肾上腺皮质激素类药物

肾上腺皮质激素 一、肾上腺皮质所分泌 的激素的总称 盐皮质激素，人主要为醛固酮 糖皮质激素，包括氢化可的松、可的松 性激素 2017/3/3

2.分类：通常说的肾上腺皮质激素不包括性激素,临床上最常用的是糖皮质激素。 （1） 盐皮质激素 主要是调节水盐代谢 主要治疗慢性肾上腺皮质功能减退症

（2）糖皮质激素（生理作用） 主要影响糖、蛋白质、脂肪代谢。对水盐代谢 影响小。 可的松，氢化可的松。 泼尼松，泼尼松龙，地塞米松。 3. 正常人肾上腺皮质激素分泌有昼夜规律 早晨8时左右血中浓度最高，随后逐渐降低，零时到2时降至最低点，以后又逐渐升高。成人一般每日分泌20-30 mg。

肾上腺皮质激素大多数由胆固醇衍化而来，结构与胆固醇相似，所以又称类固醇激素。肾上腺皮质激素的基本结构是甾核，所以又称甾体激素。

二、应激机理及肾上腺皮质激素分泌的调节 1. 应激机理 外界有害刺激（电击、烧伤、中毒、缺氧、寒冷、过劳、传染病、强烈情绪激动等）均可引起机体出现应激性“紧急状态”，这些应激性刺激作用大脑皮层、肾上腺髓质使肾上腺素在血中浓度增高。这些都足以刺激垂体前叶分泌或释放较多的促皮质素，促使肾上腺皮质分泌糖皮质激素，保 护机体或使机体适应这些刺激。 2. 调节

糖皮质激素

一、糖皮质激素体内过程 主要在肝脏代谢，由尿排出 可的松、泼尼松在肝脏内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙发挥作用---严重肝功能不良病人；

二、糖皮质激素的药理作用 1. 对代谢的影响 2. 抗炎作用 3. 免疫抑制作用 4. 抗过敏 5. 抗休克作用 6. 其它作用

糖原异生：非碳水化合物（乳酸、丙酮酸、甘油、生糖氨基酸等）转变为葡萄糖或糖原的过程 1. 对代谢的影响---201 糖原异生：非碳水化合物（乳酸、丙酮酸、甘油、生糖氨基酸等）转变为葡萄糖或糖原的过程 A. 对代谢的影响 A 糖代谢：促进糖原异生 抑制葡萄糖分解 减少机体对葡萄糖的利用 长期大量应用糖皮质激素，可导致血糖升高，超过肾小管对葡萄糖的吸收，可发生糖尿，甚至发生继发性糖尿病。也可诱发糖尿病。 注意： 故糖尿病人不用，低糖饮食。

注意： B 蛋白质代谢 促进蛋白质分解代谢 抑制合成（减少氨基酸向细胞内转运） 糖皮质激素可使血中氨基酸水平增高，尿中氮的排泄量增加，形成负氮平衡。大量长期应用可引起淋巴组织和肌肉组织萎缩，皮肤变薄，伤口不易愈合。 骨的蛋白质分解代谢增强是骨质疏松的原因之一。 注意： 高蛋白饮食，必要时合用蛋白质同化激素。

C 脂肪代谢：促进脂肪分解和脂肪重新分布。 长期大量应用糖皮质激素可升高血浆胆固醇，激活四肢皮下的脂酶，促进皮下脂肪分解，使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部---“满月脸，水牛背”，四肢消瘦。 称为“向心性肥胖”----------

D 水和电解质代谢 1）糖皮质激素有较弱的盐皮质激素的 作用，保钠排钾。 2）骨质脱钙（长期用药） 抑制肠道和肾小管对钙的吸收，促进钙的排泄。引起骨质疏松。 有人可发生自发性骨折。

？？？？？？ 2. 抗炎作用：糖皮质激素对各种刺激（物理、化学、 生物、免疫等）引起的炎症均有强大的 抑制作用。 炎症早期：糖皮质激素可提高血管紧张性，使通透 性降低；抑制白细胞浸润；减少各种炎 症因子释放。使充血、水肿减轻，缓解 炎症引起的红、肿、热、痛等症状。 炎症晚期：抑制毛细血管和纤维母细胞增生，延 缓肉芽组织形成，减轻或防止炎症引 起的粘连和瘢痕形成，减轻后遗症。 ？？？？？？

糖皮质激素的基因效应----主要抗炎机制 脂溶性小分子化合物---入胞 与胞浆受体GR结合发挥后续效应 GR：由约800个氨基酸构成，分α和β亚型 GR α-----经典激素效应 GR β-----GR α的拮抗体，不具备激素结合能力

2017/3/3 GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合-两个分子的热休克蛋白90 Hsp90-抑制性蛋白 作用： 避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应 2017/3/3

PG、白三烯等有致炎作用，引起血管扩张，渗出增加，红、肿、热、痛等炎症反应。 环加氧酶 脂氧化酶 PG LTs （白三烯） 抗炎作用具体表现 诱生脂皮素 （1）抑制炎症介质引起的血管反应 花生四 烯酸 磷脂 酶A 2 PG、白三烯等有致炎作用，引起血管扩张，渗出增加，红、肿、热、痛等炎症反应。 糖皮质激素可诱导多种组织和细胞合成脂皮素，脂皮素可抑制磷脂酶A2活性，使PG和白三烯合成和释放减少，减轻了由PG和LTs炎症介质引起的血管反应。 抑制诱导型NO和酶及环氧化酶COX2表达，阻断炎性介质生成，抗炎。

（2）抑制细胞因子和粘附分子生成 抑制细胞因子白介素，巨噬细胞集落刺激因子等而抑制中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞的渗出，游走，向炎症部位聚集。 抑制炎症因子（炎症细胞因子是指参与炎症反应的各种细胞因子）TNF及IL等生成； 直接抑制粘附分子（由细胞产生、存在于细胞表面、介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的一类分子。粘附分子大多为糖蛋白，少数为糖脂，分布于细胞表面或细胞外基质（extracellular matrix，ECM）中）E-选择素等mRNA产生，抑制粘附分子产生。

（3）诱导炎细胞凋亡 细胞凋亡（apoptosis）：指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。 Caspase与真核细胞凋亡密切相关，并参与细胞的生长、分化与凋亡调节。它们的活性位点均包含半胱氨酸残基，能够特异性的切割靶蛋白天冬氨酸残基上的肽键，故名。caspase负责选择性地切割某些蛋白质，从而造成细胞凋亡。 激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（caspase）及特异性核酸内切酶；

（4）快速效应---非基因组效应 细胞膜类固醇受体 生化效应---细胞能量代谢 甲基泼尼松龙： 溶解于细胞膜，影响细胞膜的生化特性。通过影响线粒体内膜，导致离子通透性增加，进而导致氧化磷酸化偶联的解离； 减少胞内ATP产生，直接抑制阳离子循环 细胞质受体的受体外成分介导的信号通路---如HSP90直接活化SRC

（5）抑制炎症后期肉芽组织形成 肉芽组织主要是纤维母细胞作为基质，由胶原纤维和粘多糖形成的结缔组织。 糖皮质激素类药物可抑制胶原蛋白的合成，抑制纤维母细胞分裂、增殖，抑制粘多糖的合成，而抑制肉芽组织的形成。 * 一方面延缓伤口愈合； * 另一方面可减轻或防止粘连和瘢痕的形成，避免严重后遗症。 肉芽组织主要是纤维母细胞作为基质，由胶原纤维和粘多糖形成的结缔组织。

*适宜的炎症反应对机体是有益的。炎症反应是机体抗病能力的表现，有杀伤病原微生物，使感染局限，不致炎症扩散。 炎症反应是机体的一种防御机能 *适宜的炎症反应对机体是有益的。炎症反应是机体抗病能力的表现，有杀伤病原微生物，使感染局限，不致炎症扩散。 *如果炎症过于剧烈，炎症渗出物过多，炎症细胞大量坏死等，对机体是有害的。 糖皮质激素类药物的作用是： 1）抑制炎症反应，降低对机体的损害。 2）降低机体的抗病能力，抑制伤口愈合。

免疫系统：T、B淋巴细胞、树突状细胞及巨噬细胞等共同构成，维持平衡。 3. 免疫抑制 免疫系统：T、B淋巴细胞、树突状细胞及巨噬细胞等共同构成，维持平衡。 细胞免疫：T细胞受到抗原刺激后，分化、增殖、转化为致敏T细胞，当相同抗原再次进入机体，致敏T细胞对抗原的直接杀伤作用及致敏T细胞所释放的淋巴因子的协同杀伤作用； 体液免疫：B细胞转化为浆细胞，产生抗体来达到保护目的免疫机制； 小剂量—抑制细胞免疫 大剂量---抑制体液免疫，

3. 免疫抑制 机制： 诱导淋巴细胞DNA降解：只发生在淋巴组织，且具有糖皮质激素特异性； 3. 免疫抑制 机制： 诱导淋巴细胞DNA降解：只发生在淋巴组织，且具有糖皮质激素特异性； 影响淋巴细胞物质代谢：减少葡萄糖、氨基酸及核苷的跨膜转运，抑制DNA、RNA和蛋白的合成，减少RNA聚合酶的活力和ATP的生成量； 诱导淋巴细胞凋亡：CD4/CD8双阳性的未成熟淋巴细胞及B淋巴细胞； 抑制NF-κB活性；

NF-κB信号通路 最基本的NF-κB信号通路，包括受体和受体近端信号衔接蛋白， IκB激酶复合物， IκB蛋白和NF-κB二聚体。 非活化状态： NF-κB和IκB形成二聚体，抑制NF-κB活性； 当细胞受到各种胞内外刺激后，IκB激酶被激活，从而导致IκB蛋白磷酸化，泛素化，然后IκB蛋白被降解， NF-κB二聚体得到释放。然后NF-κB二聚体通过各种翻译后的修饰作用而被进一步激活，并转移到细胞核中。在细胞核里，它与目的基因结合，以促进目的基因的转录。 NF-κB信号通路

糖皮质激素抑制NF-κB的活性： 通过受体，直接与p65作用，抑制其与DNA结合，阻断调控； 增加抑制性蛋白IκB的转录；

4. 抗过敏作用 抑制过敏介质释放 免疫过程中，抗原—抗体反应引起肥大细胞脱颗粒，释放组胺、5 -羟色胺、过敏性慢反应物质等，引起一系列过敏反应症状。 糖皮质激素可减少上述过敏介质的产生，抑制过敏反应产生的病理性变化。

超大剂量糖皮质激素类药物可用于各种严重休克，尤其是感染性中毒性休克。 5. 抗休克 超大剂量糖皮质激素类药物可用于各种严重休克，尤其是感染性中毒性休克。 与抗炎、抗毒、抗免疫作用有关。 （1）抑制炎症因子的产生，减轻炎症反应及组织损伤，有利于微循环血流动力学恢复正常； （2）解除血管痉挛，兴奋心脏，加强心肌收缩力； （3）稳定溶酶体膜，使心肌抑制因子释放减少，心肌收缩力加强，心输出量增加； （4）提高机体对细菌内毒素的耐受力。

6. 其它作用 6.1 允许作用** 糖皮质激素对某些组织细胞虽无直接作用，但可给其他激素发挥作用创造有利条件。 如：糖皮质激素可增强儿茶酚胺对血管的收缩作用。 胰高血糖素的升高血糖作用。

细菌内毒素可致人体高热、乏力、食欲减退等中毒症状。 6.2. 退热作用 细菌内毒素可致人体高热、乏力、食欲减退等中毒症状。 糖皮质激素能提高机体对内毒素的耐受力，迅速退热并缓解毒血症状。 机理： 1、稳定溶酶体膜，减少内热原释放 2、降低体温中枢对内热原的敏感性 但是，并不能中和内毒素；也不能保护机体免受外毒素的损伤。 2017/3/3

6. 其它作用 6.3 对血液成分的影响 ：刺激骨髓造血系统 （1）中性粒细胞增多 1）骨髓中性粒细胞释放增多 2）但：细胞游走、吞噬及消化功能等降低 （2）红细胞、血红蛋白含量及血小板增加。 临床：肾上腺皮质功能亢进者：淋巴细胞减少，淋巴组织萎缩； 肾上腺皮质功能减退者：淋巴细胞增多，淋巴组织增生；

6.4 中枢作用 能影响情绪、行为并能提高中枢的兴奋性，出现欣快、失眠、激动，少数人可表现焦虑、抑郁，甚至诱发神经失常和癫痫发作。 6.5 骨骼 抑制成骨细胞活力，减少骨中胶原合成，促进胶原和骨基质的降解，导致骨质形成障碍。 6.6 心血管系统：增强血管对活性物质的反应性，如促进血管肾上腺素受体表达。----高血压 2017/3/3

三、 临床应用 1. 严重急性感染 在应用有效、足量抗菌药的同时，加用糖皮质激素类药物可收到良好的效果。---中毒性感染 糖皮质激素类药物可降低机体对伤害性刺激的反应，提高机体对细菌内毒素的耐受力，降低高温，避免组织遭受难以恢复的损害，帮助病人度过危险期。

2. 自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病 （1）自身免疫性疾病 风湿性及类风湿性关节炎、风湿性心肌炎、全身性红斑狼疮、肾病综合征等应用糖皮质激素可缓解症状。 多发性皮肌炎，首选糖皮质激素类药物。 （2）过敏性疾病 荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、接触性皮炎、血清病、过敏性休克等。 注意：肾上腺素受体激动药和抗组胺药为主。 糖皮质激素类药物作为辅助用药。 （3）器官移植排斥反应 初始，氢化可的松静脉注射；后逐渐减少剂量

（3）低血容量休克---补液、电解质后与超大量激素合用 3. 抗休克治疗 （1）感染中毒性休克---与抗菌药联用 （2）过敏性休克---与肾上腺素合用 （3）低血容量休克---补液、电解质后与超大量激素合用

（2）血小板减少性紫癜，再生障碍性贫血，粒细胞减少症，血小板减少症等。 ----停药后易复发 4. 血液病 （1）儿童急性淋巴性白血病，恶性淋巴瘤。 （2）血小板减少性紫癜，再生障碍性贫血，粒细胞减少症，血小板减少症等。 ----停药后易复发 5. 局部用药 皮肤病 湿疹、接触性皮炎、肛门搔痒等； 眼科 虹膜炎、角膜炎、视神经炎、视网膜炎等。

6. 替代疗法---皮质激素分泌不足 （1）急慢性肾上腺皮质功能减退症 （2）脑垂体前叶功能减退 （3）肾上腺次全切除术后 7. 防止某些炎症后遗症 某些主要脏器的炎症损伤修复时，如产生粘连及瘢痕可引起严重功能障碍。 如脑膜炎、脑炎、心包炎、睾丸炎、损伤性关节炎等早期用糖皮质激素可减少炎性渗出，减轻愈合过程中纤维组织过度增生及粘连，防止后遗症发生。 对虹膜炎、角膜炎、视网膜炎、视神经炎等非特异性眼炎，应用后可迅速消炎止痛、防止角膜混浊和疤痕、粘连的发生 。

四. 不良反应 长期大量应用所引起的不良反应 一进一退五诱发 ⑴医源性肾上腺皮质功能亢进综合症； ⑵诱发或加重感染； ⑶消化系统并发症； ⑷心血管系统并发症：高血压和动脉粥样硬化； ⑸骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等； （6）糖尿病 （7）中枢神经系统反应: 惊厥、癫痫、精神失常； （8）对早孕妇可致畸胎、新生儿肾上腺皮质功能低下。 2017/3/3

（4）异常肥胖：满月脸，水牛肩，向心性肥胖。 医源性肾上腺皮质亢进综合征 （1）血糖升高，引起糖尿。 （2）高血压、低血钾。 （3）皮肤变薄，骨质疏松，肌肉萎缩。 （4）异常肥胖：满月脸，水牛肩，向心性肥胖。 满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、低血钾、高血压、高血糖、糖尿、骨质疏松、肌肉萎缩等。

诱发或加重感染 糖皮质激素抑制免疫功能，抗炎不抗菌，尤其在机体抵抗力降低时更易发生。 消化系统并发症 促进胃酸和胃蛋白质酶分泌，抑制胃黏液分泌，降低黏膜抵抗力。 心血管系统并发症---高血压及动脉粥样硬化

骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延缓等。 糖尿病 癫痫和精神病史者慎用 2. 停药反应 （1）肾上腺皮质萎缩和功能不全 发生在长期尤其每日用药病人，通过负反馈作用使促肾上腺皮质激素-ACTH 分泌减少，造成肾上腺皮质萎缩。如停药过快或突然停药，外源性糖皮质激素缺乏，萎缩的肾上腺皮质不能立即分泌激素，此时出现肾上腺皮质功能不全，病人遇到感染、 手术、创伤、分娩等应激情况时，可出现肾上腺危象，表现为恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等，此时应立即给予糖皮质激素进行抢救。

根据以上情况，减量或停药要遵循一定原则。 停药后，ACTH 分泌功能的恢复需 3-5个月，肾上腺皮质对 ACTH 起反应功能恢复需6-9个月或更久，因此不可突然停药。 （2）反跳现象：久用激素，突然停药或减量太快，使原有疾病复发或恶化。 病人对激素产生依赖性或者疾病症状尚未完全控制，此时突然停药或减量太快使原来疾病复发或恶化，常需加大剂量再行治疗，待症状控制后再逐渐减量，停药。

五、体内过程 口服、注射均可吸收。口服可的松或氢化可的松后1～2小时血药浓度可达高峰。一次给药作用持续8～12小时。 　　氢化可的松在血浆中约有90%以上与血浆蛋白结合，其中80%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合，另有10%与白蛋白结合，不易入胞，无生物活性。CBG在肝中合成，雌激素可促进其合成，妊娠期间或雌激素治疗时，血中CBG浓度增高而游离的氢化可的松减少，但通过反馈调节，使促皮质激素释放增加，游离型者恢复正常水平。肝、肾病时CBG合成减少，可使游离型激素增多。 　　吸收后，在肝分布较多。主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，由尿排出。

五、体内过程 　　氢化可的松的血浆t1/2为80～144分钟，但在2～8小时后仍具有生物活性，剂量大或肝、肾功能不全者可使t1/2延长；甲状腺功能亢进时，肝灭活皮质激素加速，使t1/2缩短。泼尼松龙因不易被灭活，t1/2可达200分钟。 　　可的松和泼尼松在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效，故严重肝功能不全的病人只宜应用氢化可的松或泼尼松龙。与肝微粒体酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠等合用时需加大皮质激素的用量。

严重精神病、癫痫、活动性溃疡病、糖尿病、骨折、胃肠吻合术、角膜溃疡、严重高血压，抗菌药不能控制的感染等。 六、禁忌证 严重精神病、癫痫、活动性溃疡病、糖尿病、骨折、胃肠吻合术、角膜溃疡、严重高血压，抗菌药不能控制的感染等。 如果临床上遇到适应证和禁忌证同时存在时，应该权衡利害关系，全面分析，慎重决定，一般来说：病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，仍可应用，待危急情况过去后，尽早停药，或减量。

七、 用药注意 1. 量体重、血压、测血糖、血钾、血常规、血钙等； 2. 低糖、高蛋白质饮食。必要时，可加蛋白质同化激素，对抗负氮平衡（丙酸睾丸酮等）； 3. 低盐饮食，有水肿者更应该限制盐的摄入。必要时加用利尿药； 4. 注意补钾、补钙； 5. 不可突然停药。

一般开始用泼尼松 10-30 mg，每日三次，症状控制后逐渐减量，3-5天减一次，每次按20%左右递减，直到最小维持量。 八、 用法及疗程 1. 大剂量冲击疗法 1） 适应证：严重中毒性感染及各种休克。 2）剂量及疗程：大剂量，疗程3-5天。 2. 一般剂量长期疗法 多用于反复发作，累及多种器官的慢性病。如肾病综合征、结缔组织病、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤等。 用法及疗程 一般开始用泼尼松 10-30 mg，每日三次，症状控制后逐渐减量，3-5天减一次，每次按20%左右递减，直到最小维持量。

3. 小剂量替代疗法 （1）适应证 垂体前叶机能减退 肾上腺皮质次全切除术后 肾上腺皮质功能减退 （2）用法 模仿生理条件下昼夜分泌规律

4. 隔日疗法 （1）用药根据 1）糖皮质激素有昼夜分泌规律 2）动物实验和临床观察对某些慢性病，与每日疗法无明显差异。 （2）优点 符合激素正常分泌规律；对肾上腺皮质影响小；不良反应减轻。 （3）常用药物：泼尼松，泼尼松龙。

盐皮质激素 1%~3% 100% 药理作用： 应用： 1. 作用肾脏远曲小管，储钠排钾； 1%~3% 100% 药理作用： 1. 作用肾脏远曲小管，储钠排钾； 2. 基因效应：与受体结合后入核，作用于染色体DNA，升高醛固酮诱导蛋白，钠通道活性增大，升高钠重吸收。 应用： 与氢化可的松等联用治疗慢性肾上腺皮质功能减退，纠正水、钠潴留，恢复水盐平衡。

一、促肾上腺皮质素(ACTH) 由39个氨基酸组成的多肽（生理活性：前24个；免疫原性：25-39），易致过敏。人工合只含前24个氨基酸！ 促皮质素及皮质激素抑制药 一、促肾上腺皮质素(ACTH) 由39个氨基酸组成的多肽（生理活性：前24个；免疫原性：25-39），易致过敏。人工合只含前24个氨基酸！ 在下丘脑CRH作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌；ACTH 缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退。 主要作用：刺激肾上腺皮质分泌氢化可的松， 只有在肾上腺皮质功能存在时，才能发挥作用。作用、用途及不良反应与糖皮质激素相似 容易被胃蛋白酶破坏失效，不可口服，只能注射应用 临床用于诊断肾上腺皮质功能水平 (2h后分泌) 2017/3/3

二、皮质激素抑制药 米托坦 2017/3/3 选择性使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死，不影响球状带（醛固酮）！ 用于皮质癌、复发癌、术后辅助治疗 美替拉酮 抑制11β -羟化反应，干扰11-去氧皮质酮转化为皮质酮及11-去氧氢化可的松转化为氢化可的松 可反馈促进ACTH分泌 用于皮质肿瘤，垂体瘤及垂体释放ACTH功能实验 2017/3/3