 ,治则治法的比较性研究 , 再以实验为基础的临床及动物实验研究。(2)实验研究从普通的外周血细胞计数、骨髓细胞计数、祖细胞培养、骨髓超微结构、自由基、基质细胞、细胞免疫功能、细胞因子到细胞周期、蛋白表达等 ,广泛研究了中医药对再障病人及动物模型的作用及影响 。

小结 在AA的治疗方面,中药结合西药疗效比较满意,优于单纯用中药或西药。中西医结合能取长补短,充分发挥中、西医各自的优势,且可减少西药的用量,减轻西药的不良反应,缩短疗程,巩固疗效。

病例分析 江某,女,36岁,因反复头晕、乏力1个月入院。入院查体:巩膜无黄染,下肢皮肤有散在瘀斑及出血点,胸骨无压痛,浅表淋巴结无肿大,肝脾(—)。查血常规:白细胞1.2G/L,血红蛋白60g/L,血小板8.0G/L。骨髓象提示:骨髓细胞增生极度低下。中医症见:面色无华,头晕乏力,纳差,舌淡苔薄白,脉细数。

病例分析 诊断:再障 治疗:支持治疗(抗感染、输血小板等) 新山地明软胶囊150mg 2/日 口服 康力龙 片 2mg 3/日 口服 中药:八珍汤加补骨脂、鸡血藤等 服药3个月后白细胞升至3.5 G/L,血红蛋白90g/L以上,血小板45.0-50G/L

谢谢