抗凝药物应用新进展 雷寒 重庆医科大学附属第一医院

脑卒中：我国重大的公共卫生问题 脑卒中发生率以每年8.7%的速度增加 8.7%/年 亚太NO1 2004年 1984年 中国是一个脑卒中高发大国，每年国家要投入巨资用于卒中的预防和治疗，而且各种联合治疗方案层出不穷。 北京安贞医院专家在国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果显示，尽管在这样积极的防治措施下，我 国脑卒中发生率还在以每年8.7%的速度增加， Zhao et al, Stroke, 2008 (国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果 ) 2 2 2

Asian Pacific Region Stroke (2002) 127.6 105.9 97.3 72.6 68.4 65.5 57.0 56.3 43.2 42.4 41.0 39.9 31.0 20 40 60 80 100 120 140 China Japan South Korea Vietnam Myanmar Laos Indonesia USA Cambodia Malaysia Singapore Thailand Philippines Incidence per 100,000 Reference: Atlas of Heart Disease and Stroke. MacKay J and Mensah G. 2004. Geneva. WHO.Figures are not age-adjusted. All ages included China ranked No. 1 in stroke incidence rate among the Asia-Pacific region countries. According to the 3rd National Survey, the cerebrovascular diseases have been the leading cause of death in China.

房颤是卒中强烈的独立危险因素 疾病 风险率 (与无疾病个体相比) 房颤 4.8 心衰 4.3 高血压 3.4 冠心病 2.4 P＜0.001 卒中发生率（％） 我们知道，房颤、心衰、高血压和冠心病都是卒中的危险因素，和心衰、高血压和冠心病相比，房颤患者的卒中风险是无疾病个体的4.8倍。这说明房颤是卒中强烈的独立危险因素。 Wolf et al. 1991 4

房颤与中风 房颤增加中风危险4-5倍 房颤是中风的独立危险因素 无症状房颤患者中风危险同样存在 年中风率 (%) 房颤增加中风危险4-5倍 中风是非常最常见和灾难性的后果 房颤是中风的独立危险因素 美国大约15% 的中风由房颤引起 中风危险随年龄增长 无症状房颤患者中风危险同样存在 即使是节律控制的患者中风风险同样存在 (AFFIRM, RACE 研究) 10 8 6 4 2 持续性房颤 阵发性房颤 AFib is an independent risk factor for stroke; in fact, it increases the risk of stroke approximately 5-fold.1,2 It is estimated that 15% of all strokes in the United States are attributable to AFib, and the proportion increases markedly with age.1 Additionally, ischemic stroke associated with AFib is often more severe than stroke due to other causes.3 A retrospective study determined that those with AFib were more likely than those without AFib to be bedridden following a stroke (41.2% vs 23.7%, P<.0005).3 Finally, asymptomatic, or “silent,” AFib is common and may also increase the risk of stroke.4 低危 中危 高危 RACE II = Rate Control Efficacy in Permanent Atrial Fibrillation. Fuster V, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48(4):e149-e246. Kannel WB, et al. Med Clin North Am. 2008;92(1):17-42. Page RL, et al. Circulation. 2003;107(8):1141-1145. Hart RG, et al. J Am Coll Cardiol. 2000; 35(1):183-187. Dulli DA, et al. Neuroepidemiology. 2003;22(2):118-123. 1. Fuster V, Rydén LE, Asinger RW, et al. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with AF: executive summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines and Policy Conferences (Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With AF) developed in collaboration with the North American Society of Pacing and Electrophysiology. J Am Coll Cardiol. 2001;38:1231-1265. 2. Benjamin EJ, Wolf PA, D’Agostino RB, Silbershatz H, Kannel WB, Levy D. Impact of AF on the risk of death: the Framingham Heart Study. Circulation. 1998;98:946-952. 3. Dulli DA, Stanko H, Levine RL. AF is associated with severe acute ischemic stroke. Neuroepidemiology. 2003;22:118-123. 4. Page RL, Tilsch TW, Connolly SJ, et al. Asymptomatic or “silent” AF: frequency in untreated patients and patients receiving azimilide. Circulation. 2003;107:1141-1145. ©2008 sanofi-aventis U.S. LLC Page 5 5

房颤-中风危险分层 CHADS2 CHA2DS2-VASc 0 1.9 危险因素 积分 Cardiac failure 心力衰竭 1 HTN 高血压 Age ≥75 y 年龄 2 Diabetes 糖尿病 Stroke 中风 Vasc dz (MI, PAD, aortic ath) 血管病变 Age 65-74 y 年龄 Sex category (female) 女性 危险因素 积分 Cardiac failure 心力衰竭 1 HTN 高血压 Age ≥75 y 年龄 Diabetes 糖尿病 Stroke 中风 2 积分 年中风率 (%) 0 1.9   1 2.8   2 4.0 3 5.9 4 8.5 5 12.5 6 18.2 CHA2DS2-VASc 积分与年中风率 20 15.2 15 9.8 9.6 中风率 % 10 6.7 6.7 4.0 3.2 5 2.2 1.3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 CHA2DS2-VASc 积分 Lip GY, Halperin JL. Am J Med. 2010;123(6):484-488.

推荐CHA2DS2-VASc评分系统 在CHADS2 评分=0的患者，1年的事件发生率为1.57% 真正低危患者：＜65岁且为孤立性AF（包括女性患者）

新指南中抗栓治疗贯穿房颤治疗的全过程 ESC AF Guidelines EHJ 2010

口服抗凝药的发展史 1853年Charles Gerhardt发现水杨酸药物 阿司匹林 1948年，从黄苜蓿萃取液中提取到有效的药物 华法林最先作为鼠药上市 1980s阿司匹林试验 可轻度降低脑卒中的风险 1985年-1995年，华法林试验表明 可减少70%的脑卒中 2009年-2011年，新型抗凝药进入第三期试验 与华法林优劣性的比较 2010年-至今，新型抗凝药批准用于非瓣膜性房颤

Note：其中许多接受VKA治疗患者, 在卒中事件发生时未治疗或抗凝治疗不足时 华法林有效预防与房颤相关的卒中发生 华法林 2/3由房颤引发的卒中可以通过适当的抗凝治疗如VKA进行预防(INR 2-3)1 对于具有一个以上中度危险因子的患者建议使用VKA抗凝治疗2 一项汇总29项试验，28,044名患者的荟萃分析显示调整剂量的华法林能减少缺血性卒中、降低全因死亡率1 卒中 死亡 Five large randomized trials published between 1989 and 1992 evaluated VKA mainly for the primary prevention of thrombo-embolism in patients with non-valvular AF. A sixth trial focused on secondary prevention among patients who had survived non-disabling stroke or TIA. In a meta-analysis, the RR reduction with VKA was highly significant and amounted to 64%, corresponding to an absolute annual risk reduction in all strokes of 2.7%.54 When only ischaemic strokes were considered, adjusted-dose VKA use was associated with a 67% RR reduction. This reduction was similar for both primary and secondary prevention and for both disabling and nondisabling strokes. 67% 26% Note：其中许多接受VKA治疗患者, 在卒中事件发生时未治疗或抗凝治疗不足时 1. Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146:857-867 2. JACC. 2006; 48: 854-906 10 10 10

房颤-抗血小板治疗 ---卒中预防效果 ACTIVE-A: 7554 randomized patients; median follow-up of 3.6 years ACTIVE-W: 6706 randomized patients; trial stopped 8 P = .01 Clopidogrel + ASA Clopidogrel + ASA 7 Warfarin ASA P = .0003 6 6 5 5 卒中率下降 4 Outcome/Year (%) 4 P<.001 34% Outcome/Year (%) 3 P = .001 P = .53 3 Patients with AF and at least one risk factor for stroke ACTIVE A: trial of clopidogrel + ASA vs ASA alone for the prevention of stroke ( in patients unsuitable for oral anticoagulation) In patients with atrial fibrillation for whom vitamin K–antagonist therapy was unsuitable, the addition of clopidogrel to aspirin reduced the risk of major vascular events, especially stroke, and increased the risk of major hemorrhage. ACTIVE W: trial of clopidogrel + ASA vs warfarin for the prevention of stroke the results of ACTIVE W show that anticoagulation is better than dual antiplatelet therapy in the long-term prevention of major ischaemic events (3·9% per year for warfarin and 5·6% for aspirin plus clopidogrel) without an increase in major bleeding (2·2% per year and 9·4% per year, respectively). Thus, after ACTIVE W there is no indication whatsoever to change the current standard of care in high-risk patients with atrial fibrillation. Vascular event: composite of stroke, MI, non-central nervous system systemic embolism , vascular death P<.001 54% 2 2 74% 1 1 Vascular Event Stroke Major Bleeding Vascular Event Stroke Major Bleeding ACTIVE = AF Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events. ACTIVE Investigators. Lancet. 2006;367:1903-1912. ACTIVE Investigators. N Engl J Med. 2009;360(20):2066-2078. 11

房颤-抗血小板治疗 ---出血问题 ACTIVE-A: 7554 randomized patients; median follow-up of 3.6 years ACTIVE-W: 6706 randomized patients; trial stopped 8 P = .01 Clopidogrel + ASA Clopidogrel + ASA 7 Warfarin ASA P = .0003 6 6 5 5 主要出血增加38% 4 Outcome/Year (%) 4 P<.001 Outcome/Year (%) 3 P = .001 P = .53 3 Patients with AF and at least one risk factor for stroke ACTIVE A: trial of clopidogrel + ASA vs ASA alone for the prevention of stroke ( in patients unsuitable for oral anticoagulation) In patients with atrial fibrillation for whom vitamin K–antagonist therapy was unsuitable, the addition of clopidogrel to aspirin reduced the risk of major vascular events, especially stroke, and increased the risk of major hemorrhage. ACTIVE W: trial of clopidogrel + ASA vs warfarin for the prevention of stroke the results of ACTIVE W show that anticoagulation is better than dual antiplatelet therapy in the long-term prevention of major ischaemic events (3·9% per year for warfarin and 5·6% for aspirin plus clopidogrel) without an increase in major bleeding (2·2% per year and 9·4% per year, respectively). Thus, after ACTIVE W there is no indication whatsoever to change the current standard of care in high-risk patients with atrial fibrillation. Vascular event: composite of stroke, MI, non-central nervous system systemic embolism , vascular death P<.001 2.1% 2 2 1.3% 1 1 Vascular Event Stroke Major Bleeding Vascular Event Stroke Major Bleeding ACTIVE = AF Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events. ACTIVE Investigators. Lancet. 2006;367:1903-1912. ACTIVE Investigators. N Engl J Med. 2009;360(20):2066-2078. 12

消化道出血 不同抗栓药上消化道出血风险 平均年龄=72 岁 Hallas J, et al. BMJ doi:10.1136/bmj.38947.697558.AE

抗凝治疗的风险 出血是华法令抗凝治疗最常见的并发症，其中 致死性出血的发生率： 0.3-0.6% 严重出血的发生率： 3% 出血的危害及临床表现 出血是华法令抗凝治疗最常见的并发症，其中 致死性出血的发生率： 0.3-0.6% 严重出血的发生率： 3% 轻微出血的发生率： 9.5%

给药初始阶段一过性高凝倾向，需合用其他速效抗凝药 华法林的优、缺点 优点 有效（当INR 最佳时） 口服 无肝素诱导血小板减少症风险 给药初始阶段一过性高凝倾向，需合用其他速效抗凝药 需进行抗凝功能监测 起效缓慢 药代学不明确，治疗窗狭窄 与食物和药物相互作用多 个体差异大（基因） 出血并发症 不足

饮食对华法林的影响 降低华法林作用的食物 土豆 西红柿 胡萝卜 猪肝 豌豆 西兰花 大白菜 菠菜 以上食物维生素K含量由低到高，如果食用过量会增加维生素K的摄入，降低华法林的抗凝作用，降低INR。 降低华法林作用的食物 16

饮食对华法林的影响 芒果和橙子会增加华法林的作用。 橙子 芒果 增加华法林的作用的食物 17

药物对华法林的影响 使华法林作用增强的药物 抗生素：磺胺类、甲硝唑、二代或三代头孢、阿奇霉素、环丙沙星、诺氟沙星… 解热镇痛抗炎药：对乙酰氨基酚、阿司匹林、水杨酸类、保泰松… 抗心律失常药：胺碘酮、普萘洛尔、奎尼丁… 其他：奥美拉唑、西咪替丁、别嘌呤醇、左旋甲状腺素、苯乙双胍、氯丙嗪… 没有事先征得抗凝专科医生同意之前，切勿服用阿司匹林因为第一，它抗血小板凝集的作用与华法林的抗凝作用叠加；第二，它在血液中与华法林竞争血浆蛋白结合，提高了华法林的游离度，间接增大了华法林的剂量 18

药物对华法林的影响 使华法林作用减弱药物 维生素K、口服避孕药、雌激素、到泻药、卡马西平、利福平、巴比妥类…

房颤抗凝治疗的困惑 中国房颤卒中高危，抗凝率最低 房颤合并卒中的危险 ------ 后果严重 （致死、致残） 房颤合并卒中的危险 ------ 后果严重 （致死、致残） 房颤抗凝治疗的获益 ------ 获益明显（死亡率、卒中率） 阿司匹林治疗 ----- 效果不理想，并不安全 房颤抗凝治疗出血的风险 ---- 监测（难度） 中国房颤卒中高危，抗凝率最低

全球不同地区房颤患者1年卒中发生率 非校正 全球平均 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 非校正卒中发生率 校正卒中发生率（以年龄，既往卒中/TIA，心衰，高血压和糖尿病校正）未用抗凝药使用情况校正 引自2012年8月欧洲心脏病大会RE-LY房颤REGISTRY的结果发布 ESC2012 RELY AF Registry report

引自2011年8月欧洲心脏病大会的发言

抗凝血酶 失活Xa因子 抗凝酶及肝素辅因子II 华法林 凝血酶原 凝血酶（IIa） 灭活的凝血酶 直接凝血酶抑制剂 （达比加群） 纤维蛋白原 （利伐沙班阿哌沙班 依度沙班） 华法林 纤维蛋白原 内源性（接触） 外源性（组织因子） 抗凝血酶 间接Xa因子抑制剂 肝素/低分子肝素 失活Xa因子

新型抗凝剂 药物 达比加群 利伐沙班 阿哌沙班 依杜沙班 药物机制 抗凝血酶抑制剂 FXa抑制剂 半衰期 14-17h 6-9h 12h 峰值 2h 2-4h（QD） 3-5h 3h 肾排出率 80% 36-45% 25-30% 35% 潜在药物相互作用 p-糖蛋白抑制剂 CYP3A4亚型及p-糖蛋白抑制剂 CYP3A4亚型（min）及p-糖蛋白抑制剂

新型抗凝药临床试验 主要的排除标准 RE-LY 机械瓣膜或有明显血液动力学改变的瓣膜病 肌酐清除率＜30ml/min ROCKET AF 有血液动力学改变的二尖瓣狭窄或者其它 人工瓣膜 ARISTOTLE 中重度的二尖瓣狭窄或人工瓣膜 ENGAGE AF 中重的二尖瓣狭窄，未切除的新房粘液瘤 或机械瓣

房颤抗栓治疗随机试验 减少中风风险的比较 Circulation. 2012;125:159-164

New antithrombotic therapies compared to warfarin Stroke or systemic embolism Dabigatran 150 mg b.i.d. Dabigatran 110 mg b.i.d. Rivaroxaban 20 mg o.d. Abixaban 5 mg b.i.d. 0.5 1 2 Connolly S et al NEJM 2009; Patel M et al NEJM 2011; Granger C et al NEJM 2011

New antithrombotic therapies compared to warfarin All-cause mortality Dabigatran 150 mg b.i.d. Dabigatran 110 mg b.i.d. Rivaroxaban 20 mg o.d. Abixaban 5 mg b.i.d. 0.5 1 2 Connolly S et al NEJM 2009; Patel M et al NEJM 2011; Granger C et al NEJM 2011

New antithrombotic therapies compared to warfarin Major bleeding Dabigatran 150 mg b.i.d. Dabigatran 110 mg b.i.d. Rivaroxaban 20 mg o.d. Abixaban 5 mg b.i.d. 0.5 1 2 Connolly S et al NEJM 2009; Patel M et al NEJM 2011; Granger C et al NEJM 2011

New antithrombotic therapies compared to warfarin Intracranial hemorrhage Dabigatran 150 mg b.i.d. Dabigatran 110 mg b.i.d. Rivaroxaban 20 mg o.d. Abixaban 5 mg b.i.d. 0.1 Connolly S et al NEJM 2009; Patel M et al NEJM 2011; Granger C et al NEJM 2011 1 2

新型抗凝药物的荟萃分析 与华法林相比，NOAC降低CV死亡风险11% 一项共纳入12项华法林与其他抗凝药物预防卒中的2期和3期临床研究，包括3项达比加群，4项利伐沙班，2项阿哌沙班和3项依度沙班的研究，共计纳入54875例患者。与华法林相比，3种新型口服抗凝药物显著降低心血管死亡率(3.45% vs 3.65%; RR 0.89; 95%CI, 0.82-0.98)，且具有减少大出血的趋势，显著降低颅内出血风险。因为达比加群的心血管保护作用不如华法林，那么肯定是利伐沙班和阿哌沙班的作用可能远远超过华法林，下面我们看一下另外两种NOAC的荟萃分析情况 Dentali F, Riva N, Crowther M, et al. Efficacy and safety of the novel oral anticoagulants in atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis of the literature. Circulation 2012; DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.115410. Available at: http://circ.ahajournals.org. 纳入12项华法林与其他抗凝药物预防卒中的2期和3期临床研究，包括3项达比加群，4项利伐沙班，2项阿哌沙班和3项依度沙班的研究，共计纳入54875例患者。新型口服抗凝药物显著降低心血管死亡率(3.45% vs 3.65%; RR 0.89; 95%CI, 0.82-0.98)，且具有减少大出血的趋势，显著降低颅内出血风险。 Dentali F, et al. Circulation 2012; DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.115410. 32

总结-新型抗凝药 优点 具有高特异性、药代动力学可预测 固定剂量每日服药一到两次，起效快 不需要监测或剂量调整 与药物和食物的相互作用少 缺点 缺乏常规监测方法 还没有确定的治疗范围 缺乏拮抗剂，所致的出血如何处理？ 长期服药的安全性未知 尚无新型抗凝药物之间头对头比较的研究 价格昂贵

ESC 2012房颤指南： 除低危者或禁忌者外，所有患者均需抗凝治疗 推荐 推荐级别 证据水平 所有房颤患者均需进行抗凝治疗，除患者为低危(如年龄<65岁及孤立性房颤)或伴有禁忌症(包括男性和女性患者) I A 应基于患者的卒中/血栓栓塞，以及出血的绝对风险制定治疗决策 非瓣膜性房颤患者推荐采用CHA2DS2-VASc评分评估卒中风险 ESC指南推荐几乎所有房颤患者均需抗凝治疗，并应根据应基于患者的卒中/血栓栓塞风险，以及出血风险和净获益选择抗栓药物。 特别的，CHA2DS2VASc= 0 (年龄<65 岁和孤立性房颤)患者不推荐进行抗栓治疗 <65 岁孤立性房颤患者 CHA2DS2VASc=1不推荐进行抗栓治疗 双重抗血小板治疗(ASA/氯吡格雷) 仅用于拒绝口服抗凝药治疗且低度出血风险的患者，阿司匹林单用疗效相对较弱 Camm AJ et al. Eur Heart J 2012 34

ESC 2012房颤指南: 阿司匹林应用支持证据有限 有研究表明，年龄越大，口服抗凝药物带给患者的益处越多，而抗血小板药物则恰恰相反。 阿司匹林预防房颤卒中的证据较弱，并且有潜在的危害，其大出血或颅内出血风险与口服抗凝药物并无显著差异，尤其在老年患者。 尚无循证医学证据表明阿司匹林可以降低房颤患者心血管事件的总体死亡率。

ESC 2012房颤指南对出血风险的推荐意见 推荐 推荐级别 证据水平 抗凝治疗的同时应评估患者的出血风险 I A HAS-BLED≥3分为出血高危患者，应谨慎使用抗栓药物，且需定期评估其出血风险 IIa HAS-BLED评分有助于用于鉴别可逆的危险因素(如未控制的高血压，INR不稳定等) 以及合并用药(如NSAIDs, ASA等) B HAS-BLED评分并不是抗凝治疗的禁忌症 抗血小板治疗(包括阿司匹林单药治疗) 和口服抗凝药的出血风险接近 ESC 2012房颤指南推荐： 1.抗凝治疗的同时应评估患者的出血风险 2.HAS-BLED≥3分为出血高危患者，应谨慎使用抗栓药物，且需定期评估其出血风险 3.分析可以纠正的危险因素 (如未控制的高血压，INR 不稳定等) 以及合并用药(如NSAIDs, ASA等) 4.HAS-BLED评分并不能是抗凝治疗的禁忌症，而可用于鉴别可逆的危险因素 5.抗血小板治疗(包括阿司匹林单药治疗) 和口服抗凝药的出血风险接近 Camm AJ et al. Eur Heart J 2012 36

HAS-BLED出血危险积分 字母 临床特征 分值 H Hypertension 高血压 1 A 1或2 S Stroke 中风 B Abnormal renal and liver function 肝肾功能异常 1或2 S Stroke 中风 B Bleeding 出血 L Labile INR INR易变 E Elderly 老年 D Drugs or alcohol 药物或酗酒 (抗血小板药物、非甾体类抗炎药) 9 Hypertension’ is defined as systolic blood pressure .160 mmHg. ‘Abnormal kidney function’ is defined as the presence of chronic dialysis or renal transplantation or serum creatinine ≥200 mmol/L. ‘Abnormal liver function’ is defined as chronic hepatic disease (e.g. cirrhosis) or biochemical evidence of significant hepatic derangement (e.g. bilirubin .2 x upper limit of normal, in association with aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase/alkaline phosphatase .3 x upper limit normal, etc.). ‘Bleeding’ refers to previous bleeding history and/or predisposition to bleeding, e.g. bleeding diathesis, anaemia, etc. ‘Labile INRs’ refers to unstable/high INRs or poor time in therapeutic range (e.g. ,60%). Drugs/alcohol use refers to concomitant use of drugs, such as antiplatelet agents, non-steroidal anti-inflammatory drugs, or alcohol abuse, etc. ESC AF Guidelines EHJ 2010

所有新型抗凝药均优先于华法林 ESC 2012房颤指南: 推荐类别 推荐意见 推荐类别 证据级别 在华法林剂量调整用药INR不稳定或相关不良反应，或不能接受INR监测时推荐应用NOACs I B 根据净临床获益，大多数的非瓣膜性房颤患者优先选择NOAC而非华法林 IIa A ESC 2012房颤指南对新型抗凝药的推荐： CHA2DS2VASc ≥2 选择VKA 或 NOACs CHA2DS2VASc=1选择VKA或NOACs(除根据性别计算评分为1分的女性) 在华法林用药后INR不稳定或相关不良反应时推荐应用NOACs 根据净临床获益，大多数的非瓣膜性房颤患者优先选择NOAC而非华法林 Camm AJ et al. Eur Heart J 2012 38

新型抗凝剂存在的问题 新型抗凝剂目前均没有可用于临床的拮抗剂，使之缺乏在紧急情况明确有效的措施来逆转其抗凝活性 合并肾功能不全的患者时，需要调整剂量 大部分经肝脏的细胞色素P450 3A4代谢，或是经P糖蛋白代谢，对有些药物也会出现相互影响 在房颤的真实世界中，合并瓣膜病、冠心病的房颤患者不在少数，对于这些患者，目前应用新型抗凝剂仍然缺乏足够的经验和可靠的证据来说明其预防房颤中风和血栓栓塞的有效性和安全性 目前在美国接受新型抗凝剂治疗一年的费用据估计大约是3000美元，而华法林仅为50美元，新型抗凝剂高昂的价格阻碍了其更为广泛的临床应用

2010年推荐意见 推荐等级 证据水平 具有一种“临床上相关非主要”危险因素的患者为中等风险患者，建议进行抗血栓治疗，或为： A/B OAC治疗(例如VKA)，或 I A 阿司匹林75~325mg，一次/日 B 2012年推荐意见 推荐等级 证据水平 当患者拒绝接受OAC治疗时(无论是VKAs还是NOACs)，可考虑采用抗血小板治疗，即每日联合服用75－100 mg阿司匹林和75 mg氯吡格雷，或仅服用75－325 mg阿司匹林(疗效较差) IIa B European Heart Journal 2010; 31:2369–2429.doi:10.1093/eurheartj/ehq278 European Heart Journal 2012 - doi:10.1093/eurheartj/ehs253

华法林抗凝的安全有效强度 INR 1.0 1.5 2.0 3.0 4.0 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 血栓栓塞事件发生率 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 血栓栓塞事件发生率 出血事件发生率 1.0 1.5 2.0 3.0 4.0 INR

华法林体内作用机制

药酶基因多态性对药物浓度的影响 (PM) (IM) (EM) (UM)

个体差异的主要原因是遗传变异 身高 基因型 体重 环境因素 年龄 药物反应个体差异 疾病过程 合并疾病 性别 食物/ 吸烟 / 合并用药 老年、儿童、新生儿 药物反应个体差异 疾病过程 合并疾病 性别

影响华法林剂量的主要因素 Age Body surface area (BSA) or weight Amiodarone dose Other drugs (e.g. HMG CoA Reductase inhibitors) Target INR Race Sex Plasma vitamin K level Decompensated CHF or post-operative state The patient’s genetic status with regard to polymorphisms

华法林代谢酶CYP2C9的个体差异 华法林药效靶点VKORC1的个体差异

CYP2C9 华法林体内代谢的关键酶是CYP2C9。 CYP2C9占P450酶总量的20%，仅次于CYP3A。 基因全长55kb，含9个外显子和8个内含子。 CYP2C9基因具有多余50多种单核苷酸多态性，最常见的等位基因型是CYP2C9*1型（野生型）、CYP2C9*2型和CYP2C9*3型。

CYP2C9 Allele frequencies African Americans Caucasians Asians *1 0.953 0.743 0.984 *2 Rare 0.10-0.16 *3 0.01 0.05-0.10 0.02-0.4 *4 Absent? *5 *6 (818delA) *11 (R335W) 0.023

华法林代谢酶CYP2C9的个体差异 华法林药效靶点VKORC1的个体差异

VKORC是华法林药效的靶基因 通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子F2、F7、F9、F10，从而发挥抗凝作用。 体内环氧型维生素K被还原为氢醌型维生素K由维生素环氧化物还原酶复合体（VKORC）完成，华法林主要是抑制该酶而产生作用。 VKORC1基因突变导致其对华法林的敏感性发生变化。

VKORC1 VKORC1基因可分为A、B两组单体型，A组与华法林低剂量相关，B组与高剂量相关。 -1639A=1173T=华法林低剂量 维生素环氧化物还原酶复合体 1，基因全长约11kb，有3个外显子，2个内含子。 VKORC1基因可分为A、B两组单体型，A组与华法林低剂量相关，B组与高剂量相关。 亚洲人中A组单体型的频率高达85％- 89％ SNP包括：内含子1173C>T和5’上游区的-1639G>A 目前研究已经证实一1639G>A和1173C>T两个位点是完全连锁的 -1639A=1173T=华法林低剂量 -1639G=1173C=华法林高剂量

Warfarin Levels Depend on Two Enzymes – CYP2C9 & VKORC1

研究数据 国际华法林药物遗传学协会研究证明：根据VKORC1和CYP2C9 突变情况确定的华法林剂量比用临床数据估算出的华法林剂量和固定剂量更接近病人所需的实际用量。 N Engl J Med. 2009 Feb 19;360(8):753-64

综合数学模型预测起始剂量网站 http://www.WarfarinDosing.org

房颤患者管理模式 ----旨在优化华法林药效、减少并发症 在安全、疗效、抗凝控制方面 抗凝门诊 (ACC) 常规医疗(RMC) 优于 现已出现了系统化管理模式 ，例如抗凝管理服务和抗凝诊所，以便优化华法林的药效，和最大程度减少华法林相关并发症。相比接受常规医疗护理的患者，由专门的抗凝诊所进行管理的患者得到的安全与疗效结果更好一些，而且抗凝控制也更好。[13–17] 此外据悉，由药剂师管理的抗凝诊所在患者抗凝控制方面做得最好，减少了抗凝相关的急诊就诊和住院次数，且相比常规医疗护理和护士管理的抗凝诊所具有显著的财务优势。 在抗凝控制、减少急诊和住院次数、费用方面 常规医疗(RMC) 抗凝门诊(ACC) (护士管理) 抗凝门诊(ACC) （药剂师管理） 优于

抗凝治疗如何自我管理 －INR监测

患者自我监测、自我管理模式 患者自我测试（PST） 患者在家中采用护理点INR设备自行检测 INR，然后把检测结果提供给医疗专业人员，征求他们对如何调整华法林剂量的特别指导。 患者自我管理（PSM） 除进行INR测试外，患者还要求根据预先确定的INR剂量算法，来调整其华法林用量和测试频率。 已有多项研究评估并证实了相比常规医疗保健或抗凝门诊管理抗凝治疗，PST和PSM护理模式所具备的优点。 自我监控包括患者自我测试（PST）和患者自我管理（PSM）。在PST模式中，患者要求在家中采用护理点INR设备自行检测 INR，然后把检测结果提供给医疗保健专业人员，征求他们对如何调整华法林剂量的特别指导。在PSM模式中，除进行INR测试外，患者还要求根据预先确定的INR剂量算法，来调整其华法林用量和测试频率。在这两种模式中，仍需要由一名医疗保健专业人员进行临床监督，还要负责对患者跟进。 [32–36]

患者自我监测(PST)或自我管理(PSM) 罗氏康固全凝血检测仪 优 点 ①便携式检测设备 ②毛细血管全血血样 ③患者在抗凝治疗中获得主动性 ④提供了增加检测频率的可能 ⑤家中检测 ⑥与常规检验科检测相比，自我监测/自我管理减少血栓栓塞事件、降低死亡率、没有出现大出血增加 问题 把自我监测/自我管理纳入临床实践仍然有限，尤其是风险高、经济条件差的人群

合理管理房颤，至少需要….. 临床电生理医师 门诊心内科医生 专业训练护士 社区医师 患者及家属 慢病管理团队

小 结 抗凝治疗是房颤治疗的核心策略之一 应根据我国的具体情况推行简单易行风险评估 加强高危房颤患者的抗凝治疗是我国当前的重要任务 华法林仍然为抗凝治疗的主要药物 新型抗凝药使用和加强房颤患者抗凝管理对改善抗凝治疗有着重要意义 下面做一下总结： 抗凝治疗是房颤治疗的核心策略之一，房颤患者卒中风险可应用CHA2DS2-VASc和CHADS2评分进行评估。目前中国推荐使用CHADS2评分鉴别卒中高危患者。 口服抗凝药的出血风险各国指南一致推荐使用HAS-BLED评分。 最新ESC 2012房颤指南中，抗血小板药物如阿司匹林支持证据较弱，口服抗凝药可作为≥1分房颤患者的首选药物。 华法林仍然为瓣膜性房颤的首选药物，对于非瓣膜性房颤，ESC指南推荐首选新型抗凝药而非华法林。但新型抗凝药之间并未有足够证据证实某一种药物优于其它。 61

谢谢！

即便我国医院再增加，亦无法满足目前房颤患者需求。 房颤治疗中最大问题：房颤患者的管理 即便我国医院再增加，亦无法满足目前房颤患者需求。 等待住院的房颤患者 房颤根治技术

阿司匹林怎么办？ 我国是脑卒中大国 高血压是房颤最主要的病因 房颤患者中近一半合并有高血压 高血压患者预防脑卒中阿司匹林是肯定的 在我国有不少患者不愿意或条件不合适接受华发林 预防房颤患者的脑卒中阿司匹林真的没有地位？？？

房颤抗凝治疗的曙光 新指南，新指证 ----- 新认识 新的口服抗凝药物 ---- 更多的选择、更加的方便、更好的效果 新指南，新指证 ----- 新认识 新的口服抗凝药物 ---- 更多的选择、更加的方便、更好的效果 华法林的监测 ---- 更方便、更快捷、易接受 认识和观念的改变 ---- 行动的改变！结果的改变 ！！！

房颤、高血压与脑卒中 房颤 房颤+高血压

高血压与脑卒中 高血压---心脏舒张功能受限---心房压升高 高血压---心肌纤维化改变---心房肌不应期离散 高血压---神经体液改变---交感、副交感N不平衡 高血压---冠状动脉粥样硬化---心肌梗死---心功能不全 高血压---肾动脉粥样硬化---肾功能不全---心房压升高 高血压---脑动脉粥样硬化---脑卒中 房颤 脑卒中

对17项高血压随机对照研究的荟萃分析（N＝47,667名） 收缩压降低10-12mmHg或舒张压降低5-6mmHg 降压治疗：心衰/卒中的获益显著 对17项高血压随机对照研究的荟萃分析（N＝47,667名） 收缩压降低10-12mmHg或舒张压降低5-6mmHg 心衰 卒中 CVD死亡 CHD事件 -60 -50 -40 -30 -20 -10 -16% 风险降低 (%) -21% -38% -52% Collins and Peto, 1994