药物性肝病 2017/3/3

概 述 定 义：药物使用过程中肝脏受药物本身或其代谢产物损害或发生过敏反应所致的医源性疾病 药品+保健品>3万种 6万种以上化学物质 900多种药物能产生肝损伤 2017/3/3

概 述 日本：1964年－1973年，发生率增加10倍 法国：10%的肝炎患者是药物性肝病，其中40%肝损伤患者年龄超过50岁 美国：老年人黄疸中，20%是由药物引起 全球：所有不良反应中，总发生率3-9% 暴发性肝衰竭5%，病死率50%以上 2017/3/3

流行病学 国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热 药源性肝损 2017/3/3

流行病学 一般人群中10％、老年人群中40％的肝炎为药物性感损害 药物性肝损害所占比例（一般人群） 药物性肝损害所占比例（50岁以上人群） 药物性肝损害40％ 药物性肝损害10％ 其它肝炎90％ 其它肝炎60％ 2017/3/3

美国15－25％的爆发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50％ 药物性爆发性肝功能衰竭所占比例 药物性25％ 50% 死亡 2017/3/3

药物不良反应 药物不良反应（adverse drug reactions,简称ADR）系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害和与用药目的无关的反应 该定义排除有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应 2017/3/3

不良反应的类型 副作用 毒性反应 过敏反应（变态反应） 特异质反应 继发反应 药物依赖性 致癌 致畸 2017/3/3

药物不良反应 按其与药理作用有无关联而分为两类： A型药物不良反应又称为剂量相关的不良反应（dose-related adverse reactions），呈剂量依赖性，可以预测，发生率高而死亡率低，如苯二氮卓类引起的瞌睡，抗血凝药所致出血 副作用、毒性反应、后遗反应、首剂效应、药物依赖性、继发反应等属A型反应范畴 2017/3/3

过敏反应、致癌和致畸作用等归于B型不良反应，其发生与患者体质因素和药物遗传学的影响有关 2017/3/3

药物性肝病的种类 药物直接肝毒性 -可预测性 短期内（数日）引起急性肝损害 剂量相关 个体敏感性无关 复制成动物模型 2017/3/3 11

药物性肝病的种类 特异体质性肝毒素（代谢特异性体质，过敏性特异性体质） -不可预测性 大多数肝毒性药物均为本类 与剂量和疗程无关 仅在某些人或人群（特异体质）或家族集聚现象 具有免疫异常特点 可有肝外组织器官损害表现 很难复制模型 引起肝病潜伏期变化大（数月） 2017/3/3

药物在肝脏的代谢 药物经肝脏代谢解毒和灭活 很多药物先代谢活化 多数毒性下降 少数毒性增高 不少中间产物有肝损伤作用 2017/3/3

药物在肝脏的代谢 脂溶性药物 水溶性代谢产物 高水溶性代谢物 结合的产物，排泄到胆汁 第一相反应（氧化） P450细胞色素氧化酶 葡萄糖醛酸转移酶 谷胱甘肽S转移酶 环氧化物水解酶 第二相反应（结合） 药物有两步，第一相氧化反应，主要是细胞色素P450系统参与；第二相结合反应，有葡萄糖醛酶和谷胱甘肽参与 高水溶性代谢物 第三相反应（排泄） 通过运载体（MIP2；P糖蛋白）等 结合的产物，排泄到胆汁 2017/3/3

药物代谢激活和脏器损害 2017/3/3 15

P450:细胞P450，GSTs：谷光甘肽－S－转移酶系，EH：环氧化酶 药物 排除 安全代谢途径 活性代谢物 非免疫机制 坏死凋亡 稳定代谢产物 药物 排除 安全代谢途径 活性代谢物 非免疫机制 坏死凋亡 适应 P450 GSTsEH 代谢产物激活 葡萄糖醛酸转移酶 谷胱甘肽S转移酶 环氧化物水解酶 免疫机制 2017/3/3 药物肝病机制的总概念 P450:细胞P450，GSTs：谷光甘肽－S－转移酶系，EH：环氧化酶

药物毒性代谢物的主要作用 毒性代谢物 药物举例 代谢激活 结局 内源性保护剂 自由基 四氯化碳氟烷 P450还原 脂质过氧化与不饱和脂肪酸共价结合 维生素E、谷胱甘肽 亲电子基 对乙酰氨基酚、溴苯 P450氧化 与蛋白质巯基共价结合 谷胱甘肽 氧基 多柔比星、呋喃妥因 氧化还原 脂质过氧化、巯基氧化 维生素E 毒性产物 异烟肼 甲氧氟烷 乙酰化 产生乙酰肼 氢氟酸的氟化物 2017/3/3

病因及发病机理 药物直接肝毒性 四氯化碳 2-硝基丙烷 三氯乙烷 醋氨酚（扑热息痛） P450 亲电子基团 肝细胞 自由基 四氯化碳 2-硝基丙烷 三氯乙烷 醋氨酚（扑热息痛） 药物 大分子蛋白共价结合 肝细胞 P450 亲电子基团 自由基 氧自由基（O2） 膜破坏 释出溶酶体酶 损害肝细胞结构和功能 Ca++自稳抗制 膜泵系统 线粒体 细胞骨架破坏 细胞死亡 释出酶类 2017/3/3

病因及发病机理 特异体质性肝毒素 氟烷 异烟肼 美芬妥因 氯丙嗪 特定个体形成药物代谢酶活性↑→毒性代谢物 氟烷 异烟肼 美芬妥因 氯丙嗪 特定个体形成药物代谢酶活性↑→毒性代谢物 常伴有发热、关节病、皮疹、酸性细胞↑→（过敏抗制） 结合肝细胞表面大分子物质抗体→新抗原 →损伤肝细胞 2017/3/3

过敏反应（变态反应） 某些药物可引起部分患者发生变态反应，导致脏器的组织损伤或功能障碍，引起黄疸、腹痛、肝功能障碍、转氨酶升高，重症者可出现急性肝坏死，并伴有发热、皮疹等过敏症状 氟烷肝炎是免疫介导药物肝损害的典型例子 多发生于特异体质的人群 2017/3/3

与药物代谢密切相关的主要CYP450及其底物、诱导剂和抑制剂 2017/3/3

特异质反应 异烟肼代谢能力:快乙酰化者和慢乙酰化者 快乙酰化者:药物在体内代谢快，生成较多量的肝毒性代谢物乙酰肼，较易引起肝损害 慢乙酰化者:异烟肼在体内蓄积，较易引起周围神经炎 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）与体内GSH的生成有直接关系。G6PD功能不足者，体内GSH亦往往不足。伯氨喹、奎尼丁、某些磺胺类等使用后可使G6PD缺陷者发生溶血而导致药物性黄疸 2017/3/3

203例药物性肝损害的相关药物 肝损害 构成比（%） 西药 55％ 中草药 45％ 肝损害 构成比(%) 抗生素（包括抗真菌药） 降血糖类药 抗甲亢药 解热镇痛药（包括抗风湿） 抗结核类 镇静、抗惊厥类 抗肿瘤药 心血管药 其他 24.1 17.0 11.6 9.8 8.9 7.1 6.3 肝损害 构成比（%） 西药 55％ 中草药 45％ 2017/3/3

常见损害肝脏的中草药（部分） 雷公藤 昆明山海棠 千里光 苍耳子 艾叶 蓖麻子 一叶秋 油桐子 黑面叶 相思子 望江南子 野百合 鱼藤 合欢皮 猪屎豆 苦楝子 苦楝皮 贯众 钩吻 及己 黄药子 藤黄 大风子 常山 薄荷 棉花子 喜树 马桑叶 冬青叶 地榆 小柴胡汤 麻黄 大白屈菜 石蚕属植物 金不换 阔叶灌丛叶 鼠李糖 番泻叶 芫花 土荆芥 萱草根 丁香 天花粉 2000年版中国药典 2017/3/3

药物性肝病分类 2017/3/3 分类 相关药物举例 急性药物性肝病 急性肝细胞性损伤 氟烷、对氨基乙酰酚、四环素等 急性胆汁淤积性损伤 单纯性 同化激素、甾体类避孕药 炎症性 氯霉素、红霉素酯 混合性肝细胞胆汁淤积性损伤 异烟肼、环氟拉嗪 亚临床性肝损伤 亚急性药物性肝损伤 辛可芬、异丙异烟肼、甲基多巴等 慢性药物性肝病 慢性肝实质损伤 慢性肝炎 Ⅰ型 氯美辛、呋喃妥英、甲基多巴、二甲基四环素、酚丁 Ⅱ型 替尼酸、肼苯哒嗪、氟烷 Ⅲ型 苯壬四烯酯、磺胺药 Ⅳ型 对氨基乙酰酚、阿司匹林、异烟肼 脂肪变性 2－丙基戊酸纳、糖皮质激素、抗肿瘤药物 磷脂沉积症 哌克苷林、胺碘酮、Coralgil 肝纤维化和肝硬化 甲氨蝶呤 慢性胆汁淤积 慢性肝内胆汁淤积 有机砷、氯丙嗪 胆管硬化 5－氟去氧尿苷、福尔马林 血管病变 肝静脉血栓 甾体类避孕药 静脉闭塞性疾病 吡咯双烷生物碱、乌拉坦等 肝紫斑病（Peliosis hepatitis） 特发性门脉高压症 化疗药、免疫抑制剂、无机砷 肿瘤（灶性结节状增生、腺瘤、肝癌、血管肉瘤） 甾体类避孕药、合成类固醇 药物性肝病分类 2017/3/3

药物性肝损伤的临床表现 前驱期症状 药物致慢性肝损害者部分可有肝外表现 弥漫性肝脂肪变性可导致肝衰竭 乏力、发热、皮疹、瘙痒等，黄疸、肝脾肿大、肝区疼痛、叩击痛、肝功能不全甚至发生肝性脑病 药物致慢性肝损害者部分可有肝外表现 如关节痛、关节炎、皮肤粘膜病变等 少数可并发亚急性肝坏死、肝硬化、门脉高压 弥漫性肝脂肪变性可导致肝衰竭 长期大量服用雄激素、硫唑嘌呤、6-巯嘌呤和避孕药可引起紫斑病或肝良、恶性肿瘤 2017/3/3

慢性肝炎 一些药物如异烟肼、双醋汾汀、磺胺类、胺碘酮、丙基硫氧嘧啶等可导致慢性肝损伤，类似于慢性活动性肝炎，包括肝硬化，以及慢性自身免疫性肝炎 2017/3/3

药物性自身免疫性肝炎的特征 服药时间 ≥２－２４月 女性为主 >80% 起病 隐袭，渐进 临床表现 疲倦、厌食、体重减轻、黄疸、腹 服药时间 ≥２－２４月 女性为主 >80% 起病 隐袭，渐进 临床表现 疲倦、厌食、体重减轻、黄疸、腹　 　　　　　　水、门脉高压、肝肿大、脾肿大 生化检查 ALT、AST、GGT等增高增高 血清学 AIHＩ型 抗核抗体、抗平滑肌抗体、 AIH II型 抗P450 1A2、抗P450 2C9 组织学 非常明显活动性坏死炎症、浆细胞增多 转归 药物撤除后恢复，如持续可进展为肝硬化 或死亡 2017/3/3

肝血管病变 肝紫斑病(peliosis hepatis) 肝静脉血栓形成 肝小静脉闭塞症 2017/3/3

脂肪肝 糖皮质激素、抗肿瘤药物、丙戊酸钠和门冬酰胺酶 组织学和影像学有典型的脂肪肝表现 2017/3/3

肉芽肿性肝炎 类型 举例 上皮样肉芽肿 奎尼丁、肼酞嗪、保泰松 纤维蛋白包绕的肉芽肿 别嘌呤醇 脂肪肉芽肿 矿物油 黑色素脂肪肉芽肿 金制剂 类型 举例 上皮样肉芽肿 奎尼丁、肼酞嗪、保泰松 纤维蛋白包绕的肉芽肿 别嘌呤醇 脂肪肉芽肿 矿物油 黑色素脂肪肉芽肿 　　 金制剂 肝细胞或胆管损伤的肉芽肿 保泰松、苯妥英 2017/3/3

药物引起的肝肿瘤病变 肝肿瘤病变 临床表现 药物举例 灶性结节状增生 肝肿大 避孕药 腺瘤 肝肿大 避孕药、合成类固醇 达那唑 肝肿瘤病变 临床表现 药物举例 灶性结节状增生 肝肿大 避孕药 腺瘤 　 肝肿大 避孕药、合成类固醇 　　　　 达那唑 肝细胞癌 　 肝肿大　 合成类固醇、　　 　　　　　　　　　　　　　 　　　避孕药、氯乙烯、 二氧化钍 肝血管肉瘤 　 　肝肿大 氯乙烯、二氧化钍、 无机砷 2017/3/3

特发性门脉高压症 长期服用Fowler溶液（含砷剂）或接触石灰硫酸酮杀虫剂的农业工人均可发生慢性砷中毒，引起本病 病理特点：肝内门静脉末梢支闭塞，中等大的门脉分枝减少，门脉内有血栓形成，汇管区纤维化并伸向肝小叶 临床表现：门脉高压，脾肿大和脾亢 2017/3/3

药物性肝病的诊断 发病时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽 大多数消化和肝病医师兴奋点为病毒性肝炎 忽视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断标准 2017/3/3

药物性肝病的诊断 基本条件 有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特异质者多为1-5周，代谢特异质性者短则数周、数月，长则1年以上 排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常 一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALT应于2~3周后开始逐步下降，并于30天内不再上升，其他血清肝功能指标亦应有所改善 2017/3/3

药物性肝病的诊断 参考条件 肝外系统表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断 血象显示嗜酸性粒细胞增多（大于6%） 免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑制试验及（或）淋巴细胞转化试验阳性 药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等 偶尔因再次给药，迅速激发病变复燃 2017/3/3

药物性肝损害的诊断标准 (1997, Maria) 内 容 计 分 1. 用药与临床症状出现的时间关系 A． 用药至症状出现或检查异常时间 　药物性肝损害的诊断标准 (1997, Maria) 　　内 容 　　　　　　　计　　分   1. 用药与临床症状出现的时间关系 A．  用药至症状出现或检查异常时间 4天~8周(再用药时4天以内) 3 　4天以内或8周以后 1 B．  从停药至症状出现时间 　　0~7天 3 　　8~15天 0 　　>16天 *　 　 　 -3 C．  停药至检查正常的时间 ** 胆汁淤积<6个月或肝细胞损伤<2个月 3 肝细胞损伤>2个月 0 2017/3/3

续上表 2．除外其他原因 *** 病毒性肝炎（HAV、HBV、HCV、CMV和EBV） 酒精性肝炎 阻塞性黄疸 其他(妊娠、血压低下) 完全除外 3 部分除外 1 可能有其他原因 　　 -1 可疑其他原因 　　　 -3 3．肝外症状 出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多（>6%） 4项以上阳性 3 2~3项阳性 2 1项阳性 1 无 0 2017/3/3

续上表 4．有意或无意再用药 5．所用药物有肝损报告 注：* 除胺碘酮 （amiodarose）等体内长期滞留药物; 出现症状 3 出现症状 3 无症状或未再给药 0 5．所用药物有肝损报告 有 2 无（上市5 年内） 0 无（上市5年以上） -3 注：* 除胺碘酮 （amiodarose）等体内长期滞留药物; **不足正常值2倍者视为正常; ***确定适当 的除外标准。 最后判断：>17确定，14~17可能性大，10~13有可能，6~9可能性小， <6除外 2017/3/3

药物性肝损伤的治疗 立即停用有关药物和可疑药物，轻度可短期康复，肝功衰竭者按肝功衰竭处理 促进药物清除，血液透析，腹腔透析，血液灌流，血浆置换 解毒剂和肝细胞保护剂 非特异性：GSH、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸纳、易善复（多烯磷脂酰胆碱）、水飞蓟素,etc. 特异解毒剂：螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、二巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠 肝功衰竭治疗：去除毒生物质、支持疗法、人工肝支持、肝细胞移植、肝移植和活体部分肝移植 2017/3/3

Thank you! 2017/3/3