第9章 特殊人群的药物代谢动力学

第1节 儿童的药物代谢动力学 儿童的特点： 1. 脏器功能发育不全，酶系统发育尚未成熟，药物代谢及排泄速度慢。 第1节 儿童的药物代谢动力学 儿童的特点： 1. 脏器功能发育不全，酶系统发育尚未成熟，药物代谢及排泄速度慢。 2．随年龄的增长，药物代谢及排泄速率变化很大。 因此，新生儿所用药物剂量及给药间隔、途径等，应随小儿成熟程度和病情不同而异。

药物的吸收 儿童胃肠道处于发育阶段，胃内酸度低（使酸性药物不易吸收），口服给药吸收率随药物而不同，且与成人有显著差别。 儿童皮肤黏膜薄，体表面积较成人大，药物局部外用有可能因较多吸收而引起不良反应。新生儿皮肤或黏膜有炎症或创伤时，更会增加外用药物的吸收率。

药物分布特点 体液及细胞外液容量大(新生儿总体液占体重的80%，成人为60%），水溶性药物浓度低，消除减慢。新生儿脂肪含量低，脂溶性药物不能与之结合，分布容积降低，血浆中游离药物浓度升高。 血浆蛋白结合率低，新生儿血浆蛋白含量较少，加上药物与血浆蛋白的亲和力也低及血浆中的内源性配体可与药物竞争结合血浆蛋白，使游离型药物的比例增大，药物作用增加。 血脑屏障发育不完善，某些药物容易透过血脑屏障，如抗生素在脑中分布较多。

药物的代谢 新生儿的药物代谢功能较成人低，主要参与药物代谢的酶活性低。 脂溶性药物，需与葡萄糖醛酸、硫酸盐等结合排出。 新生儿葡萄糖醛酸转移酶活性低，不能催化结合反应。药物代谢清除率减慢。

药物的代谢 与葡萄糖醛酸结合后排泄的药物如吲哚美辛、水杨酸盐和氯霉素，必须减量和延长给药时间间隔，防止药物蓄积中毒。 由于氯霉素与葡醛酸结合较少，体内游离氯霉素增多，可产生“灰婴综合征” 。 新生儿的硫酸结合能力好，可对葡萄糖酸结合力不足起补偿作用。

药物的排泄 肾是药物排泄的主要器官，胆道、肠和肺也有排泄作用。 新生儿肾组织结构未发育完全，肾小球数量较少。 主要以原型由肾小球滤过及肾小管分泌排泄的药物消除较慢。 新生儿肾对酸、碱与水、盐代谢调节能力差，应用利尿剂时，易出现酸碱及水盐平衡失调。

第2节 老人的药物代谢动力学 随着高龄社会的发展，老年人口的剧增，老年疾病的增多，人口老龄化已成为当代世界所面临的共同问题。 第2节 老人的药物代谢动力学 随着高龄社会的发展，老年人口的剧增，老年疾病的增多，人口老龄化已成为当代世界所面临的共同问题。 由于许多疾病的发生率随年龄而增长，老年人又易患多种疾病，因此老年人用药的机会比年轻人多。而且老年人的疾病多属于慢性病，非短期治疗可以治愈，用药治疗往往是长期的。由于机体组织器官衰退和功能下降导致人体内环境变化，对药物的药代动力学、药效动力学、不良反应等方面都产生一定的影响，从而使老年人的用药具有其特殊性。

一、药物吸收的特点 药物进入体内最常用的给药途径是口服。 水溶性药物经被动扩散或主动转运而吸收； 脂溶性药物则经被动转运而吸收。 大多数口服药物的剂型为片剂或胶囊，其剂型崩解速度及溶出度会影响药物的吸收。

（一）胃酸缺乏及胃液PH升高（影响解离度和脂溶性） 药物吸收 老年人随着年龄的增加而发生的胃肠道功能的变化也会影响药物吸收的速度和程度。概括起来主要有以下几方面的变化： （一）胃酸缺乏及胃液PH升高（影响解离度和脂溶性） (二）胃排空速度减慢（使药物在小肠的吸收速率降低） （三）胃肠活动程度减少（使一些药物吸收和代谢减慢） （四）胃肠及肝脏血流量减少（使普萘洛尔首关消除减弱，消除速率减慢，血药浓度升高；对解热镇痛药无影响）

药物吸收 （一）胃酸缺乏 老年人胃壁细胞功能减退，胃酸分泌减少，导致胃液的pH值升高，同时胰蛋白酶分泌减少。直接影响酸性和碱性药物的解离度、脂溶性，从而影响药物的吸收。 一些口服剂型的崩解速度延缓，溶出度降低。 弱酸性药物：苯巴比妥等的解离度下降，吸收减少 地西泮转化成去甲地西泮（活性代谢产物）减少 主动转运的药物吸收减少。

药物吸收 (二、三）胃肠活动和排空速度减慢 大多数药物在小肠吸收，老年人胃排空减慢，使药物进入小肠的时间延迟，血药达峰时间延迟，峰浓度下降。这主要见于固体剂型，液体剂型药物不受此影响。 如左旋多巴（主要在小肠吸收），在胃内停留时间延长,使有效吸收减少。 在近端小肠吸收的药物，胃排空减慢，可使吸收增加。

（四）胃肠及肝脏血流量减少 主要由于心排出量减少而使胃肠道和肝脏血流量减少。因而使药物的吸收量减少。 药物吸收 （四）胃肠及肝脏血流量减少 主要由于心排出量减少而使胃肠道和肝脏血流量减少。因而使药物的吸收量减少。 如有心功能不全将会使这一影响更加明显。心功不全时将明显影响地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺和氢氯噻嗪等的吸收。 相反有首过消除效应的药物如普萘洛尔，可因肝血流量的减少而减轻首关效应，使血浆浓度升高而易发生不良反应。

药物吸收 老年人虽存在上述一些变化，但在一些药物的药代学研究中并未发现老年人与年轻人在药物吸收方面有显著差异。 如对乙酰氨基酚、保泰松、阿司匹林、劳拉西泮等的吸收无显著年龄差异。 可能是由于虽然吸收有减少，但老年人同时伴有的肝、肾功能减低致药物排泄速度减慢，使血药浓度变化不大。

二、药物分布 药物分布到靶部位是发挥作用的前提，许多因素可影响药物在体内的分布。 其中器官血流量、机体成分、体液pH、血浆蛋白结合，及组织对药物的结合力等因素，由于年龄的变化而有不同的改变，从而影响药物在体内的分布。

（一）机体构成成分的变化 从20～80岁间人体总水量的绝对值及所占百分比均减少约15%； 更重要的是从15～60岁间，有代谢活性的组织逐渐被脂肪所取代； 人体脂肪由18%增至36%（男性）或33%～48%（女性）。 因此，脂溶性药物在老年人更易分布至周围脂肪内，使分布容积增大；水溶性药物则更集中于中央室，使分布容积减小。

（二）药物与血浆蛋白结合 药物进入血循环后，不同程度地与血浆蛋白结合，血浆蛋白的结合取决于血浆蛋白的含量和药物与血浆蛋白的亲和力。 与药物结合的血浆蛋白质主要是白蛋白（HSA），α1酸性糖蛋白（AGP）和脂蛋白（LIPO）。 HSA主要与酸性和中性药物结合，AGP和LIPO主要与碱性药物结合，药物与血浆蛋白的结合是疏松的和可逆的，结合与游离之间呈动态平衡。

只有游离型的药物才能跨膜转运至靶组织发挥作用。 血浆蛋白结合 只有游离型的药物才能跨膜转运至靶组织发挥作用。 老年人血浆蛋白随年龄增长而减少，蛋白结合力也往往减弱。 因此，游离药物浓度也往往升高，加之表观分布容积增加，作用增强，易出现不良反应。

老年人在应用华法林后，游离药物浓度明显高于年轻人即与此有关。所以老年人应用华法林时剂量应适量减少以避免因游离血浆药物浓度过高所致的不良反应。 血浆蛋白结合 老年人在应用华法林后，游离药物浓度明显高于年轻人即与此有关。所以老年人应用华法林时剂量应适量减少以避免因游离血浆药物浓度过高所致的不良反应。 其它由于蛋白结合少而至游离血药浓度增高而易出现不良反应的药物有：保泰松、苯妥英钠、哌替啶等。

有报道，74～95岁的老年人平均AGP浓度（1.3g/L）明显高于20～32岁者（0.70g/L）。 血浆蛋白结合 有报道，74～95岁的老年人平均AGP浓度（1.3g/L）明显高于20～32岁者（0.70g/L）。 老年人AGP增多则与碱性药物结合多而使游离血药浓度减少。 碱性药物如普萘洛尔、奎尼丁、氯丙嗪、利多卡因等主要与血浆中AGP结合。 研究发现中国人AGP比白种人低，因此上述药物的游离浓度比白种人高。

老年人同时应用二种至三种以上药物的机会比年轻人多，数种药物对结合部位的竞争会导致药物分布的变化。 血浆蛋白结合 老年人同时应用二种至三种以上药物的机会比年轻人多，数种药物对结合部位的竞争会导致药物分布的变化。 如对60～92岁老人服用水杨酸的研究表明： 单用时血浆游离水杨酸的浓度为28％±6%， 同时服用两种以上药物时则上升为48％±8%。 这是常见的药物相互作用，游离血药浓度的提高可导致副作用的增加。

血浆蛋白结合 血浆蛋白结合率高的药物：华法林、呋塞米、保泰松、地西泮、普萘洛尔、甲苯磺丁脲、丙咪嗪、洋地黄毒苷、苯妥英钠、奎尼丁等（>85%）竞争性置换，较易出现不良反应。

大量研究结果显示，老龄对药物与血浆蛋白结合的影响可分为三种情况： 1．结合降低者：醋唑磺胺、头孢三嗪、地西泮、保泰松、苯妥英钠、水杨酸、萘普生、 甲苯磺丁脲、茶碱、丙戊酸钠、华法林等。 2．结合增加者：氯丙嗪、双异丙吡胺、利多卡因、普萘洛尔等（与AGP结合）

3．结合无改变者：阿托品、阿米替林、阿替洛尔、咖啡因、氯噻酮、呋塞米、布洛芬、米帕明、青霉素G、哌替啶、苯巴比妥、奎尼丁、磺胺嘧啶、奥沙西泮、吡罗昔康等。

三、药物代谢 肝脏是药物代谢的主要器官，肝脏随增龄发生多方面的变化： 主要表现在肝实质减少，肝血流量降低，白蛋白合成减少，微粒体酶系统的活力降低等。 此外，遗传因素、环境因素、营养状态、病理状态及合并用药等都会影响老年人药物代谢。

许多药物在老年人的代谢减弱，半衰期延长。 如地西泮的半衰期延长与年龄的增长呈正相关，其毒性反应率也相应增加。 20岁时t1/2为20小时， 80岁以上约为90小时， 其毒性反应也从1.9%升至7.1%～39%。 故老年人地西泮剂量应减半。 许多药物在老年人的代谢减弱，半衰期延长。

四、药物排泄 大多数药物经肾脏排泄。老年人肾血流量及肾小球滤过率随增龄而降低。 因此，肾脏对药物的排泄能力下降，排泄速度减慢，半衰期延长，易出现蓄积中毒。 如地高辛、氨基糖苷类抗生素、青霉素G、苯巴比妥、磺胺类、降血糖药及别嘌醇等药都会由于老年人肾排泄的减少而至半衰期延长。

四、药物排泄 老年人应用如氯霉素、利多卡因、普萘洛尔、洋地黄毒苷、氯氮卓等药物时，也因血药浓度升高及消除延迟而出现毒副作用，应用时，应注意监测血药浓度，适当调整剂量。

第3节 妊娠和哺乳期妇女的药物代谢动力学 一、妊娠期母体的药物代谢动力学 二、药物通过胎盘的转运 三、胎儿的药物代谢动力学

妊娠期母体的药物代谢动力学 1.药物吸收 妊娠期血浆孕激素水平升高，致使肠蠕动下降，胃排空时间延长30-50%。 妊娠期胃酸分泌减少，粘液分泌增加，导致胃内pH值升高。 胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，口服药物的吸收延缓，血药浓度峰值后推、偏低。 早孕时呕吐频繁的孕妇,口服药物的效果更受影响。应该建议患者在呕吐反应较轻时服药，为了避免“早孕反应”，通常在晚上服药。

2.药物的分布 妊娠期孕妇血容量约增加35％~50％，血浆增加，多于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增加8000m1，故妊娠期药物分布容积明显增加，导致药物的峰浓度下降，而且由于孕激素诱导，使肝药酶消除速率增加，药物的稳态浓度也降低，因此要达到相同的治疗效果，就必须增加药物的剂量。

3.药物与血浆蛋白结合 因血浆容积增加，使血浆中白蛋白浓度降低，妊娠期白蛋白减少，使药物易于分布到各房室，使药物分布容积增大； 很多蛋白结合部位被内源性激素和胎盘激素等物质所占据，游离型药物比例增加，由于游离型药物具有药理活性，并且可以通过胎盘输送给胎儿，使药效增强。

4.药物的代谢 由于妊娠期雌激素和孕酮分泌增加，孕酮诱导肝药酶活性增加，苯妥英等药物代谢会加快；还有一些药物由于孕酮和雌二醇对肝药酶的竞争性抑制作用，导致代谢率下降。另外由于妊娠期雌激素水平较高，使胆汁在肝部淤积，使得药物从胆汁排出减慢。

5.药物的排泄 孕妇心输出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约50％，主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加快。 晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积，引发不良反应的发生。 如果在妊娠晚期仰卧时，使肾血流量减少，经肾排出的药物作用延长。若采取侧卧位，可以促进药物经肾排泄。

胎盘与药物转运 胎盘结构 胎盘（placenta）是将母体血与胎儿血隔开的屏障，由叶状绒毛膜和底蜕膜构成。前者为子体部分，后者为母体部分。绒毛膜是胎盘的主要功能部分，它起着物质交换和分泌某些内分泌激素的作用。 在妊娠的整个过程中，母体-胎盘-胎儿形成一个生物学和药代动力学的单位，三者中胎盘这一胎儿的特殊器官起着重要的传送作用。

药物在胎盘的转运部位 胎盘有代谢和内分泌功能，具有生物膜特性，相当多的药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。 药物在胎盘的转运部位是血管合体膜(vasculo-syncytical membrane,VSM) 膜的厚度与药物的转运呈负相关，与绒毛膜表面积呈正相关。妊娠晚期时VSM厚度仅为早期妊娠的10％左右。

胎盘转运药物的方式 （一）被动转运 被动转运是胎盘最主要的转运方式。转运的快慢与膜表面积及膜厚度有关，相对分子量大于5000的药物不易从膜孔中通过；脂溶性高的药物容易通过胎盘扩散，解离型药物一般不易通过胎盘。

胎盘转运药物的方式 （二）主动转运 物质分子借助载体系统的能量通过胎盘。一些氨基酸、水溶性维生素、电解质K+、Na+及免疫球蛋白是以主动转运方式通过胎盘。 （三）胞饮作用 母体血浆中大分子物质被合体细胞吞裹入细胞内，直接进入胎儿血中。大分子物质如蛋白质、病毒及抗体等经此种方式通过胎盘。 （四）膜孔滤过 在胎盘上有一些小的膜孔，直径约1μm。

药物通过胎盘的影响因素 1.药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。 2.药物分子的大小 分子量小的药物易通过胎盘。 1.药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。 2.药物分子的大小 分子量小的药物易通过胎盘。 3.药物的离解程度 离子化程度低的经胎盘渗透较快。 4.与蛋白的结合力 药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成反比。 5.胎盘血流量 胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响。

胎盘对药物的代谢 胎盘除转运功能外，还有众多的酶系统，具有生物合成及降解药物的功能。有些药物通过胎盘代谢活性增加，有些活性降低。

胎儿的药物代谢动力学 （一）药物的吸收 胎儿药物吸收主要反映在由脐静脉通过胎盘到达胎儿体内的过程。大多数药物可经胎盘转运到胎儿体内，也有一些药物经羊膜转运进入羊水。羊水中蛋白极少，药物多呈游离型。从胎儿尿中排出的药物，有可能因胎儿吞饮羊水而重新进入胎儿体内，形成羊水肠道循环。

胎儿的药物代谢动力学 （二）药物的分布 身体组成及血液循环中蛋白质的变化是胎儿发育过程中药物分布发生改变的主要因素。胎儿发育过程中的成分变化可以改变亲水化合物以及亲脂化合物的分布。胎儿血液循环中蛋白质含量较低，可使进入组织的游离型药物增多。胎儿肝、脑器官相对较大，血流多，肝脏内药物分布较多。而且血脑屏障功能较差，药物易进入脑内。

胎儿的药物代谢动力学 （三）药物的代谢 胎儿药物代谢的主要器官是肝脏，含有催化I相反应的酶类，以氧化反应较为活跃，还原和水解反应次之。妊娠早期，胎儿肝脏缺乏催化药物代谢Ⅱ相反应的酶，特别是葡萄糖醛酸转移酶，对于如水杨酸和巴比妥类药物，易达到中毒浓度。

胎儿的药物代谢动力学 （四）药物的排泄 胎儿发育过程中有一些特殊药物排泄通道，从而影响药物到达胎儿体内的作用部位。胎儿含有蛋白质和盐的肺液可以从气管排出。胎儿体内药物的最终排出需要通过母体，但经药物代谢后形成的极性大而脂溶性低的代谢物，不易通过胎盘转运到母体中，致使代谢物易在胎儿体内积蓄。另外，由于胎儿肾小球滤过率低，肾脏排泄药物功能差，更易引起药物及其代谢物的蓄积。

第4节 特殊嗜好者的药物代谢动力学

吸烟者的药物代谢动力学 药物的吸收 吸烟使食欲减退，并明显延长胃排空的时间，使口服药物的吸收减缓；糖尿病患者吸烟，使胰岛素自皮下吸收减少。

吸烟者的药物代谢动力学 药物的消除 香烟中的很多物质都是肝药酶的诱导剂，可以加速药物的代谢速度，导致血药浓度降低，清除率升高，半衰期缩短，药物的临床效应减弱。同时，还可以加速Vc和肝素等药物的排泄。

嗜酒者的药物代谢动力学 药物的吸收 药物代谢 乙醇可以导致胃排空延迟，影响药物的吸收。 乙醇大多数是在肝脏进行代谢，对于肝药酶的活性会产生影响 长期大量饮酒-酶诱导，使药物代谢加快，半衰期缩短，药效下降。使各种药物代谢生成有毒代谢产物。 短时间大量饮酒-酶抑制，药物代谢减慢，血药浓度升高，半衰期延长 肝外代谢的影响-抑制作用，除肝微粒体酶外，胞浆、线粒体和血浆内也存在非微粒体酶系。如：乙醇对醇脱氢酶亲和力强，通过竞争性结合醇脱氢酶，可以抑制维生素A转化成维生素A醛，进而影响其作用。