非特异免疫

非特异免疫(non-specific immunity)，亦称固有免疫，是生物体在长期种系发育和进化过程中逐渐形成的一系列防卫机制,又称天然免疫(innate immunity)。主要包括生理屏障、细胞因素和体液因素

一、参与天然免疫的组成及其效应机制 天然免疫系统的组成包括屏障结构、天然免疫的分子以及天然免疫的细胞。

（一）屏障结构：包括皮肤粘膜屏障、血-脑屏障及血-胎屏障等 其中皮肤粘膜屏障具有物理屏障作用、化学屏障作用及生物学屏障作用。 １．物理屏障：皮肤黏膜、肠蠕动、呼吸道上皮纤毛运动、尿液冲洗。 ２．化学屏障：汗腺分泌的乳酸、皮脂腺分泌的不饱和脂肪酸、胃酸、呼吸道和消化黏液中的溶菌酶、抗菌肽、补体等。 ３．生物学屏障：皮肤黏膜寄生的正常菌群，如大肠杆菌可分泌细菌素抑制厌氧菌和革兰氏阳性菌定居和繁殖。

共生菌群的作用 人的体表和与外界相通的腔道中存在大量正常菌群，通过在表面部位竞争必要的营养物，或者产生如象大肠杆菌素、酸类、脂类等抑制物，而抑制多数具有疾病潜能的细菌或真菌生长。 临床上长期大量应用广谱抗菌素，肠道内对药物敏感的细菌被抑制，破坏了菌群间的拮抗作用，则往往引起菌群失调症，如耐药性金黄色葡萄球菌性肠炎。

1）血脑屏障： 阻挡病原体及其有毒产物从血液透入脑组织或脑脊液，保护中枢神经系统的稳定。 婴幼儿因其血脑屏障还未发育完善，故易患脑膜炎或 流行性乙型脑炎等传染病。 2）血胎屏障： 能阻挡病原微生物由母体通过胎盘感染胎儿，但并不妨碍母子间的物质交换。

（二）参与天然免疫的效应细胞及功能 参与天然免疫的细胞包括吞噬细胞（中性粒细胞、单核/巨噬细胞）、淋巴细胞（NK细胞、gdT细胞、B-1细胞）和肥大细胞等

１．吞噬细胞（中性粒细胞、单核/巨噬细胞） 通过黏附、渗出、趋化作用募集和迁移到炎症灶 通过甘露糖受体、补体受体、Toll样受体和IgGFcR等受体识别和吞噬病原体。 通过无氧杀伤（乳酸、溶菌酶、乳铁蛋白）和有氧杀伤（H2O2、氧自由基、NO）机制杀伤病原体。 分泌多种炎性细胞因子促进炎症反应

吞噬细胞及其吞噬作用 主要是指体内的各种吞噬细胞吞噬病原体及其它各种异物的能力。 （1）.吞噬细胞(phagocytes)的种类： 吞噬细胞分为大、小吞噬细胞两类。具有吞噬入侵的病原微生物 等颗粒的能力，并且由于吞噬细胞表面存在补体受体、抗体受体 等多种受体，当有相应配体存在并与之结合时，将刺激吞噬细胞 活化，大大增强其吞噬杀伤能力。

（2）．吞噬过程： 病原体 吞噬细胞（偶然相遇，或各种趋化因子的吸引 作用） 吞噬细胞伸出伪足，吞入病原体形成吞噬体 与溶酶体融合为吞噬溶酶体 水解酶、溶菌酶等多种酶类和其它杀菌物质的作用下杀灭病原体

完全吞噬： 不完全吞噬： 病原体被吞噬后，被杀死并消化分解，不能消化的残渣排出体外。 有些病原体，如结核杆菌、麻风杆菌、布氏杆菌等胞内寄生菌，具有抗吞噬溶酶体形成或抗溶菌酶等逃避机制，在免疫力低下的机体 内，虽被吞噬，却不能杀死，反而随吞噬细胞移动，造成扩散。

此外，巨噬细胞还可分泌多种可溶性因子，不但有加强杀菌促进炎症的作用，还具有免疫调节等重要功能。同时，作为抗原提呈细胞，是特异性免疫的重要组成部分。

２．NK细胞 抗病毒、抗肿瘤作用 通过ADCC、分泌穿孔素和颗粒酶、Fas/Fas机制发挥胞毒效应： 分泌细胞因子：IFN-g增强其胞毒作用，诱导MΦ活化。

自然杀伤细胞(Natural killer cells, NK)： NK细胞通过释放穿孔素(perforin)和颗粒酶造成靶细胞死亡，也可通过释放肿瘤坏死因子(TNF)杀伤靶细胞。 某些肿瘤细胞和微生物感染细胞可以成为NK细胞的靶细胞，因此在抗肿瘤抗感染特别是病毒感染中起重要作用。

３．gdT细胞 分布：黏膜、上皮、外周血。 抗原识别受体多样性较少，应答较局限。 以非MHC的限制性方式识别完整的多肽抗原，还可识别CD1递呈的非多肽抗原。 参与体表皮肤黏膜的免疫防御功能，为抗胞内菌和病毒感染的第一道防线。

４．B-1细胞(CD5+) 分布：腹腔、胸腔、肠壁固有层。 抗原识别受体多样性较少，主要针对TI2抗原,产生IgM。 主要承担腹腔、胸腔等体腔部位的非特异性免疫防御功能。

５．肥大细胞 分布：邻近血管、神经、和腺体，易遭遇入侵的病原体 在LPS、C3a、C5a作用下,释放生物活性介质,发挥趋化、激活补体和致炎效应

６．NKＴ细胞 * 表面标志：NK1.1，TCR/CD3。 * 定居肝脏、骨髓。 * 杀伤靶细胞的机制与CTL类似。

（三）参与天然免疫的效应分子： 包括防御素、补体、溶菌酶、炎性介质等。 １．防御素：一组耐受蛋白酶的多肽，对细菌、真菌和有包膜的病毒具有广谱的直接杀伤活性。 哺乳动物体内存在两种防御素，即a-防御素和b-防御素。

２．溶菌酶: 来源于巨噬细胞，存在于各种体液、外分泌液 和巨噬细 胞溶酶体中；能水解细菌胞壁的肽聚糖，使细菌溶解；可激活补体和促吞噬。 ３．补体系统 感染早期，抗体尚未产生时，通过 MBL 或旁路激活补 体，引起溶菌，发挥第一道防御功能。补体的活性片段具有趋化 (C3a、C5a、C567)、 调理（C3b）、免疫粘附(C3b)及促炎(C3a、C5a)等作用。

４．炎性介质 促炎细胞因子（如TNF-a、IL-1,6,8，IFN-g)可致炎、致热、促进肝脏合成急性期反应蛋白、趋化和激活吞噬细胞及其他免疫细胞、抑制病毒复制及胞毒作用。 活性氧和NO参与对病原体的杀伤。 脂质介质（如LTB4、前列腺素、PAF等）参与炎症反应，利于局限病原体及炎性细胞向炎症灶的渗出

炎症（inflammatory） 炎症是机体受到有害刺激时所表现的一系列局部和全身性防御应答，可以看作是非特异免疫的综合作用结果，其作用于清除有害异物、修复受伤组织，保持自身稳定性。 有害刺激包括各种理化因素，但以病原微生物感染为主。

炎症（inflammatory）反应 组织和微血管损伤 5-羟色胺、凝血因子等 病原体感染 旁路途径激活补体 趋化因子、过敏毒素 血管扩张，毛细血管通透性升高、血流变缓 各种白细胞吞噬杀灭病原体 血管内细胞和血清成分逸出 活化的补体攻击、溶解病原菌 其它血浆成分扩大炎症反应

红、肿、痛、热和功能障碍（炎症） 内、外源性热原物质作用于下丘脑导致发热（发烧） 吞噬细胞的溶酶体酶释放或泄漏会损伤自身组织成分 各种毒性产物与活性介质将刺激正常机体组织 死亡白细胞与破坏裂解的靶细胞共同酿成脓液（化脓） 红、肿、痛、热和功能障碍（炎症）

炎症是一种病理过程，又是防御病原体的积极方式： 动员了大量的吞噬细胞聚集在炎症部位； 血液中的抗菌因子和抗体发生局部浓缩； 死亡宿主细胞的堆积可释放抗微生物物质； 炎症中心氧浓度下降和乳酸积累，进一步抑制病原菌的生长； 适度的体温升高可以加速免疫反应的进程；

四、正常体液或组织中的抗菌物质 补体系统 正常体液和组织中有效的成分 干扰素 溶菌酶

（一）补体系统（complement system）： 存在于正常机体体液中的非特异性的杀菌物质，包括廿余种蛋白质成分，主要由肝细胞和巨噬细胞产生，通常以无活性形式存在于正常血清和体液中。 在一定条件下促发补体系统的一系列酶促级联反应，使补体由无活性形式转变为对病原体具有杀灭作用的活性形式称补体激活。

对病原体具有杀灭作用的补体活性形式----引起膜 不可逆损伤，导致细胞溶解（革兰氏阴性菌、具有脂蛋白 膜的病毒颗粒、红细胞和有核细胞）

补体激活的经典途径---被任何抗原抗体复合物所激活，起补充抗体的作-----补体

补体激活的替代途径---酵母多糖、LPS等 多种微生物及其产物所激活

补体的生物学功能： 溶解和杀伤细胞； 趋化作用； 免疫粘附作用； 中和病毒； 过敏毒素（促进炎症）作用；

（二）干扰素（interferon，IFN）： 宿主淋巴细胞在病毒等多种诱生剂刺激下产生 的一类低分子量糖蛋白，分a、b、g三组。 （病毒或干扰素诱生剂） 干扰素作用于宿主细胞，使之合成抗病毒蛋白、控制病毒蛋白质合成，影响病毒的组装释放，具有广谱抗病毒功能；同时，还有多方面的免疫调节作用。

（三）溶菌酶（lysozyme）： 14.7KD不耐热的碱性蛋白，主要来源于吞噬细胞 并可分泌到血清及各种分泌液中，能水解革兰氏 阳性菌胞壁肽聚糖而使细胞裂解。 溶菌酶也存在于鸡蛋清和某些细菌中，可提纯并加工 制成各种制剂，用于治疗中耳炎、咽喉炎、副鼻窦炎 等慢性疾病。 体液中还有β溶解素(β-lysin)、转铁蛋白、血浆铜蓝蛋白、C反应蛋白等多种能杀菌或抑菌的因素，但直接作用很弱，仅在机体免疫中起辅助作用。

五、非特异性抗感染免疫的作用时相 初次感染时，非特异性免疫应答可分为以下三个时相 即刻非特异性免疫应答阶段 发生于感染0-4小时之内。 即刻非特异性免疫应答阶段 发生于感染0-4小时之内。 早期非特异性免疫应答阶段 发生在感染后4-96小时之内。 特异性免疫应答诱导阶段