国家级精品课 药物化学 沈阳药科大学药物化学教研室

H1受体拮抗剂的特点 经典的H1受体拮抗剂的缺点 含脂溶性基团，易通过血脑屏障产生中枢抑制和镇静作用 专一性不强，常呈现不同程度的局部麻醉、抗肾上腺素能、拟交感和抗5-羟色胺等作用 由于抗胆碱作用出现胃肠道不适或口干等副作用 多数药物作用时间较短

H1受体拮抗剂的特点 第二代抗组胺药物的特点 具有H1受体的选择性高、无镇静作用等特点，称为非镇静抗过敏药 阿伐斯汀和西替利嗪引入亲水性基团、增加其氢键的键合能力，为第二代抗组胺药

化学名为(±)-[2-[4- [(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪 基]乙氧基]乙酸二盐酸盐 西替利嗪，羟嗪的体内代谢物，于1987年上市，作用强而持久，具选择性，又无镇静作用。 适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹等，是临床常用的抗过敏药，偶见嗜睡、头晕等副作用。 体内基本不代谢，以原药排出。

盐酸西替利嗪的合成

非镇静三环类H1受体拮抗剂 化学名为4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚基[1,2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶甲酸乙酯 氯雷他定，第二代抗组胺药。临床用于过敏性鼻炎、慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病。 抑制肝药酶活性的药物能使其代谢减慢。无明显镇静作用，罕见嗜睡、肝功能改变等不良反应。 1～3h起效，持续24h以上，半衰期8.4h，不能通过血脑屏障。

非镇静三环类H1受体拮抗剂 地氯雷他定，是氯雷他定在体内的主要代谢产物，对H1受体的选择性更好，药效更强，是新型第三代抗组胺药。 无心脏毒性，起效快、效力强，药物相互作用少。 用于过敏性鼻炎和慢性荨麻疹的治疗。

氯雷他定的合成

6、哌啶类 特非那定无中枢抑制作用，不影响精神运动行为，药效持久。临床用于治疗过敏性鼻炎、皮肤病（荨麻疹）和哮喘。(S)-特非那定活性高已上市。因有心脏毒性从市场撤销。 非索那定，有效的非镇静 H1受体拮抗剂，无中枢副作用及心脏毒性，口服吸收迅速。

6、哌啶类 依巴斯汀是比特非那定更有效作用时间更长的非镇静抗过敏药，可治疗各种过敏性疾病。 阿司咪唑（息斯敏） ， 过量使用引起心率失常，于1999年从市场撤销。 活性代谢物去甲阿司咪唑和诺阿司咪唑，后者对H1受体选择性为阿司咪唑40倍，已开发上市。

6、哌啶类 富马酸依美斯汀具有较强的H1受体拮抗作用，起效快，中枢副作用小，适用于过敏性鼻炎和荨麻疹。 咪唑斯汀，能强效高效的作用于H1受体，还可抑制多种炎症介质，无抗胆碱能、抗肾上腺素能和抗5-HT作用；心血管不良反应少，治疗过敏性鼻炎、结膜炎和荨麻疹。

6、哌啶类 左卡巴斯汀，优映体为左旋体， ED50比阿司咪唑强100倍，临床用于变态反应性结膜炎和鼻炎。 替美斯汀，它虽有较高的脂水分配系数（3900），但分子中异胞嘧啶结构具较强的氢键结合能力而限制通过血脑屏障，几乎无中枢抑制作用

二、组胺H1受体拮抗剂的构效关系 1、H1受体拮抗剂的基本结构 1）Ar1为苯环、杂环或取代杂环； Ar2为芳环或芳甲基，可有卤素或甲基取代；二者可桥连成三环类化合物； 2）NR1R2一般是叔胺，常见为二甲胺、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基； 3）X可以是sp2或sp3杂化的碳原子、氮原子，或连接氧原子的sp3碳原子； 4） n=2~3，通常n = 2。叔胺与芳环的距离一般为50～60nm。

1、原子间距 2、异构体 乙二胺类： 0.48-0.6nm 哌嗪类： 0.56-0.58nm 丙胺、氨基醚类：0.6-0.68nm 光学异构 活性右旋体大于左旋体 且手性 原子靠近芳环时有选择性 几何异构 活性反式大于顺式

2、药效基团模型研究 以半刚性的H1受体拮抗剂的活性构象和受体受点相互作用为基础，推测出药物作用模型，表明受体Asp116残基羧酸的Cα和Cβ链具柔性，与药物作用时有一定的自由度。不同药物的Ar1和Ar2两个芳环空间位置，决定了药物与受体疏水区和静电吸引区相互作用时质子化氮原子与受体形成氢键的方向，从而影响氢键键合能力，表现出拮抗活性的差异

第二节 过敏介质与抗过敏药 （Allergic Mediators and Antiallergic Agents） P193 第二节 过敏介质与抗过敏药 （Allergic Mediators and Antiallergic Agents）

抗原抗体反应除使靶细胞释放组胺之外， 还能释放其他过敏介质，如白三烯、缓激肽、 血小板活化因子等，这些体内活性物质均可 以引发各种过敏反应。 组胺释放剂：如能损伤组织的化学物质 （蛇毒、蜂毒、皂苷等）、大分子化合物 （右旋糖酐等）、某些药物（氯筒箭毒等）

（Inhibitor of Allergic Medicator Release） 一、过敏介质释放抑制剂 （Inhibitor of Allergic Medicator Release） 曲尼司特Tranilast 色甘酸钠Cromolyn Sodium 通过抑制磷酸二酯酶，使细胞内cAMP水平升高，抑制Ca2+进入细胞内，增加细胞膜稳定性，从而抑制颗粒膜与浆膜的融合，阻止过敏介质的释放。 可用于治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎和季节性枯草热等。

(Allergic Mediator Antagonists) 二、过敏介质拮抗剂 (Allergic Mediator Antagonists) 除了H1受体拮抗剂可作为抗组胺药治疗过敏反应外， 白三烯、缓激肽、血小板活化因子等过敏介质的拮抗剂 也能作为抗过敏药。 白三烯（Leukotriene, LTs）是与过敏反应有关的生物 活性物质。花生四烯酸为LTs生物合成的前体物质 ，5- 脂氧化酶（5-LO）催化花生四烯酸氧化，进而合成LTs 。 抗白三烯药物有直接阻断LTs受体和抑制LTs生成的药 物，目前已用于临床的主要为LTs受体拮抗剂和5-LO抑 制剂 。

扎鲁司特Zafirlukast 是有效的LTD4受体拮抗剂，亲和力约为天然配基的2倍，

齐留通Zileuton 选择性地抑制5-LO，从而抑制LTs的合成，同时 还能抑制过敏反应引起的嗜酸性细胞向肺部的浸润, 明显降低血中嗜酸性细胞的水平。 具有减弱诱发性支气管痉挛、扩张支气管和抗炎 作用，可作为哮喘的长期用药。

三、钙通道阻断剂（Calcium channel Blockers） P195 肥大细胞内Ca2+ 增加可导致过敏介质释放，Ca2+ 进入胞浆也可导致支气管平滑肌收缩，因此钙通道阻断剂可抑制Ca2+ 内流，作为潜在的治疗过敏性疾病药物。

抑制过敏反应的药物 H1受体拮抗剂 抗过敏介质药物 糖皮质激素抗炎症、抑制免疫和抗休克 P195 H1受体拮抗剂 抗过敏介质药物 糖皮质激素抗炎症、抑制免疫和抗休克 β2-受体激动剂和/或M受体阻断剂松驰平滑肌及抑制过敏介质释放

The end