第五章 抗过敏药和抗溃疡药 （Antiallergic and Antiulcer Drugs） 1

组胺 1) 组胺的结构： 5 4 1 3 2 组胺（Histamine) 组胺的互变

组胺 2) 组胺的生物合成： 组胺酸 组胺 组胺在动物体内是一种重要的化学递质，在细胞间传递信息，参与多种复杂的生理过程。

组胺 3) 组胺的储存： 生物合成的组胺 组胺＋肝素蛋白质 复合物 贮存在肥大细胞中

组胺 4) 组胺的释放： 引发抗原抗体反应 外源性异种蛋白质、化学物质 刺激 组胺释放进入细胞间液体中 肥大细胞膜改变

组胺 5) 组胺的作用： 支气管、胃肠道平滑肌兴奋 皮肤、粘膜毛细血管通透性增加 组胺 痉挛 血浆渗出 促进胃酸分泌 呼吸困难 局部红、肿、痒 消化性溃疡

组胺 5) 组胺的受体分类： 组胺受体: H1和H2受体两种亚型。 H1受体兴奋： 血管扩张，毛细血管通透性增加，导致血浆渗出，局部组织红肿、痒感（过敏） 支气管平滑肌收缩，呼吸困难（哮喘） H2受体兴奋： 引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加(消化性溃疡)

第 一 节 抗 过 敏 药 1

超敏反应 1.概念 即异常的、过高的免疫应答。即机体与抗原性物质在一定条件下相互作用，产生致敏淋巴细胞或特异性抗体，如与再次进入的抗原结合，可导致机体生理功能紊乱和组织损害的免疫病理反应。 2.分型 Ⅰ 又称过敏性变态反应或速发型变态反应 由于抗原与抗体（通常是IgE类）在介质释放细胞上相互作用,使细胞上IgE的Fo受纤搭桥，引起细胞活化，细胞内颗粒的膜与胞膜融合形成管道，使一些活性介质如组胺、5－羟色胺、慢反应物质-A(SPS-A)等释放。这些介质能引起平滑肌收缩、毛细血管扩张、通透性增加和腺体分泌增多。根据这些活性物质作用的靶细胞不同，可发生呼吸道过敏反应、消化道过敏反应、皮肤过敏反应或过敏性休克。常见的Ⅰ型超敏反应有青霉素过敏反应，药物引起的药疹，食物引起的过敏性胃肠炎，花粉或尘埃引起的过敏性鼻炎、支气管哮喘等。 Ⅱ 又称细胞溶解型变态反应或细胞毒型变 态反应 Ⅲ 又称免疫复合物型变态反应 Ⅳ 又称迟发性变态反应

一、抗过敏药的发展： 1933年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生对 由吸入组胺气雾剂引发的支气管痉挛有保护 作用， 从而开始了对H1受体拮抗剂的研究， 现已开发出很多有较强抗组胺活性的药物。 寻找非镇静性的H1受体拮抗剂是近年来的发 展方向。 哌罗克生

二、抗过敏药的分类： 按化学结构可以分为： ① 乙二胺类： 曲吡那敏、西替利嗪 ② 氨基醚类： 苯海拉明，茶苯海明 ① 乙二胺类： 曲吡那敏、西替利嗪 ② 氨基醚类： 苯海拉明，茶苯海明 ③ 丙胺类： 氯苯那敏（扑尔敏） ④ 三环类： 赛庚啶，氯雷他啶 ⑤ 哌啶类： 特非那定，阿司咪唑

二、抗过敏药的分类： 按化学结构可以分为：

（一）乙二胺类： 通式：

（一）乙二胺类： 芬苯扎胺 （Phenbenzamine） 又名：安妥根 第一个临床应用的乙二胺类抗组胺药，活性高，毒性较低。

（一）乙二胺类： 曲吡那敏 （Tripelennamine） 抗组胺活性较强，作用持久，副作用较小，至今仍是临床常用抗组胺药物。

（一）乙二胺类： 西替立嗪（Cetirizine) 作用强而持久，由于为两性化合物，不易穿过血脑屏障，因此大大减少了镇静副作用，为非镇静性H1受体拮抗剂。

（二）氨基醚类 氨基醚类通式：

（二）氨基醚类 盐酸苯海拉明 （Diphenhydramine） 缺点：有嗜睡和中枢抑制副作用。 较好的抗组胺活性，为临床最常用的抗组胺药物之一。该药还有防晕动病作用。 缺点：有嗜睡和中枢抑制副作用。

（二）氨基醚类 茶苯海明 （Dimenhydrinate） 又名：晕海宁、乘晕宁 与中枢兴奋药8-氯茶碱结合成盐。 为常用抗晕动病药。

（三）丙胺类 丙胺类通式： 脂溶性增强，因而抗组胺作用很强，作用时间也长。

（三）丙胺类 * 马来酸氯苯那敏（Chlorphenamine Maleate) （又名：扑尔敏 ） 作用强而持久，对中枢抑制作用轻，嗜睡副作用较小，适用于日间服用。 有一对光学异构体，S构型的活性比R构型高。

（四）三环类 通式：

（四）三环类 异丙嗪（Promethazine） 又名：非那根 抗组胺作用比苯海拉明强而持久； 具有较明显镇静副作用。

（四）三环类 氯普噻吨（Chlorprothixene） or 泰尔登（Tardan) 抗组胺活性为苯海拉明的17倍； 其反式异构体的活性强于顺式异构体。

（四）三环类 赛庚啶 （Cyproheptadine） 作用比氯苯那敏强，还有抗5-羟色胺及抗胆碱作用； 临床用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症等。

（四）三环类 氯雷他啶（Loratadine） 高选择性、强效及长效H1受体拮抗剂，对中枢神经无抑制作用，为非镇静性H1受体拮抗剂。

（五）哌啶类 特非那定（Terfenadine） 在研究丁酰苯类抗精神病药物时被发现的， 抗组胺作用强，选择性高，无中枢抑制作用， 临床用于治疗季节性鼻炎及过敏性皮肤病等， 因可致严重的心脏病，1998年从市场上撤消。

（五）哌啶类 阿司咪唑（Astemizole，息斯敏） 在研究安定药物时被发现的， 强效、长效的H1受体拮抗剂，不影响中枢神经系统， 临床用于过敏性鼻炎、慢性荨麻疹等 ， 因有心脏毒性，最近也从市场上撤消。

三、H1受体拮抗剂的构效关系 通式： （1）在通式中，Ar1为苯环、杂环或取代杂环，Ar2为 另一个芳环或芳甲基； X可以为 ， n一般为2~3， 一般为二甲氨基或含氮的小杂环。

三、H1受体拮抗剂的构效关系 通式： （2）通式中的两个芳环Ar1和Ar2不处于同一平面时具 有最大的抗组胺活性，否则活性降低。 （4）光学异构体之间的抗组胺活性也有很大差别。

第 二 节 抗 溃 疡 药 1

一、胃与消化性溃疡 胃的结构： 1) 二个壁(前壁,后壁) 2) 二个弯(胃小弯, 胃大弯) 3) 二个口(一个入口 为贲门,一个出口 为幽门) 4) 四个部(贲门部,胃底部,幽门部,胃体部)

一、胃与消化性溃疡 消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。据估计在一般人群中，约有5-10% 的人在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡。 　　消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。据估计在一般人群中，约有5-10% 的人在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡。 　 发生胃溃疡的基本原因是由于胃酸分泌过多，超过了胃粘液对胃的保护能力和十二指肠液中和胃酸的能力，从而引起胃粘膜损伤，发生溃疡。

一、胃与消化性溃疡 攻击因子 盐酸、胃蛋白酶的分泌 防御因子 胃窦部的体液性分泌 粘膜的损伤 粘膜、粘液 局部粘膜的血流 十二指肠的反溃抑制 非溃疡 攻击因子 盐酸、胃蛋白酶的分泌 胃窦部的体液性分泌 粘膜的损伤 防御因子 粘膜、粘液 局部粘膜的血流 十二指肠的反溃抑制

二、抗胃溃疡药物的分类 抑制攻击因子的药物 1) 抗酸药 2) 抑制胃酸分泌药 3) 抗微生物药物 加强保护因子的药物 4) 粘膜保护药

二、抗胃溃疡药物的分类 1) 抗酸药 抗酸剂来中和胃酸，这些抗酸剂主要是三硅酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠和碳酸钙。 要达到真正中和胃酸的目的，需要的剂量非常大。例如，对于胃溃疡病人要使其胃液pH值保持在4.0左右，按计算每天约需要60g的碳酸氢钠（合120片/0.5g）才能中和胃内不断分泌的盐酸以保持所需pH值。

二、抗胃溃疡药物的分类 1) 抗酸药 抗酸药的副作用 碳酸氢钠： 增加钠、碱负担，胃胀，嗳气 碳 酸 钙： 便泌、高钙血症、乳碱中和症 碳 酸 钙： 便泌、高钙血症、乳碱中和症 氧 化 镁： 腹泻 氢氧化铝： 便泌、防碍磷的吸收

二、抗胃溃疡药物的分类 2) 粘膜保护药 枸椽酸铋钾 硫糖铝

二、抗胃溃疡药物的分类 3) 抗微生物药物 长期以来，医学界认为，胃内几乎是无菌的。 自1982年发现幽门寄生的螺杆菌后，找到了一个直接或间接地成为大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因，根除该菌可治疗消化性溃疡。

二、抗胃溃疡药物的分类 3) 抗微生物药物 电镜下杆状幽门螺杆菌

二、抗胃溃疡药物的分类 3) 抗微生物药物

二、抗胃溃疡药物的分类 4) 抑制胃酸分泌药 s 胃酸分泌示意图

二、抗胃溃疡药物的分类 4) 抑制胃酸分泌药 1) 抗胆碱能药物 2) 抗胃泌素药 3) H2受体拮抗剂 4) 质子泵抑制剂

（一）H2受体拮抗剂 1.西咪替丁的发现： 1964年，以药物学家 Black博士为首的研究 小组,开始了H2受体拮 抗剂的研究工作。 希望从中得到抑制胃 酸分泌的抗胃溃疡的 药物。

（一）H2受体拮抗剂 1.西咪替丁的发现： 以组胺为先导化合物进行结构改造。 因H1受体拮抗剂中无一有抑制胃酸分泌作用。 保留部分 改变部分

（一）H2受体拮抗剂 1.西咪替丁的发现： 组　胺 激活受体 受体结合点 额外功能基 拮抗受体

（一）H2受体拮抗剂 1.西咪替丁的发现： 从中发现了有抗H2受体作用的N-胍基组胺， 证实了原设想。 N-胍基组胺（N-Guanylhistamine） 最初的四年研究合成了200多个组胺衍生物， 从中发现了有抗H2受体作用的N-胍基组胺， 证实了原设想。

（一）H2受体拮抗剂 1.西咪替丁的发现： 甲基硫脲 4碳链 咪丁硫脲（Burimamide） N H S 4碳链 咪丁硫脲（Burimamide） 侧链增长为四碳原子，链端换为碱性较弱的甲基硫脲。 拮抗作用较N-胍基组胺强100倍，且选择性好。 可惜口服无效。

（一）H2受体拮抗剂 1.西咪替丁的发现： 动态构效分析方法

（一）H2受体拮抗剂 1.西咪替丁的发现： 组胺 – [1，4]互变异构体（近80%） – 阳离子只占少部分（约3%） 咪丁硫脲 – 阳离子(分子数为40%) – [1，4]互变异构体最少 两者占优势的质点各不相同。

（一）H2受体拮抗剂 1.西咪替丁的发现： 进一步研究方向 假设： 明确研究方向： – 因为[1，4]互变异构体为组胺的优势质点； – 如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用 可能增强 明确研究方向： – 通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量

（一）H2受体拮抗剂 1.西咪替丁的发现： 甲硫咪脲（Metiamide） 　　将咪丁硫脲侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的5 位接上供电子的甲基，得到甲硫咪脲。

（一）H2受体拮抗剂 1.西咪替丁的发现： 生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势 体外试验:拮抗活性比咪丁硫脲强8-9倍； 体内试验:对抗组胺或五肽内泌素引起的 胃酸分泌作用比咪丁硫脲强5倍。 活性强度和安全性都达到临床试用的要求。

（一）H2受体拮抗剂 1.西咪替丁的发现： 甲硫咪脲被枪毙 在700个病例中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症，尽管药后可以恢复，试验被迫终止。 “我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为生怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”

（一）H2受体拮抗剂 1.西咪替丁的发现： 甲硫米特所产生的粒硫脲基团。 细胞减少的原因最终归结 于分子结构中硫脲基； 用电子等排体—胍的取代物替换硫脲基 同时在胍的亚氨基氮上引入氰基以减少碱性； 得到了西咪替丁，其活性、临床作用和副作 用都符合临床要求。

（一）H2受体拮抗剂 1.西咪替丁的发现： 研究获得成功。 成为第一个高活性的H2受体拮抗剂药物。 1976年在英国率先上市。 西咪替丁（Cimetidine） 研究获得成功。 成为第一个高活性的H2受体拮抗剂药物。 1976年在英国率先上市。

西咪替丁 第一个每年的销售额超过十亿美元的药物。 功能主治：用于治疗十二指肠胃溃疡。缺点为停药后易复发。

（一）H2受体拮抗剂 1.西咪替丁的发现： 项目启动 美国上市 Nα-胍基组胺 甲硫咪特 咪丁硫脲 西咪替丁 英国上市 1964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978 咪丁硫脲 西咪替丁 英国上市

（一）H2受体拮抗剂 1.西咪替丁的发现： 西咪替丁获得巨大的成功 西咪替丁改变了传统的抗酸剂和手术胃溃疡治疗方法，人称胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命。 药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的 药物。

（一）H2受体拮抗剂 1.西咪替丁的发现： 西咪替丁获得巨大的成功 “最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。这些人会非常努力地想得到一个结果，如果你提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。” 派杰 （西咪替丁研究负责人）

（一）H2受体拮抗剂 1.西咪替丁的发现：

（一）H2受体拮抗剂 西咪替丁的临床用途及副作用： 治疗活动性十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食 管炎、预防溃疡复发与应激性溃疡等均有效。 中断用药后复发率高，需维持治疗。 与雌激素受体有亲和作用； 长期应用可产生男子乳腺发育，妇女溢 乳等副作用，但停药后可消失。

（一）H2受体拮抗剂 2.雷尼替丁的发现： 其他公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究 开发me-too的H2受体拮抗剂药物。 开始时研究四唑衍生物，未能成功； 改选呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有 类似咪唑环的碱性； 终于得到了成功。

"me-too"药物特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当。 　　近年来随着对生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性药物，这些药物不仅在医疗效果方面，而且在医药市场上也取得了较大的成功，这些药物通常被称为原型药物（prototype drug）。随之出现了大量的"me-too"药物。"me-too"药物特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当。这种旨在避开“专利”药物的产权保护的新药研究，大都以现有的药物为先导物进行研究。研究的要点是找到不受专利保护的相似的化学结构，这种研究有时可能得到比原“突破性”药物活性更好或有药代动力学特色的药物。 　　例如兰索拉唑及其他的拉唑的研究是以奥美拉唑为先导物的，其活性比奥美拉唑活性更强。 　　相似的在新药研发中还有me too， me better，me best，me first等药物。

（一）H2受体拮抗剂 2.雷尼替丁的发现： 第二代H2受体拮抗剂，作用较西咪替丁强5-8倍 用于治疗十二指肠溃疡、返流性食管炎等； 雷尼替丁（Ranitidine） 第二代H2受体拮抗剂，作用较西咪替丁强5-8倍 用于治疗十二指肠溃疡、返流性食管炎等； 速效和长效、无抗雄性激素的副作用。

（一）H2受体拮抗剂 2.雷尼替丁的发现： 自1981年上市不久，其销售量就超过西咪替丁 连续十多年排在世界畅销药物的首位。 雷尼替丁（Ranitidine） 自1981年上市不久，其销售量就超过西咪替丁 连续十多年排在世界畅销药物的首位。

（一）H2受体拮抗剂 3.其它H2受体拮抗剂： 第三代H2受体拮抗剂，作用较西咪替丁强50倍 新型强效的H2受体拮抗剂； 法莫替丁（Famotidine） 第三代H2受体拮抗剂，作用较西咪替丁强50倍 新型强效的H2受体拮抗剂； 临床用于治疗胃及十二指肠溃疡、胃炎等。

（二）质子泵抑制剂 s

（二）质子泵抑制剂 质子泵（即H+/K+-ATP酶）的作用特点： 1、对各种原因引起的胃酸分泌均可抑制 3、作用专一，选择性高，副作用较小。

（二）质子泵抑制剂 1.奥美拉唑的发现： 吡啶硫代乙酰胺 1972年，瑞典Hässel研究所在对吡啶硫代乙酰胺的进 行抗病毒研究时发现它有抑制胃酸分泌的作用， 毒理研究发现对肝脏的毒性较大。

（二）质子泵抑制剂 1.奥美拉唑的发现： 替莫拉唑（Timoprozole） 1974年，瑞典Hässel研究所成功地合成了替莫拉唑； 对大鼠、狗和人均显示强而持久的抗胃酸分泌作用， 但有抑制甲状腺摄取碘的副作用。

（二）质子泵抑制剂 1.奥美拉唑的发现： 奥美拉唑（Omeprazole) 又名：洛赛克（Losec) 在一系列苯并咪唑类化合物，从中发现了作用强、 副作用小的奥美拉唑。 成为第一个上市的质子泵抑制剂。

（二）质子泵抑制剂 1.奥美拉唑的发现： 奥美拉唑（Omeprazole) 又名：洛赛克（Losec) 比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反 应少。 自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位。

（二）质子泵抑制剂 2.其它质子泵抑制剂： 共同结构： 吡啶环 亚磺酰基 苯并咪唑环 三个部分。 奥美拉唑 兰索拉唑 潘妥拉唑

本章主要内容 一、抗过敏药： ① 乙二胺类： 曲吡那敏、西替利嗪 ② 氨基醚类： 苯海拉明，茶苯海明 ③ 丙胺类： 氯苯那敏（扑尔敏） ① 乙二胺类： 曲吡那敏、西替利嗪 ② 氨基醚类： 苯海拉明，茶苯海明 ③ 丙胺类： 氯苯那敏（扑尔敏） ④ 三环类： 赛庚啶，氯雷他啶 ⑤ 哌啶类： 特非那定，阿司咪唑 H1受体拮抗剂的构效关系

本章主要内容 二、抗胃溃疡药物： ① H2受体拮抗剂： 西咪替丁、雷尼替丁 ② 质子泵抑制剂： 奥美拉唑