IVF控制性促排卵的新概念 Dr. Milton Leong MDCM DSc (McGill) Director, IVF Center, HKSH Specialist in Reproductive Medicine Adjunct Professor, OBS-GYN, McGill University

回顧 “金標準” 討論替代方法 介紹IVF中卵巢準備的概念

學習的目的 在ART治療中易接受的治療方法現狀 將來更好的易接受的治療方法.

藥物刺激下的卵巢

IVF中的卵巢刺激 自然周期 Clomiphene, Clomiphene/HMG HMG FSH/GnRH抑制劑刺激方案

過早LH峰 質量差 不受精或妊娠率極低 取消取卵手術 5-20% 5-20% All cycles treated in early 1980’s

首次使用GnRH-抑制劑長方案結果 11 例IVF GnRH抑制劑. (buserelin) 於月經第一天開始用 開始用HMG或 FSH 刺激卵巢，when all ovarian follicles and the endometrial lining has disappeared on ultrasound (average 15 days) 獲得1例繼續妊娠 Porter RN, Smith W., Craft IL., Abdulwahid NA., JAcobs HS (1984) Induction of ovulation for in-vitro fertilization using buserelin and gonadotropins. Lancet 2; 1284-1285 Porter et al., 1984

GnRHa 長方案 vs 無降調節 meta-分析 Odds ratios for IVF clinical pregnancy after GnRH-a versus clomiphene/FSH/hMG ovulation induction protocols

降調節

Agonist Studies 2000 - 2001 Deca Long Luc Long Bus <40 取卵例数 69 76 61 获卵数 881 885 726 MTII卵数 647, 73% 642, 73% 552, 76% MTI卵数 136, 15% 44, 5% 101, 14% 受精率 74% 76% 71% 平均移植胚胎数 3.1 3.2 2.8 妊娠率/ET 51% 49% 44% 种植率 20% 22% 18% 平均年龄 34.4 33.2 34.9

GnRH抑制剂 副作用 过度抑制: 其他: 疗程过长,用药更多,花费更多,取消周期多,非自然 LH 过低,影响雌激素的产生以及黄体期孕酮的产生 导致低反应, 早期流产等不良妊娠结局. 其他: 疗程过长,用药更多,花费更多,取消周期多,非自然

GnRH 抑制剂结构 1 2 4 3 6 5 9 8 10 7 激活 GnRH受体 调节 GnRH 受体亲和力 调节生物活性 pyro (Glu) – His – Trp – Ser – Tyr – Gly – Leu – Arg – Pro – Gly – NH2 激活 GnRH受体 调节 GnRH 受体亲和力 调节生物活性 Modification of position 6 and 10 is typical for all GnRH agonists. This leads to a change in - GnRH receptor affinity (which is increased) - regulation of biologic activity (which is increased due to a longer half life)

为了达到拮抗的效果,而改变更多的 GnRH自然结构 而不仅仅是6位和10位氨基酸 1 2 4 3 6 5 9 8 10 7 pyro (Glu) – His – Trp – Ser – Tyr – Gly – Leu – Arg – Pro – Gly – NH2 激活 GnRH受体 调节 GnRH 受体亲和力 调节生物活性 In contrast to GnRH agonists, there are more changes necessary in the structure of the natural GnRH molecule, to achieve antagonistic properties. These antagonistic properties mean: - no intrinsic effect - competitive action

比较 拮抗剂 抑制剂 即时起作用 (缩短治疗时间) 避免激素撤退症状 垂体无需恢复时间 预处理时间长 垂体脱敏过程中发生激素 (E2)撤退症状 停止治疗后2周左右垂体恢复Gn分泌

Cetrotide 0.125 mg vs 0.25 mg, 2004 – Sep 2006 0.125 mg/day 周期数 121 331 平均年龄 37.1±4.0 37.5±4.2 NS 刺激天数 9.3±1.7 9.4±1.8 FSH用量 (amp) 31.4±14.4 36.0±14.5 0.004 E2 (HCG日) (pg/ml) 1943±941.8 2028.0±1376.0 LH (HCG日) (IU/L) 3.5±3.9 2.1±1.9 0.001 取卵 1160 (9.6) 3198 (9.7) MTII 902 (77.75%) 2503 (78.26) 受精(率) 770 (85.4%) 2085 (83.3%) 移植胚胎数 2.8±0.8 2.9±0.8 妊娠率/ET 50/121 (41.3%) 106/331 (32.0%) NS (P=0.066) 种植率 17.3% 13.4% NS (P=0.081)

GnRH拮抗剂 结论: 为何为了避免5-10%的过早LH峰而对 100%患者应用降调节? 避免过度抑制和低反应 抑制LH 峰有效 降低过度刺激 更低的费用

拮抗剂 vs 抑制剂 Cet Agonist <40 ≥40 取卵例数 371 184 171 23 获卵数 3994 1388 2126 199 MTII卵数 2984(75%) 1055(76%) 1575(74%) 152(76%) MTI卵数 526 (13%) 160 (12%) 205 (10%) 25 (13%) ICSI’d数 3269 1131 1729 173 2PN数 2472 870 1303 126 受精率 76% 77% 75% 73% 移植胚胎总数 1039 521 532 62 平均移植胚胎数/ET 2.8 3.1 2.7 妊娠例数 145 25 82 5 妊娠率/ET 39% 14% 48% 22% 种植率 17% 5% 20% 10% 平均年龄 35.1 41.8 33.7 41.5

卵巢刺激伴随的问题 费用 身体上的痛苦 即时的副反应 远期副作用 OHSS

卵巢刺激伴随的问题 药物费用 增加IVF的40% 费用 30%的患者因为 费用原因而不选择IVF治疗 (fertility survey by YWCA HK 2002)

在2项IVF调查中 (1996年欧洲和 1998年香港), 50% 的不育夫妇知道IVF但不选择这项治疗 主要原因: 信仰, 费用, 担心药物副作用

卵巢刺激伴随的问题 潜在的癌症风险: 使用Clomiphene 增加卵巢上皮侵袭性和临界性肿瘤发生率 Gravid RR 1.4 Nulligravid RR 27.0 Whittemore, Harris et al 1992

卵巢刺激伴随的问题 OHSS 所有使用FSH的IVF周期中有6%的发生率 1.5% 重度 而在无刺激周期中无 OHSS发生

卵巢刺激伴随的问题 浪费人体资源 - 过多卵子 ? 如何处理 - 过多胚胎?- 更严重的问题 多胎妊娠及其并发症

适时 个体化方案 更多应用 更易让患者接受的替代方案

New Mindset 不要使用刺激方案 考虑为取卵而准备卵巢 考虑患者进行更好的治疗 减少对患者的损伤

在所有IVF的病例中,我们应该不再去想刺激卵巢,而应开始考虑, 我们是为取卵做卵巢准备

人性化治疗 随访容易 副作用少 (短期/ 远期) 经济上更容易承受 治疗效果更好 并发症更少

更加人性化的治疗 简化随访 无 / 微刺激 单胚移植 自然周期IVF 微刺激IVF IVM 自然周期IVF结合 IVM

自然周期IVF 自然周期IVF可以为一些不孕夫妇提供更有效更经济的治疗选择 为了获得最佳结果,自然周期IVF可以连续进行 避免使用昴贵的药物和降低监测频率,使之较常规治疗费用低.

自然周期IVF的累积妊娠率 Nargund G et al. 2001 Cumulative conception and live birth rates in natural (unstimulated) IVF cycles. Human Reprod 16, 259-262.

自然周期IVF的累积活产率 Nargund G et al. 2001 Cumulative conception and live birth rates in natural (unstimulated) IVF cycles. Human Reprod 16, 259-262.

微刺激IVF 目的是应用自然周期中自然发育的主导卵泡 应用GnRH 拮抗剂,避免 LH 峰. OHSS发生率可忽略.

Heijnen E et al. 2007 Lancet 369, 743-749.

取卵准备 自然周期IVF 微刺激IVF IVM/IVF 卵巢刺激 FSH FSH /抑制剂降调节 FSH/拮抗剂

为取卵做卵巢准备 A组 年轻 既往史无特殊,无其他疾病 既往妊娠史 AFC >7 不使用刺激方案

为取卵做卵巢准备 B组 PCO 既往低反应史 基础FSH (Day 2)水平升高 IVM/IVF 刺激或不刺激

为取卵做卵巢准备 C组 无卵巢刺激的禁忌症 既往史无异常 Day 2 FSH正常 窦卵泡数正常 金标准: HMG/FSH/抑制剂/拮抗剂

ART的现代趋势 降低多胎妊娠 减少移植胚胎数 减轻患者的负担和压力 生理 心理 经济

问题 是否该重新审视控制性超排卵的目的和临床应用,我们是否应该迈向不同的方向.

回答 我们应该根据临床的目的---为IVF准备卵子而不是刺激卵巢,来决定