演讲者简介 上海交通大学附属第一人民医院消化内科副主任，脂肪肝诊治中心主任，内科学教授、博士生导师 世界胃肠病学会/亚太地区肝病学会会员，国际动脉粥样硬化学会中国分会理事 中华肝脏病学会脂肪肝和酒精性肝病学组副组长 中华肝脏病杂志、中国动脉硬化杂志、国际消化病学杂志、肝脏等杂志编委 Nutrition, J Gastroenterol Hepatol, J Human Hypertension, 中华医学、中华消化、中华传染病、中华内分泌代谢等杂志审稿专家 主编《脂肪肝》、《脂肪性肝病》、《脂肪性肝病诊疗进展》等专著

上海交通大学附属第一人民医院 消化内科/脂肪肝诊治中心 非酒精性脂肪性肝病 ---诊疗进展 上海交通大学附属第一人民医院 消化内科/脂肪肝诊治中心 范建高

诊断标准

临床诊断标准 肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准； 肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准； 有代谢危险因素（代谢综合征）患者存在难以解释的肝酶异常(血清ALT和GGT持续轻至中度升高)； 存在体重增长迅速、内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压病等危险因素。 无饮酒史或每周饮酒折含乙醇量<140g； 除外药物、毒物、感染、或其他可识别的外源性因素导致的脂肪性肝病；

代谢综合征的诊断标准

B超诊断依据 肝脏近场回声弥漫性增强（高于脾脏和肾脏），远场回声衰减； 肝内管道结构显示不清晰； 肝脏体积增大，肝边缘角变钝； 彩超见肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常。

B超诊断依据 凡具备第1项加第2-4项之一者可确诊为弥漫性脂肪肝； 肝脏近场回声弥漫性增强（高于脾脏和肾脏），远场回声衰减； 肝内管道结构显示不清晰； 肝脏体积增大，肝边缘角变钝； 彩超见肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常。 凡具备第1项加第2-4项之一者可确诊为弥漫性脂肪肝； 仅具备第1项者为弥漫性脂肪肝可能，需与肝硬化、弥漫性肝癌、血色病、糖原累及病、血吸虫病等相鉴别。

CT诊断依据 肝脏密度普遍低于脾脏或肝/脾CT比值≤1.0可考虑存在弥漫性脂肪肝，CT平扫的诊断价值大于增强扫描

显性肝硬化的诊断依据 肝裂增宽，肝包膜厚度增加，肝脏表面不规则； 肝内回声/密度/信号不均匀，各肝叶比例失常； 门脉主干管径可增粗，脾脏体积增大； 可能腹水和侧支循环。

组织病理学诊断依据 根据病变主体在肝小叶，以大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞脂肪变为主要特征可考虑脂肪性肝病的诊断； 参照肝脂肪变、肝细胞损伤、炎症和纤维化的有无及其程度，可作出单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化及其程度的判断。

单纯性脂肪肝组织学诊断依据 低倍镜下视野内30%以上的肝细胞脂肪变，但无其他明显组织学改变，即无炎症、坏死和纤维化。 视野内脂肪变的肝细胞占30-50%为轻度，50-70%为中度，>70%为重度。 视野内脂肪变的肝细胞占5-30%者仅称为肝细胞脂肪变。

脂肪性肝炎组织学诊断依据 至少5%以上的肝细胞脂肪变； 肝细胞气球样变； 小叶内混合性炎症细胞浸润，或小叶内炎症重于汇管区； 可伴有或无肝细胞坏死、Mallory小体、肝窦周纤维化。 其中第1项-第3项为诊断NASH的必备条件。NASH的分级分期标准建议参照改良的Brunt标准。

脂肪性肝纤维化和肝硬化 S1为局灶或广泛的肝腺泡3区窦周纤维化； S2为上述病变+局灶性或广泛性门脉纤维化； 根据在脂肪性肝炎基础上，肝腺泡3区纤维化、门静脉纤维化、架桥纤维化的程度和肝硬化的有无可将脂肪性肝炎分为4期： S1为局灶或广泛的肝腺泡3区窦周纤维化； S2为上述病变+局灶性或广泛性门脉纤维化； S3为S2病变+局灶性或广泛桥接纤维化； S4为弥漫性纤维化+假小叶，包括肝硬化合并NASH、脂肪性肝硬化、隐源性肝硬化。

诊断策略

高危人群 长期过量饮酒 肥胖症：成人57.5％～74% ，儿童22.5％～52.8% 体重变化：近期体重变化显著（>5kg） 糖尿病：NIDDM40％、IDDM4.5％ 高脂血症：20％ ～ 92％为高TG血症 慢性肝损：不明原因性转氨酶轻至中度升高（ ～ 90％）或肝肿大 接触工业毒物及特殊药物：有机溶剂、激素、某些抗心律失常、抗有丝分裂类药物、钙通道阻断剂 多种因素并存者脂肪性肝病的发生概率增高，肝病进展加快

影像学诊断 方法：B超、CT平扫，必要时加做MRI、DSA、MRS等检查 优点：粗略判断脂肪肝有无及其程度，反映肝内脂肪分布类型，提示是否已发展至显性肝硬化，明确有无肝内占位性病变 缺点：存在假阳性和假阴性，不能准确反映炎症和纤维化及肝病的严重程度，不能提示脂肪肝的病因

实验室诊断 协助判断脂肪性肝病的大致病因 GGT、MCV、AST/ALT、ASTm、dTF，HBV、HCV感染标志 有助于明确NAFLD的具体病因及其伴随疾病的严重程度 血糖、血脂、尿酸、血常规、铁蛋白、胰岛素抵抗指数 有助于区分NAFLD的类型及其严重程度 根据有无肝功能损害和血清纤维化指标改变，初步反映 NAFLD是单纯性脂肪肝还是NASH，以及是否合并肝纤维化；根据有无TB↑、PT延长、A↓，判断NAFLD肝功能代偿程度、亚急性NASH或失偿期肝硬化/肝癌？

NAFLD的实验室改变 常见改变 血清转氨酶（ALT/AST>1）、GGT、ALP、BA、HA等轻至中度升高。 ICG、TB、A、PT一般正常。 合并症象 50％血清铁蛋白增高，6％～11％转铁蛋白饱和度增加，但肝组织铁含量大多正常。 20％可有IgA增高和ANA阳性。

实验室改变 营养过剩：血清白蛋白、CHE、LCAT、 BG、TG、胰岛素、尿酸常升高、胰岛素抵抗指数增加 营养不良：血清白蛋白、转铁蛋白、TC等下降，并常伴有营养性贫血

是否存在酒精性肝损害 饮酒史（饮酒量和持续时间） 临床表现 实验室检查 影像学表现 肝活检改变 对戒酒及再次饮酒的反应！！！

提示酒精性肝损害的线索 长期过量饮酒史（<210g/wk可排除ALD？） CAGE评分 GGT↑ MCV↑ AST/ALT>2，ASTm ↑(NAFLD多小于1.3) dTF/TF ↑ 13C-异酮已酸呼气试验阳性

酒精性肝损害的临床类型 单纯酒精性肝病 酒精性肝病合并其他肝病 合并病毒性肝炎 合并非酒精性脂肪性肝病 酒精作为诱因参与肝损的发生和发展 肥胖（代谢应激）/酒精/病毒感染/药物与毒物中毒

排除其他肝病 病毒性肝炎：血清HBeAg, HBVDNA, HCVRNA阳性 Wilson病：血清铜蓝蛋白、铜氧化酶降低，角膜可见K-F环 自身免疫性肝病：抗核抗体、抗肝肾微粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗线粒体抗体阳性

病毒性肝炎与脂肪肝 Francesco N,et al.Hepatology2002;36:759 HBV、HCV、HDV感染在导致汇管区炎症的同时，可引起肝细胞脂肪变，其中以HCV感染最为明显。 丙型肝炎脂肪变以基因型3a感染最多见，但伴随的肥胖特别是内脏性肥胖及DM与其脂肪变的关系可能比病毒本身更为重要。 各型病毒性肝炎病程中由于过分强调营养和休息，导致短期内体重增长或肥胖，可导致“ 肝炎后”脂肪肝。

病毒性肝炎与脂肪肝临床分型 “ 病毒性肝炎后”脂肪肝或亚临床型嗜肝病毒感染合并脂肪性肝炎（NASH），实质上就是NAFLD 病毒性肝炎性脂肪肝：实质就是病毒性肝炎，主要见于不伴有代谢综合征的HCV3a型感染的慢性丙型肝炎患者

慢性HCV感染者肝细胞脂变 危险因素

Relationship between fibrosis progression and steatosis evolution between the two biopsies in the 96 patients studied Gut 2003;52:288–292

Stellate cells activation STEATOSIS Stellate cells activation Host and viral factors implicated in the pathogenesis of hepatic steatosis in chronic hepatitis C patients and possible mechanisms involved in accelerating hepatic fibrosis progression. HEPATOLOGY 2001;33:1358-1364

Obesity and Its Nurturing Effect on Hepatitis C HEPATOLOGY, 2003 , 38: 557-559

排除其他NAFL 特发性NAFLD和NASH与代谢综合征和遗传易感性有关，确诊需排除众多因素 药物性肝病 中毒性肝病 TPN相关肝胆并发症 营养不良 减肥相关的外科手术

非酒精性脂肪性肝炎 诊断流程图 高危人群 B超和/或CT 弥漫性脂肪肝 饮酒史 有 无 转氨酶异常(>1.5ULN) 酒精性肝病 无 有（>2次) 非酒精性脂肪肝 随访 代谢综合征？ 肝酶学异常 脂肪肝＋肝炎

Wilson病等先天性代谢性肝病 脂肪肝 +肝炎 NASH 病毒性肝炎 自身免疫性肝病 TPN 药物和毒素 特发性NASH 外科手术后 K-F环、血清铜蓝蛋白↓ 脂肪肝 +肝炎 NASH 肝炎病毒感染标志阳性 自身抗体阳性 病毒性肝炎 自身免疫性肝病 HIV、妊娠 Reye综合征 TPN 药物和毒素 特发性NASH 改变生活方 式 随访半年 外科手术后 营养不良 必要时肝活检

肝活检的优点 有助于判断ALT异常的原因，发现沉默性NASH； 准确区分单纯性脂肪肝和NASH及其严重程度； 发现一些其他未曾预料到的肝病，从而改变治疗方案； 提供最佳预后信息，活检发现的严重组织学改变可剌激患者积极纠正危险因素。

肝活检的缺点 NAFLD目前缺乏有效治疗措施； 创伤性检查，需要一定检查费用； 不用肝活检即可明确90%以上的ALT升高者的病因； 存在抽样误差和标本穿剌偏移现象。

肝活检的指征 通过改善IR和减少腰围后肝功能仍持续异常者； 存在肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压等进展性肝病的众多危险因素者； 存在慢性肝病症象或病人强烈要求了解疾病严重程度时。

治疗共识

治疗目标 首要目标为控制代谢紊乱，防治2型糖尿病和血管事件； 次要目标为逆转肝细胞脂肪变，减少胆囊炎和胆结石的发生； 鉴于NAFLD的主要死因为动脉硬化性血管事件和2型糖尿病，而肝病相关残疾和死亡几乎仅见于NASH并发肝硬化的患者。为此， 首要目标为控制代谢紊乱，防治2型糖尿病和血管事件； 次要目标为逆转肝细胞脂肪变，减少胆囊炎和胆结石的发生； 附加要求为防治NASH，阻止肝纤维化进展，减少肝硬化的发生。

最初评估 是否存在相关危险因素，并证实NAFLD诊断； 单纯性脂肪肝抑或NASH？ 肝脏脂肪变以及炎症和纤维化程度； 代谢综合征累及的其他器官的病变状态； 其他，包括家族史、环境因素、生活方式改变、服药史、医患之间配合等方面进行全面评估。

治疗措施 健康宣教提高对疾病的认识，改变不良的生活方式； 控制体重/减少腰围、降低血糖和血压、调整血脂； 减少或避免“二次打击”，保肝药物防治脂肪性肝炎。

治疗方法 纠正潜在的危险因素 避免加重肝脏负担； 针对肝病的药物治疗。

纠正潜在的危险因素 控制体重、减少腰围 改善胰岛素抵抗，降低血糖 调整血脂 降低血压（氯沙坦？） 改善血粘度，降低尿酸？ 抗炎、抗血板（玻立维、已酮可可碱）？

控制体重/减少腰围 NHLBI guideline 1998 对于所有病人（内脏性肥胖/超重/体重增长迅速） 饮食控制、增加运动+/-行为治疗 BMI>30或BMI>27+危险因素 减肥药物（奥利司他、西布曲明） BMI>40或BMI>35+肥胖相关疾病 减肥手术（胃成形手术、空回肠旁路术）

减肥对NAFLD的影响 J Hepatol 1997;27:103，Gastroenterology2002;123:1702 肥胖性脂肪肝患者体重渐减(0.45-0.9kg/wk,半年内下降10％），血清转氨酶多能复常伴肝脂肪变逆转，50%患者肝内炎症和纤维化亦可改善。 对于肥胖患者，减肥是单纯性脂肪肝唯一有效的治疗选择，并为针对NASH的药物治疗起效的前提条件，并可防止肝移植术后脂肪肝复发。 减肥还可改善胰岛素抵抗，降低血脂、血糖及血压，减少心脑血管事件的发生。

改善胰岛素抵抗 适应人群 T2DM、IGT、空腹血糖增高、内脏性肥胖 治疗措施 减肥（包括减肥药物？）、二甲双胍、格列酮类、糖苷酶抑制剂 治疗措施 减肥（包括减肥药物？）、二甲双胍、格列酮类、糖苷酶抑制剂 治疗目的 防治糖脂代谢紊乱及其相关事件包括脂肪性肝病？

调脂药物治疗 适应人群 合并高脂血症的NAFLD患者，通过改变生活方式和（或）减肥药物3-6月以上，仍表现为混合性高脂血症或高脂血症合并2个以上危险因素者 推荐药物 贝特类、他汀类、普罗布考？ 用药目的 主要为防治心脑血管事件，而非促进肝内脂肪消退和降低血清转氨酶？

现存问题 Diabetes Metab2000;26:98-106，Gastroenterology2002;123:1702 对于肥胖患者，单纯依靠控制糖脂紊乱很少能使脂肪肝逆转，且需警惕噻唑烷二酮类的增重问题。 不伴有体重增加的隐源性脂肪肝，节食运动无助于脂肪肝的消退。 尽管肥胖是脂肪肝肯定的危险因素，但是减肥对NAFLD的改善并不总是有效，部分患者减肥后肝内炎症和纤维化加剧。 减肥方法不当、减肥速度过快（>5kg/m)与肝组织学恶化密切相关，中重度NASH患者尤易发生。 治疗代谢综合征的相关药物可导致肝脏毒性。

避免加重肝脏损伤 在治疗IR及其相关疾病过程中，需警惕药物性肝损害和体重急剧下降可能诱发的肝病恶化，应尽可能选用对肝脏影响较小的降脂药、降糖药、降压药，必要时预防性联合使用多烯磷脂酰胆碱等保肝药物。 一般地，每天摄入20g乙醇不会造成明显的肝脏损伤，但是对于NAFLD患者可能没有安全的饮酒量，故应尽量减少饮酒量并尽可能戒酒。 此外，应尽可能少用或不用地尔硫卓、胺碘酮、三苯氧胺、类固醇等可加剧脂肪性肝炎的药物。

避免加重肝脏损伤 在治疗IR及其相关疾病过程中，需警惕药物性肝损害和体重急剧下降可能诱发的肝病恶化，应尽可能选用对肝脏影响较小的降脂药、降糖药、降压药，必要时预防性联合使用多烯磷脂酰胆碱等保肝药物。 一般地，每天摄入20g乙醇不会造成明显的肝脏损伤，但是对于NAFLD患者可能没有安全的饮酒量，故应尽量减少饮酒量并尽可能戒酒。 此外，应尽可能少用或不用地尔硫卓、胺碘酮、三苯氧胺、类固醇等可加剧脂肪性肝炎的药物。

基础治疗相关药物的肝毒性 Ghali P, et al. Seminar Liver Disease 2004;24:389-97 临床上，很难区分肥胖及其相关代谢综合征患者肝酶异常和肝脏病变的性质。 一方面，肥胖可导致NAFLD和NASH，引起肝功能异常。 另一方面，治疗肥胖及多元代谢紊乱的许多药物具有潜在肝毒性。 相关药物包括减肥药、降糖药、降脂药和降血压药，一些可能为直接肝毒性，而更多的往往是特异质反应。 肝毒性表现不一，包括肝炎、胆汁郁积、黄疸、肉芽性肝炎、肝纤维化、肝功能衰竭。

针对肝病的药物治疗 尽管目前尚无足够证据表明保肝药物能够减少肝内脂肪含量，但其有可能通过修复生物膜、拮抗氧应激/脂质过氧化，抗炎、抗凋亡以及抗纤维化等机制，提高单纯性脂肪肝防范“二次打击”的能力，减轻NASH时肝细胞损伤及炎症坏死程度，从而阻止慢性肝病进展，避免肝硬化、肝癌和肝衰竭的发生。

针对肝病的药物治疗 伴有肝功能异常的NAFLD患者； 合并代谢综合征的NAFLD患者； 肝活检证实存在脂肪性肝炎和肝纤维化的患者； 保肝药物作为辅助治疗主要用于以下情况： 伴有肝功能异常的NAFLD患者； 合并代谢综合征的NAFLD患者； 肝活检证实存在脂肪性肝炎和肝纤维化的患者； 基础治疗半年仍无效或所采取的治疗方法可能会诱发和导致肝病恶化的NAFLD患者； 存在慢性肝病相关症象的隐源性脂肪肝患者。

常用保肝药物 趋脂物质：胆碱、蛋氨酸、VitB co、二氯醋酸二异丙胺、多烯磷酯酰胆碱 抗炎：益生菌、已酮可可碱、 TNFα抗体、乳果糖 抗氧化：Vit E、Vit C、β-甜菜碱、N-乙酰半胱氨酸、GSH、SAMe、水飞蓟素、多烯磷酯酰胆碱、牛磺酸 保护生物膜：多烯磷酯酰胆碱、水飞蓟素 消炎利胆：UDCA 、胆宁片、多烯磷酯酰胆碱？ 抗纤维化：扶正化淤胶囊、复方甲软肝片、安珐特、甘利欣、多烯磷酯酰胆碱

针对肝病的药物治疗 推荐使用多烯磷酯酰胆碱、水飞蓟素、维生素E、熊去氧胆酸等中西药物； 一般不主张单独使用五味子类药物降低血清转氨酶。 通常选用1-2种保肝药物，疗程半年以上，或用至血清转氨酶复常、影像学检查或肝活检提示脂肪性肝病消退为止。

疗效评估 症状积分：原发疾病和肝病相关症状积分，生活质量； 人体学指标：BMI、腰围、血压、肝脾大小； NAFLD的治疗效果应综合评估，考核指标主要包括 症状积分：原发疾病和肝病相关症状积分，生活质量； 人体学指标：BMI、腰围、血压、肝脾大小； 临床事件：代谢综合征相关事件的发生率； 实验室指标：血脂、血糖、肝功能，以及反映IR、氧应激/脂质过氧化、炎症、纤维化的血清学标记物； 影像学改变：主要指肝脾大小以及肝内脂肪堆积程度； 肝活检：客观评估治疗前后肝脂肪变、肝细胞损伤、炎症和纤维化的改变。

谢谢！ 联系:上海市第一人民医院 消化内科/脂肪肝诊治中心 200080 Tel:021-63240090×3141,3142,4041 E-mail:fanjg@citiz.net