流行性出血热 南京中医药大学 金妙文

流行性出血热(EHF)又称肾综合征出血热（HFRS）。是由出血热病毒引起的自然疫源性急性传染病。临床上以发热、出血、低血压休克和急性肾功能衰竭为主要临床表现。典型病程可分为发热、低血压、少尿、多尿和恢复等五期。本病流行地区广泛，目前世界上有31个国家和地区流行本病，我国是重疫区。

【病原学】 出血热病毒属布尼亚病毒科汉坦病毒属。该病毒为单股负链RNA病毒，形态呈圆形或卵圆形，平均直径120nm，病毒由囊膜和核衣壳组成，病毒表面为双层脂质囊膜，外膜上有纤突。该病毒对热、紫外线、乙醇和碘酒消毒剂敏感。

【流行病学】 全年散发，但有明显季节性，与鼠类繁殖、活动及人的生产活动有关。

(一)宿主动物和传染 主要宿主动物为鼠类，其他动物包括狗、猫、家兔、野兔等，这类动物多为继发感染。我国主要以黑线姬鼠、褐家鼠为主，其次为大林姬鼠、小家鼠和实验用的大白鼠。我国的山西、河南和城市疫区以褐家鼠为主要传染源，林区以大林姬鼠，农村以黑线姬鼠为主要传染源。大白鼠为实验动物出血热的主要传染源。

(二)传播途径 1．接触传播：带毒鼠排泄物直接或间接污染破损的皮肤、粘膜，或急性期患者的血及尿污染医护人员伤口而传播。 2．呼吸道传播：在带毒鼠密集并大量排毒的情况下，其排泄物如尿、粪，唾液等污染尘埃后形成气溶胶，经呼吸道吸入感染，为本病主要传播途径。 传播。

3．消化道传播：食用被带毒鼠排泄物污染的食物或水，经口或消化道粘膜而感染。 4．虫媒传播：我国研究证明革螨及小盾纤羌螨能自然感染和叮刺传播汉坦病毒，并揭示有经卵传播出血热病毒的能力，对鼠间传播及鼠-人传播起一定作用。 5．垂直传播：孕妇感染本病后，病毒可以经胎盘感染胎儿。人间和鼠间均存在垂直

(三)人群易感染性 人群普遍易感。感染病毒后少数人发病，大部分人呈隐性感染状态。发病者主要以男性青壮年农民，占发病的2/3左右，病后能持久性免疫，再次感染发病者罕见。

(四)流行特征 本病四季均能发病，但有明显季节性，其中黑线姬鼠传播以11月至来年1月份为高峰，5～7月为小高峰：大林姬鼠传播为夏秋季为流行高峰；家鼠传播以3～5月为高峰。本病发病率有一定的周期性波动，以姬鼠为传染源的疫区，一般相隔数年有一次大的流行；以家鼠为传染源的疫区，周期性尚不明显。

【发病机制与病理】 目前大多数学者认为病毒是始动因子，病理性免疫反应是发病机制中的重要环节。出血热病毒侵入人体血循环后，形成病毒血症，由于病毒直接作用及免疫病理反应(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、和Ⅳ型变态反应)参与，在毛细血管中毒性损伤的基础上，抗原抗体复合物及肾小球基底膜抗体激活补体系统，释放中介物质，加重全身小血管损害，产生一系列病理反应。

另外，出血热病毒能诱发机体的巨噬细胞和T细胞等释放各种细胞因子和介质，引起临床症状和器官损害，如白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)能引起发热，一定量的TNF能引起休克和器官衰竭。

本病发生低血压休克的主要原因，是由于小血管壁损害，血管壁通透性增高，大量血浆外渗，造成组织充血，水肿或出血，血液浓缩，血容量锐减，微循环灌注不良，而导致“中毒性、失血浆性、低血容量性休克”。部分患者由于补体系统被激活，促使激肽、凝血，纤溶系统活化，引起弥散性血管内凝血(DIC)，加重微循环障碍，促进休克、出血的发生或发展。此外，酸中毒、肝肾功能衰竭、感染、水和电解质平衡失调等亦参与休克的发生。

急性肾功能衰竭是本病的主要特征，其产生原因是，由于有效循环血容量下降，肾脏血流量减少，引起肾小球滤过率下降和缺血性肾小管变性、坏死；免疫复合物沉积在肾脏，激活补体，造成肾小管损伤，堵塞肾小球毛细血管，引起不同程度肾小球肾炎，肾血管壁通透性增高，肾间质水肿或出血，压迫肾小管及肾小管中蛋白、管型阻塞；抗利尿激素与醛固酮分泌增加，肾素、血管紧张素Ⅱ激活等。临床上出现少尿、尿闭。

由于少尿、尿闭加上血浆体液大量回吸收，常出现高血容量综合征，血压升高，进而导致左心衰竭、肺水肿及中枢神经系统并发症如脑水肿、脑出血。多尿产生的原因是由于肾小管坏死，变性以及其恢复迟于肾小球而引起再吸收功能不足。大量尿液排出，可引起水和电解质紊乱。

本病的基本病理变化是全身小血管(包括小动脉、小静脉、毛细血管)广泛性损伤。

【临床表现】 潜伏期5～60日，一般为1～2周左右。本病典型经过分为五期，非典型患者可越期而过，而重型患者可出现两期或三期重叠，有的期也可以不出现。

(一)发热期 起病多急骤，有发热、全身中毒，毛细血管中毒及肾脏损害等症状和体征。 发热及全身中毒症状常以畏寒、高热起病，体温多数在39～40℃，热型以稽留热多见，亦有不规则发热，一般持续3～7日。体温愈高，持续时间愈长则病情愈重。早期常有上呼吸道症状，如咳嗽、咽痛。发热的同时出现全身中毒症状，如疲倦乏力、头昏、头痛，眼眶痛、腰痛及全身痛。

两侧肾区有触痛和叩击痛。消化道症状较为突出，常有食欲不振，重者恶心、呕吐、口渴，腹痛、便秘或腹泻。重症患者有嗜睡、烦躁、失眠、神志恍惚，昏迷及谵妄等，热度下降后全身中毒症状未减轻，或反而加重。

毛细血管中毒症状主要表现为充血、出血、渗出征。皮肤、粘膜充血常见于颜面、眼结膜、颈部及上胸部。渗出征表现为眼结膜和眼睑水肿，眼结膜呈胶冻状或鱼泡状，重者向外突出。水肿愈重提示外渗愈重。粘膜出血常见于软颚呈针尖样出血点，眼结膜成片状出血。皮肤出血多见于腋下、胸部、背部等，常呈点状、簇状、条索状或抓痕样。重者可有皮肤大片瘀斑，鼻出血、咯血、呕血、尿血、便血等，提示有DIC。

(二)低血压休克期 约占1/3～2/3的患者，一般发生于病程第4～第6日。多数患者在发热末期或热退同时有血压下降，少数在热退后出现。持续数小时至6日，一般1～2日。常有恶心，呕吐，烦躁，失眠，口干口渴，尿量减少，肢端发凉，组织水肿及出血加重，重者冷汗、粘汗或大汗淋漓，唇及肢端发绀，神志大多清楚，脉搏细弱而数或触之不及。 可出现发热、低血压，或低血压、少尿两期重叠以及发热、低血压、少尿三期重叠。

根据病情可分为下列几种情况： 1．低血压倾向：收缩压低于100mmHg，脉压差于小于30mmHg，血管音低；眼结膜轻度水肿，血红蛋白有增高趋势；恶心、呕吐，烦躁不安等；脉搏增快，尚清楚触及。 2．低血压：收缩压低于90 mmHg，或高血压患者比原有血压降低20～30 mmHg，脉压差于小于20 mmHg；恶心、呕吐、烦躁不安等症状较明显；眼结膜水肿，血红蛋白升高，大于150g/L；脉搏增快而细弱。

3．休克：收缩压低于80 mmHg，脉压差于小于20 mmHg；恶心、频繁呕吐、明显烦躁不安，甚至神昏谵语；球结膜中度或重度水肿；血红蛋白大于150g/L；脉细弱而沉缓或触之不及；四肢厥冷、口唇肢端发绀、出汗等。

约半数以上患者有少尿期，常紧接着低血压期而来，也可有发热期直接进入少尿期，可与低血压休克期重叠，或与发热、低血压期重叠。24小时尿量1000mL为少尿倾向，少于400mL为少尿，少于100mL为尿闭。本期一般发生在第5～第8病日，持续2～5日。 尿毒症主要临床表现为食欲减退、恶心、呕吐、腹胀、便秘，重者有顽固性呃逆。出血倾向日益加重，可有皮肤大片瘀斑、鼻出血、咯血、呕血、尿血、便血等腔道出血。

甚至还有颅内出血，并可影响中枢神经系统，引起头昏、烦躁，甚至昏迷、谵语、抽搐、肌颤。由于代谢性酸中毒可使呼吸增快或深大，也可因钠潴留加重组织水肿，颜面肢体浮肿，亦可有腹水。常有高血钾，出现嗜睡，肌胀力下降，反射迟钝，手足感觉异常，心率缓慢，心律失常等，心电图示T波高尖，QRS波增宽，严重者可发生心搏骤停而死亡。亦有少数患者为低血钾，低血氯。

并可见体表静脉充盈、脉洪大，血压升高，浮肿，血液稀释，血红蛋白下降，少尿等高血容量综合症的临床表现，重者可诱发心功能不全、肺水肿及脑水肿。 本期病症的轻重与少尿和氮质血症相平行，尿量愈少，持续时间愈长，氮质血症上升幅度愈大，病情愈重。

(四)多尿期 多数患者经过少尿期进入多尿期，部分也可由发热期或低血压休克期直接进入多尿期。一般24小时尿量达3000mL以上，即进入多尿期。本期多发生于第9～第14病日，一般持续10日左右，通常24小时尿量为4000～8000mL。部分患者在本期开始数日氮质血症仍继续上升，临床症状加重，随着尿量继续增加，症状亦渐好转，常有头昏、无力、腰酸，口渴等。

(五)恢复期 在病程第4～第6周，24小时尿量逐渐减少至3000mL以下即进入恢复期。尿稀释与浓缩功能、血肌酐、尿素氮逐渐恢复正常，尿蛋白消失。精神、食欲基本恢复，但患者可有头昏、无力、腰酸、食欲不振、心慌、血压偏高等，一般需要1～3个月，体力才完全恢复正常。 典型者有五期经过，病程约1～2个月，非典型者病程短，可无低血压休克期或(和)少尿期。

按病情轻重可分为下列5种类型： 1．轻型： 体温在39℃以下，中毒症状轻。 除皮肤、粘膜出血点外，无其他出血现象。 血压一直在正常范围内。 轻度肾脏受损，尿蛋白+～-++，无少尿现象。

2．中型 体温在39～40℃，全身中毒症状较重，有明显眼结膜水肿。 病程中收缩压低于90mmHg,或脉压小于26mmHg。 皮肤、粘膜及其他部位有明显出血现象。 肾脏损害明显，尿蛋白可达+++，有明显的少尿期。

3．重型 体温≥40℃，全身中毒症状及渗出现象严重，或出现中毒性精神症状者。 病程中收缩压低于70 mmHg，或脉压差小于20 mmHg，并呈临床休克过程者。 出血现象较重，如皮肤瘀斑，腔道出血。 肾脏损害严重，少尿持续在5日以内者，或尿闭在2日以内者。

4．危重型：在重型基础上，出现以下任何症候群。 难治性休克。 出血现象严重，有重要脏器出血。 肾脏损害极为严重，少尿超过5日或尿闭在2日以上；或尿素氮超过42.84mmol/L以上。 心力衰竭，肺水肿。 中枢神经系统合并症如脑水肿、脑出血、脑疝形成者。 严重继发感染。 其他严重合并症。

5．非典型型： 发热在38℃以下。 皮肤和粘膜可有散在出血点。 尿常规检查阴性，或尿蛋白+。 血或尿特异性抗原、抗体检测阳性。

【实验室检查】 (一)血常规 (二)尿液检查 (三)血液生化检查 (四)凝血功能检查 (五)病毒分离与抗原检查 (六)其他检查

【并发症】 (一)腔道出血 呕血、便血最为常见，可引起继发性休克。泌尿道、腹腔、鼻和阴道等出血均较常见。 (二)中枢神经系统并发症 包括发病早期因出血热病毒侵犯中枢神经而引起的脑炎和脑膜炎；休克期和少尿期因休克、凝血功能障碍、电解质紊乱和高血容量综合征等引起的脑水肿，高血压脑病和颅内出血等，可出现头痛、呕吐、意识障碍、抽搐、呼吸节律改变或偏瘫。CT检查有助于以上诊断。

(三)肺水肿 肺水肿为常见的并发症，临床上有两种情况。 1．心衰肺水肿：可以由肺毛细血管受损，肺泡内大量渗液所致，亦可由高血容量和心肌损害所引起，主要表现为呼吸增快，咳泡沫样粉红色痰，发绀和满肺啰音。

2．急性呼吸窘迫综合征(ARDS)：这是肺毛细血管受损。通透性增高，使肺间质液大量渗出。此外，肺内微小血管血栓形成和肺泡表面活性物质生成减少均能促成ARDS。临床表现为呼吸急促，30～40次/分。早期没有发绀和肺部啰音。X线胸片可见两肺斑点状或片状阴影，肺野外带阴影浓，而边缘薄，呈毛玻璃样。血气分析PaO2低于8.0kPa(60 mmHg)，并进行性降低。肺泡氧分压明显增高，达4.0kPa(30 mmHg)以上。常见于休克期和少尿期。

(四)其他 包括继发性呼吸系统和泌尿系统感染，自发性肾破裂，胸腔积液，肺不张，心肌损害和肝损害等。

【诊断与鉴别诊断】 一、诊断 1．流行病学资料：近两个月内曾到过疫区，曾参加野外作业或留宿，并有与鼠类直接或间接接触，食用鼠类污染的食物，或有接触带病毒的实验动物史。

2．临床表现：起病急，发热，头痛，眼眶痛，腰痛，身痛，食欲减退，恶心呕吐，便秘，眼结膜充血、颜面、颈及上胸部充血，结膜及眼睑部水肿，软腭粘膜及腋、背、胸部皮肤出血点或瘀斑，肾区触痛和叩击痛，五期经过及热退病重等。

3．实验室检查：血白细胞总数升高，出现异常淋巴细胞，血小板减少。发热后期、低血压休克期血液浓缩，血红蛋白和红细胞增高。大量尿蛋白和尿中膜状物有助于诊断。血清、血细胞和尿中检出出血热病毒抗原和血清中检出特异性IgM抗体，可以确诊。特异性IgG抗体双份血清效价升高4倍以上者有诊断意义。聚合酶链式反应(PCR)检测EHF病毒的RNA，有助于早期和非典型患者的诊断。

二、鉴别诊断 发热期应与流感、流行性脑脊髓膜炎、钩端螺旋体病、败血症等鉴别；低血压休克期应与感染性休克、暴发败血症型流脑等鉴别；少尿期应与急性肾炎、慢性肾盂肾炎等所引起肾功能不全鉴别。

发热期应与下列疾病鉴别： 1．流行性感冒： 2．流行性脑脊髓膜炎： 3．钩端螺旋体病： 4．败血症：

【治疗】 目前尚无特殊治疗，主要针对各期病理生理特点，进行综合性，预防性治疗，应抓好“三早一就”(即早期发现、早期治疗、早期休息和就地治疗)，特别抓好发热期治疗，认真把好“四关”(出血、休克、肾功能衰竭、感染)。

一、一般治疗 早期卧床休息，避免搬动，以防休克。给予高热量、高维生素、易消化饮食，对呕吐不能进食者应静脉补液，注意纠正酸碱平衡失调以维持内环境稳定。

(一)发热期 一般每日补液量1500mL左右，常用液体为平衡盐液或含钠的等渗溶液。高热、中毒症状重者，可选用糖皮质激素，如地塞米松5～10mg/d或氢化可的松100～200mg/d，稀释后静脉滴注，症状缓解后即停用；频繁呕吐者可用甲氧氯普胺注射液10mg，肌内注射，或(和)维生素B6100～200mg，静脉滴注；烦躁不安者可酌用镇静药物，如地西泮10mg，肌内注射。

(二)低血压休克期 1．补充血容量： 2．纠正酸中毒： 3．强心药物： 4．血管活性药物和糖皮质激素：

(三)少尿期 1．稳定机体内环境 (1)水及电解质平衡： (2)热量及氮质平衡： 1) 高糖，高维生素，低蛋白饮食。 2) 不能进食者，静脉注射葡萄糖液，可用20%～25%葡萄糖液，糖每日不低于200g热量不低于5016kJ，加适量胰岛素。 3)维持酸碱平衡：

2．促进利尿 (1)高效利尿剂： (2)血管扩张剂： 3．导泻： 4．透析疗法：

(四)多尿期 当每日尿量大于3000mL时进入多尿期，本期治疗原则为维持水、解质平衡及防治感染。 1．补充适量液体： 2．支持疗法： 3．尿量大于3000mL者，应补钾，以口服为主，必要时可缓慢静滴。同时注意补充钠、钙等电解质。

4．对大于5000mL者，可试用氯贝丁酯或双氢克尿噻、去氧皮质酮、垂体后叶素、吲哚美辛等。 5．防治继发感染： (五)恢复期 应增加营养休息1～3个月左右，定期复查肾功能，血压等，如有异常应及时治疗。

三、中医中药治疗 专用方药 （一）发热期 1、清瘟合剂 2、清气凉营注射液 3、丹参注射液

（二）低血压期 在扩容纠酸基础上血压不能回升者，分别选用下列1～2种药物： 1、抗厥注射液 2、生脉注射液 3、参附注射液

（三）少尿期 1、泻下通瘀合剂 2、结肠灌注Ⅰ号

辨证施治 当以清瘟解毒、凉营化瘀、养阴生津为原则。区别各个病期的不同病理特点，辨证采用相应的主要治法。发热期治以清气泄热，凉营解毒；低血压期治以宣郁开闭，救阴回阳固脱；少尿期治以泻下通瘀，滋阴利水；多尿期治以补肾固摄，或养阴清热；恢复期治以 补益气阴，健脾化湿，兼清余邪。

(一)清气凉营法 用于发热期为主，或发热与低血压、少尿期重叠，表现为气分证、气营两燔证、营分证。 例方：清瘟败毒饮加减。 常用药：大青叶、银花、野菊花、青蒿、鸭跖草、生石膏、知母、赤芍、大黄、白茅根等。

(二)开闭固脱法 用于低血压休克期，表现为热毒内陷证、气阴耗竭证。 1、清热宣郁、行气开闭法 用于热毒内陷证 例方：四逆散或(和)白虎承气汤加减。 常用药：柴胡、知母、枳实、大黄、广郁金、鲜石菖蒲、连翘芯、丹参、甘草等。

2、益气养阴、行气活血法 用于气阴耗竭证 例方：生脉散、解毒活血汤加减。 常用药：西洋参（人参）、麦冬、玉竹、五味子、炙甘草、山萸肉、龙骨、牡蛎、青皮、陈皮、枳实、石菖蒲、丹参、赤芍、川芎、红花等。

(三)泻下通瘀法 用于少尿期“瘀热水结”证（蓄血、蓄水）、热郁津伤证 例方：桃仁承气汤、增液承气汤加减。 常用药：生大黄、芒硝、枳实、桃仁、生地、麦冬、猪苓、白茅根等。

(四)凉血散血（化瘀）法 用于发热、低血压休克、少尿三期，及弥漫性血管内凝血（DIC）出血，表现为营血热盛证、瘀热血溢证、血热妄行证者，且可复合应用于热厥夹瘀证、下焦蓄血证。 例方：犀角地黄汤加减。 常用药：水牛角、鲜生地、丹皮、赤芍、黑山栀、土大黄、煅人中白、白茅根等。

(五)滋阴生津法 用于五期过程中表现津液、营阴耗损者。 例方：沙参麦冬汤或增液汤加减。 常用药：西洋参、沙参、麦冬、玉竹、天花粉、石斛、芦根、生地、玄参、阿胶等。 (六)补肾固摄法 用于多尿期，阴虚热郁证、肾气不固证。 例方：固肾缩泉汤加减。 常用药：地黄、山药、山萸肉、炙黄芪、复盆子、桑螵蛸、五味子、茯苓、丹皮、甘草等。

四、其他治疗 1．抗病毒及免疫调节剂治疗： (1)病毒唑： (2)干扰素： (3)特异性免疫球蛋白或血浆： (4)其他免疫调节剂：

2．抗渗出治疗： 3．预防DIC： 4．预防休克、肾功能衰竭 5．放血疗法： 6．蛋白同化激素： 7．针灸

【预防】 充分发动群众，开展以灭鼠为重点的综合性预防措施，病人隔离至症状消失为止。被病人血、尿污染的皮肤、粘膜及用品及时消毒。 一、灭鼠 二、防鼠 （一）挖防鼠沟 （二）睡高铺 （三）妥善保管好食物，免受鼠类污染。

三、灭螨、防螨 四、加强个人防护 五、在流行地区与鼠类或急性期病人密切接触者应服中药预防。 六、疫源地和疫区处理 为迅速控制流行，在发病村和街道、带病毒鼠集中的野外，在地方政府领导下进行疫区处理。 疫源地处理包括：①居民区：②野外 疫区处理：首先了解疫情、核实诊断，对疑似患者就近住院诊治。对发热期病人的血、尿及其污染物应消毒处理。

七、疫苗接种 1．脑组织钝化疫苗：人体接种本疫苗3针（0、14、35天）产生的抗体水平高于2针，中和抗体虽100%阳性，但抗体滴度较低。1年9个月后抗体水平明显下降，但加强1针后，滴度可显著提高。 2．细胞培养灭活疫苗 (1)沙鼠肾细胞培养疫苗：接种3针后因抗体阳转率90%～100%，中和抗体87%～100%。

3针不同间隔（如0、7、28和0、28、60天）免疫后的中和抗体阳转率无明显差别，初免3针1年后中和抗体100%阳性。该种疫苗保护效果显著，未发现不良反应。 (2)地鼠肾细胞疫苗：人体连续接种3针1年后有明显降低，加强注射1针则中和抗体全部阳性，抗体水平较初免提高2～3倍。其保护效果十分显著，未发现异常反应、安全。 (3)鸡胚细胞疫苗：目前正在申报新生物制品证书试生产文号。

谢谢!