肝性脑病 中山大学附属第二医院消化科 李楚强

肝功能衰竭基本概念 肝功能不全（hepatic insufficiency） 损害因素→肝细胞严重受损→肝功能发生严重障碍→一系列相应临床表现 肝功能衰竭（hepatic failure） 一般指肝功能不全的晚期阶段，患者几乎都以肝昏迷告终 常伴有肾功能衰竭

急性肝功能衰竭或称暴发性肝功能衰竭（fuluminant hepatic failure） 6～8周内进入肝性脑病 黄疸迅速加深、出血倾向 多无明显诱因，血氨可以升高或正常   慢性肝功能衰竭 病情进展缓慢，病程较长 往往在某些诱因作用下病情突然加剧，进而发生昏迷

肝性脑病 肝性脑病（hepatic encephalopathy,HE） 严重肝病引起 以代谢紊乱为基础 中枢神经系统功能失调，表现为意识障碍、行为失常和昏迷 临床上人为地分为四期

门体分流性脑病 （porto-systemic encephalopathy,PSE） 门静脉高压，门－腔静脉间有侧枝循环 发病机制大量门静脉血绕过肝流入体循环  亚临床或隐性肝性脑病 （subclinical or latent HE） 无明显临床表现和生化异常 仅能用精细的心理智能其他

病因 肝硬化 门体分流手术病史 其他 重症病毒性肝炎、中毒性肝炎、药物性肝病的急性或暴发性肝功能衰竭期 原发性肝癌、妊娠期急性脂肪肝、严重胆道感染等

常有下列诱因 上消化道出血、高蛋白饮食 便秘、尿毒症 大量排钾利尿、放腹水 催眠镇静药、麻醉药 外科手术、感染等

发病机制 HE发病机制迄今未完全明了 氨中毒学说 假神经递质学说 γ－氨基丁酸／苯二氮卓复合体学说 色氨酸 锰中毒

氨中毒学说 氨代谢紊乱引起的氨中毒是HE，特别是门体分流性脑病的重要发病机制 肝硬化患者口服铵盐可出现HE表现 80％的HE患者有血氨升高 血脑屏障对氨的通透面积增大 大脑氨的代谢增高

氨的形成和代谢 正常人每日可产氨4g 肝功能↓→氨产生↑、清除↓ 氨经门体分流直接进入体循环→血氨↑ 结肠中PH＞6，氨大量弥散入血

HE时血氨增高的原因（HE的诱因） 摄入过多的含氮食物（高蛋白饮食）或药物，或上消化道出血 低钾性碱中毒 低血容量与缺氧 便秘 感染 低血糖 其他：镇静、催眠药，麻醉和手术等

氨对中枢神经系统的内毒性作用 干扰脑组织的能量代谢 去氨过程消耗大量辅酶、ATP、α-酮戊二酸、谷氨酸 脑内神经递质：兴奋性↓抑制性↑ 谷氨酰胺使星形细胞、神经元细胞肿胀 氨刺激大脑摄取精氨酸，增加一氧化氮产生，抑制星形细胞聚积谷氨酸盐的能力

氨中毒学说的不足 约20％HE患者血氨正常，有的肝硬化患者血氨虽然很高但不发生昏迷 暴发性肝炎病人的动脉血氨水平与其临床表现无相关性，减氨疗法也无效果 有些HE患者在昏迷初期血氨虽然明显升高，但经处理后血氨转为正常时昏迷程度与脑电图波形却无相应好转

假神经递质学说 正常神经递质分类 兴奋性递质：多巴胺、去甲肾上腺素，乙酰胆碱，谷氨酸和门冬氨酸等 抑制递质：GABA、谷氨酰胺等

假性神经递质的形成 酪氨酸→酪胺→鱆胺（β-羟酪胺） 苯丙氨酸→苯乙胺→苯乙醇胺 肝功能衰竭时，酪胺和苯乙胺清除发生障碍，进入脑组织，分别形成鱆胺和苯乙醇胺 鱆胺和苯乙醇胺化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素和多巴胺极为相似，但生理效能却弱得多，故称假性神经递质

当脑干网状结构中假性神经递质增多时，竞争性地取代正常神经递质，导致神经传导发生障碍，兴奋冲动不能正常地传到大脑皮层而产生异常抑制，出现意识障碍和昏迷

γ-氨基丁酸／苯二氮aaa1卓（GABA／BZ）复合体学说 在暴发性肝功能衰竭和HE的动物模型中发现GABA血浓度↑，血脑屏障的通透性↑，大脑突触后神经元的GABA受体显著增多 GABA受体既与GABA结合，也与巴比妥类和苯二氮卓类（BZs）药物结合，故称GABA／ BZ复合体

部分HE患者经BZ受体拮抗剂治疗后，症状有所减轻 此学说是以动物实验为基础提出的，临床资料报道甚少，故有待进一步验证

色氨酸 正常情况下色氨酸与白蛋白结合，不易进入BBB，肝病时血游离色氨酸增多 游离色氨酸通过BBB后，在大脑代谢生成5-羟色胺（5-HT)及5-羟吲哚乙酸（5-HITT） 5-HT及5-HITT都是抑制性神经递质，参与HE的发生，与早期睡眠方式及日夜节律改变有关 脑摄取色氨酸可被谷氨酰胺合成酶抑制剂所抑制，说明高血氨、谷氨酰胺和色氨酸是互相联系的

锰中毒 锰具有神经毒性，正常时由肝胆道分泌到肠道然后排出体外 肝病时锰不能正常排出并流入体循环，在大脑中积聚产生毒性 肝硬化患者MRI显示T1加权像在双侧苍白球有增加的信号，表明锰局部沉着

病理 急性肝功能衰竭所致HE患者脑部常无明显的解剖异常

临床表现 急性HE诱因常不明显，患者在起病数周内即进入昏迷直至死亡 慢性HE以慢性反复发作性木僵与昏迷为突出表现，常有诱因

Ⅰ期（前驱期） 轻度性格改变和行为失常 可有扑翼（击）样震颤 脑电图：正常范围，但有慢波倾向 易被误为怪癖而忽视

Ⅱ期（昏迷前期） 定向、定位、计算能力下降；睡眠障碍，意识模糊；精神错乱，语无伦次，可有幻觉、恐惧或燥狂，行为失常 扑翼（击）样震颤易引出（约54％），腱反射亢进，肌张力增高 脑电图：出现异常的慢波θ波 易被误为精神病

Ⅲ期（昏睡期） 昏睡，但能唤醒，偶可答问，但常答非所问；精神错乱，幻觉，幻听；或神志不清 扑翼（击）样震颤（＋），锥体束征（＋） 脑电图：出现明显异常的θ波和三相慢波

Ⅳ期（昏迷期） 神志完全丧失，不能唤醒 浅昏迷者对疼痛刺激和不适体位尚可有反应 深昏迷时对疼痛刺激无反应 无法引出扑翼（击）样震颤 浅昏迷时可有腱反射和肌张力亢进 深昏迷时各种反射消失 脑电图：明显异常，出现δ波，或平坦化

轻微HE（亚临床型或隐性HE） 无症状，智力功能测验可发现异常 神经体征（－） 脑电图慢波倾向；视觉、听觉、躯体感觉诱发电位可异常 驾驶交通工具和高空作业时易发生危险

注 意 各期分界有重叠，可进级或退级 少数慢性HE患者可出现中枢神经器质性损害 肝功能严重损害及各种并发症，使临床表现更为复杂

实验室和其他检查 血氨 正常40～70μg／L（静脉血） 慢性HE、PSE患者多半有血氨增高 急性HE多正常

脑电图检查 正常人呈α波，每秒8～13次 HE节律变慢，出现θ波或δ波 Ⅱ～Ⅲ期为θ波或三相波，每秒4～7次 昏迷时表现为高波幅的δ波，每秒＜4次

脑电图改变特异性不强，尿毒症、呼衰、低血糖可有类似表现 脑电图对轻微HE及Ⅰ期HE诊断价值较小 脑电图改变有一定的预后意义

诱发电位 诱发电位是大脑皮质或皮质下层接受到由各种感觉器官受刺激的信息后所产生的电位；脑电图记录的是大脑自发性电活动 HE患者视觉诱发电位（VEP)、脑干听觉诱发电位（BAEP)、躯体感觉诱发电位（SEP）可异常 诱发电位检查多用于轻微HE的诊断和研究 P300事件相关电位，具有不受刺激部位生理特性影响的特点，轻微HE患者P300事件相关电位表现为潜伏期延长

心理智能测验 包括木块图试验、数字连接试验（NCT)、数字符号试验、划线试验及系列打点试验 对于诊断早期HE包括轻微HE最有用 数字连接试验和符号数字试验临床上较常用，可量化，便于随访 检查结果受年龄、教育程度影响

影像学检查 急性HE患者头部CT或MRI可发现脑水肿 慢性HE患者则可发现有不同程度的脑萎缩 MRI可发现基底神经节有T1加权信号增强，与锰在该处沉积有关 磁共振波谱分析（MRS)

临界视觉闪烁频率检测 轻度星形细胞肿胀是早期HE的病理改变 视网膜胶质细胞在HE时形态学变化与大脑星形细胞相似

诊断和鉴别诊断 主要诊断依据 严重肝病（或）广泛门体侧支循环 精神紊乱、昏睡或昏迷 HE的诱因 明显肝功能损害或血氨增高。扑翼（击）样震颤和典型的脑电图改变有重要参考价值 对肝硬化患者进行数字连接试验和心理智能测验可发现轻微HE

鉴别诊断 与精神病和可引起昏迷的其他疾病如糖尿病、低血糖、尿毒症、脑血管意外、脑部感染和镇静剂过量等鉴别 肝病病史，体检肝脾大小、肝功能、血氨、脑电图等有助于诊断与鉴别诊断

治 疗 肝性脑病尚无特效疗法，治疗应采取综合措施 一般治疗 药物治疗 其他治疗 其他对症治疗

一般治疗 调整饮食结构 Ⅲ～Ⅳ期患者禁止从消化道补充蛋白质 Ⅰ～Ⅱ期患者应限制蛋白质 开始在20g／d之内，病情好转后逐渐增加 完全恢复后，逐步增加至0.8～1.0g／d／kg 植物蛋白最好 含AAA较少、BCAA较多 含非吸收纤维，有利通便，增加粪氮排泄，并可酵解产酸

慎用镇静药 禁用吗啡及其衍生物、副醛、水合氯醛、哌替啶（度冷丁）及速效巴比妥类 减量使用（常量的1／2或1／3）安定、东莨菪碱，并减少次数 患者出现躁狂时，可试以异丙嗪（非那根）、扑尔敏等抗组胺药作镇静药代用

纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱 避免快速和大量的排钾利尿和放腹水 经常检测血清电解质、血气分析 有低钾或碱中毒时及时纠正

止血和清除肠道积血 采取各种紧急措施进行止血并补充血容量 清除肠道积血措施 口服或鼻饲乳果糖、乳梨醇或25％硫酸镁 生理盐水或弱酸性溶液（如稀醋酸液）灌肠 乳果糖稀释至33.3％进行灌肠

其他 吸氧 纠正低血糖 控制感染

药物治疗

减少肠道氨的生成和吸收 乳果糖 口服后在小肠不会被分解，在结肠中被细菌分解为乳酸和醋酸，使肠腔呈酸性 30～60g／d，分3次口服，从小剂量开始，以调节到每日排2～3次软便，粪PH5～6为宜 不良反应为腹胀、腹痛、恶心、呕吐等 乳梨醇：疗效与乳果糖相似，30～45g／d

乳糖：用于乳糖酶缺乏者，剂量为100g／d 口服抗生素 新霉素：2～8g／d，分4次口服；口服新霉素者少数可出现听力或肾功能减损，连续服用不宜超过1个月 甲硝唑：0.8g ／d，分4次口服；疗效与新霉素相似，但胃肠道反应较大，适用于肾功能不良者 利福昔明，每日剂量1.2g，疗效与新霉素相似 口服不产生尿素酶的有益菌，如粪肠球菌SF68

促进体内氨的代谢 L-鸟氨酸-L-门冬氨酸（OA） 促进体内的尿素循环（鸟氨酸循环）而降低血氨 每日静脉注射20g 不良反应为恶心、呕吐 鸟氨酸-α- 酮戊二酸 降氨机制与OA相同，但疗效不如OA

苯甲酸钠、苯乙酸钠（临床上已基本上不用） 可与肠内残余氮源性物质如甘氨酸或谷氨酰胺结合，形成马尿酸，经肾排出而降低血氨 5g，bid；不良反应以消化不良症状为主 苯乙酸钠 与肠内谷氨酰胺结合，形成苯乙酰谷氨酰胺经肾排泄，降低血氨

谷氨酸 可与氨结合形成谷氨酰胺而降低血氨 谷氨酸钾（每支6.3g／20ml）和谷氨酸钠（每支5.75g／20ml），每次3～4支，加入葡萄糖液中静脉滴注，1～2次／日 谷氨酸盐为碱性，碱血症者不宜使用 使用前可先注射3～5g维生素C 根据血钾和血钠调整两者的使用比例；尿少时少用钾剂，明显腹水和水肿时少用钠剂 

精氨酸 可促进尿素循环而降低血氨 呈酸性，适用于血PH偏高（碱中毒）者 10～20g加入葡萄糖液中静滴1次／日  国外学者认为谷氨酸和精氨酸均无效，故不用于临床 降氨药对慢性反复发作的门体分流性脑病疗效较好；对重症肝炎所致的急性HE无效

GABA／BZ复合受体拮抗药 GABA受体拮抗剂为荷包牡丹碱，副作用大，不能用于临床 BZ受体拮抗剂为氟马西尼（安易醒） 1～2mg静脉注射，可迅速改善HE的症状，如昏睡、昏迷等，但时间很短（通常少于4小时） 0.5～1mg＋0.9%NS iv(5’)接1.0mg＋NS 250ml ivdrip (30’)或1mg／h持续静脉滴注

减少或拮抗假性神经递质 支链氨基酸制剂是以亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等BCAA为主的复合氨基酸 其机制为竞争性抑制芳香族氨基酸进入大脑，减少大脑中假神经递质的形成，疗效尚有争议 对于不能耐受蛋白食物者，摄入足量富含支链氨基酸的混合液可助恢复其正氮平衡

其他药物 驱锰药物 L-肉碱 加强能量代谢 疗效有待证实

其他治疗 减少门体分流 人工肝 用分子吸附剂（活性炭、树脂等）再循环系统，血液灌流、（或用聚丙烯腈进行）血液透析可清除血氨和其他毒性物质，对急、慢性HE有一定疗效

肝移植 肝移植是治疗各种终末期肝病的有效手段，严重和顽固性的HE有肝移植的指征 肝细胞移植 用人的肝细胞通过门静脉或肝内移植，也可作脾内移植 需要大量肝细胞，尚不能广泛用于临床

其他对症治疗 纠正水、电解质和酸碱平衡失调 每日入量＜2500ml 肝硬化腹水者入液量应控制（尿量＋1000ml） 注意补钾，碱中毒者用精氨酸 保护脑细胞功能 冰帽 保持呼吸道通畅 深昏迷者，应作气管切开排痰、给氧 防治脑水肿 静滴高渗葡萄糖、甘露醇等脱水

预 后 诱因明确且易消除者（如出血、低钾）的预后较好 肝功能较好，分流手术后由于进食高蛋白而引起门体分流性脑病者预后较好 预 后 诱因明确且易消除者（如出血、低钾）的预后较好 肝功能较好，分流手术后由于进食高蛋白而引起门体分流性脑病者预后较好 有腹水、黄疸、出血倾向的患者提示肝功能很差，其预后也差 暴发性肝功能衰竭者所致的HE预后最差

预 防 积极防治肝病 肝病患者应避免一切诱发HE的因素 严密观察肝病患者，及时发现HE的前驱期和昏迷前期的表现并进行适当治疗

Ｗｅｓｔ Ｈａｖｅｎ分级： 精神状态作为肝性脑病程度分级的重要指标，包括３方面因素（意识丧失、思维变慢、行为举止怪异程度），按Ｗｅｓｔ Ｈａｖｅｎ标准分为５级如下： ０级：未发现任何异常； １级：轻微认知障碍，欣快或焦虑；注意力降低，思维变慢，加减法运算障碍； ２级：嗜睡，时间定向障碍；明显的性格改变；出现不适当行为； ３级：昏睡至半昏迷，对刺激反应迟钝；意识错乱，严重定向障碍，行为怪异； ４级：昏迷，无法检查精神状态。

扑翼样震颤 扑翼（击）样震颤亦称肝震颤，即嘱患者两臂平伸，肘关节固定，手掌向背侧伸展，手指分开时，可见到手向外侧偏斜，掌指关节、腕关节、甚至肘关节与肩关节不规则地扑击样抖动 扑翼样震颤分级如下： （受试者伸出手臂并将手掌背屈持续３０秒） ０级：无扑翼样震颤； １级：偶见扑翼样震颤（＜４次／分）； ２级：常见扑翼样震颤（４～４０次／分）； ３级：持续性扑翼样震颤（＞４０次／分）； ４级：无法进行测定。

脑电图分级 ０级：＞８．９ Ｈｚ（正常频率）；  １级：７～８．９ Ｈｚ； ２级：５～６．９ Ｈｚ； ３级：３～４．９ Ｈｚ ０级：＞８．９ Ｈｚ（正常频率）；  １级：７～８．９ Ｈｚ； ２级：５～６．９ Ｈｚ； ３级：３～４．９ Ｈｚ ４级：＜３ Ｈｚ。

数字连接试验（ＮＣＴ） 在一页纸上随机散在分布１～２５的数字，被试者尽可能快地用连线顺序连接这些数字，用秒表记录正确完成连接所需时间： ０级：＜３０ ｓ； １级：３１～５０ ｓ； ２级：５１～８０ ｓ； ３级：８１～１２０ ｓ； ４级：＞１２０ ｓ。

氨基酸代谢不平衡学说 1、支持点： 正常人BCAA／AAA约为3～3.5:1，HE患者和动物可降至1或更低；矫正此比值，可改善中枢神经系统功能 2、肝功↓↓或门体分流致BCAA／AAA↓ ①　AAA在肝中代谢分解↓ ②　胰高血糖素↑↑／胰岛素↑ A.组织对支链氨基酸的摄取和分解↑ B.分解＞合成，AAA被分解出来

3、BCAA／AAA降低致HE的机制 BCAA与AAA竞争性通过血脑屏障 AAA大量进入脑细胞→β-羟酪胺↑、苯乙胺↑、5-HT↑→HE 精氨酸、谷氨酸与门冬氨酸或其衍生物对氨中毒所致的实验性HE有逆转作用，对肝硬化昏迷患者有催醒作用