糖尿病神经病变 保定市第一医院 内分泌科 刘静芹
糖尿病周围神经病变患者 无痛性损伤 一个星期的图钉！ 竟不知疼痛！
糖尿病周围神经病变患者 无痛性损伤 竟不知疼痛！ 糖尿病患者，电疗时烧伤足部皮肤，因为他没有感觉。 47岁，男性，糖尿病，打火机丢失，行走3小时后在鞋中发现，为此他失去了大脚趾。 67岁，女性，糖尿病，穿带瓷片的鞋行走，引起足底大面积溃疡。
糖尿病周围神经病变患者 继发糖尿病足
糖尿病周围神经病变患者 最终可致截肢 截肢 每年的非外伤性截肢患者中有50%以上是糖尿病患者 糖尿病足病的截肢率是非糖尿病患者的15倍 早期正确的预防和治疗可使45％～85%的患者免于截肢 截肢
糖尿病周围神经病变患者 可怕的心源性猝死—心脏自主神经病变 心脏自主神经病变 无痛性心肌缺血 无痛性心肌梗死 猝死
Contents 概述 分类、临床表现、诊断 治疗
糖尿病神经病变 糖尿病是慢性高血糖状态所致的综合征，神经系统任何部分均可累及，统称为糖尿病神经病变，此组病变是糖尿病患者常见的最复杂的并发症。
流行病学 患病率高: 流行病学研究表明糖尿病周围神经病变的患病率在5%-100%1。 病程的延长以及血糖控制不良，患病率呈逐渐上升的趋势。初诊断的糖尿病患者神经病变发生率10%，病程超过5年的患者神经病变发生率大于50%2 致残率高：是非创伤截肢的主要原因 美国每年需要行下肢截肢手术的患者，其中半数以上来自于糖尿病患者——约86,000人3 1.Joslin 糖尿病学. 2007.56:987-988. 2.National Institute of Diabetes。U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES .2002 3. Ann A Little, etal. Diabetic Neuropathies. Pract Neurol, 2007;7:82-92
中国发病概况 糖尿病诊断后的十年内常有明显的临床糖尿病神经病变的发生，其发生率与病程和检查手段相关 近60%～90%的病人通过神经功能详细检查，均有不同程度的神经病变 30%～40%的人无症状 吸烟、年龄≥40岁及血糖控制差的糖尿病人中神经病变的发病率更高 高血糖导致神经病变的机制复杂 良好的血糖控制可以延缓本病的发生与进展 中华医学会糖尿病学分会．中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.
糖尿病神经病变的危害 致残率高，生活质量下降 非创伤截肢的主要原因 复杂的护理 反复住院治疗 巨大的经济损耗 预后差 .
病因发病机制 代谢因素 血管因素 Diabetic Neuropathy 神经营养因子缺乏 免疫因素 遗传因素
糖尿病周围神经病变的病理改变 Pathology of Diabetic Peripheral Neuropathy 有髓鞘 神经纤维 节段性脱髓鞘 常见的病理改变 是节段性脱髓鞘和轴突变性 无髓鞘 神经纤维 轴突变性 13
病理生理改变 结构改变 功能异常 神经 末梢轴突消失 局灶性脱髓鞘 轴突神经胶质染色体脱离 传导速率↓ 感觉阈值↑ 轴突转运↓ 轴突神经胶质染色体脱离 传导速率↓ 感觉阈值↑ 轴突转运↓ 感觉减退、感觉异常疼痛 血管 神经内膜毛细血管阻塞 基底膜增厚 内皮细胞肿胀 血小板及红细胞聚集 血流 运动期间血流不能增加 神经内膜氧张力↓ 14
周围神经系统简图 Large Small A A/ A C 有髓纤维 肌肉控制 触摸 振动 位置觉 运动神经 薄髓纤维 无髓纤维 感 觉 纤 维 冷感觉 疼痛觉 温暖觉 自主神经纤维 心率、血压、出汗、 胃肠道、泌尿生殖 系统功能 A A/ A C 15
Contents 概述 分类、临床表现、诊断 治疗
糖尿病神经病变分类（ADA） 典型糖尿病周围神经病变（DPN）：对称性感觉运动性多发性神经病变 自主神经病变 非典型DPN 远端对称性多发性神经病变（DSPN）：在周围神经病变中最常见 痛性糖尿病性周围神经病变：约3-25%糖尿病患者可能经历，严重影响患者生活质量 自主神经病变 心血管自主神经病（CAN）、胃肠道自主神经病 勃起功能障碍、泌尿系统功能紊乱、排汗功能障碍 非典型DPN Solomon Tesfaye , et al . Diabetes Care.2010;33,2285-2293 17 17
糖尿病神经病变分型（ADA） 18 18
糖尿病神经病变分类 按临床表现可分二类 按所累及的神经纤维种类不同又可分为 亚临床型神经病变：仅由神经电生理检查或感觉 神经功能定量测定诊断，而临床上病人常无感觉 临床型神经病变：病人已有各种感觉与功能异常 按所累及的神经纤维种类不同又可分为 局部神经病变 弥漫性多神经病变 自主神经病变 中华医学会糖尿病学分会．中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.
局部神经病变 好发于老年糖尿病人，起病突然，伴疼痛， 主要与营养神经的血管梗塞有关 常受累的神经有正中神经、尺神经、桡神经、股神经、大腿外侧皮神经、腓神经、足跖正中与外侧神经，使这些受累的神经所支配的皮肤疼痛、感觉麻木、感觉减退甚至感觉消失 尺、桡神经受累还可发生腕管综合征
局部神经病变 单神经病变还常累及单支颅神经，颅神经主要见于单发或多发Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ神经麻痹。常见的是单个一侧动眼神经麻痹，表现为一侧的眼睑下垂，眼球活动受限、复视、斜视。外展神经次之，滑车神经较少见。其它如嗅神经、听神经亦可受累 也可累及单支迷走神经、坐骨神经，导致腰疼、腿疼，胃痉挛、胃疼痛与胃蠕动等功能障碍
弥漫性多神经病变 近端运动神经病变 缓慢或突然起病 主要发生在老年糖尿病人，以大腿或髋骨、骨盆疼痛为主诉 近端肌无力，不能从坐姿站起，必须用手支撑才能站立，严重的肌萎缩者可呈恶液质 随着病变的发展，由单侧逐渐发展到双侧 查体可见明显的髂腰肌、闭孔肌、大腿内收肌群无力，但臀大肌、臀小肌相对完好，可见自发性肌束收缩，也可用叩诊诱发肌束收缩
弥漫性多神经病变 远端对称性多神经病变 此型是糖尿病神经病变中最常见的，既可累及神经小纤维也可累及大纤维，但以小纤维功能异常出现较早，除电生理检查可发现异常外，无阳性体征，但患者主观疼痛剧烈
弥漫性多神经病变 急性痛性神经病变 小纤维神经病变 病程多小于6月 常发生在下肢及足部 以剧烈的表浅皮肤疼痛为主要表现（呈刀割、火烧样剧疼）伴痛觉过敏，任何轻微的触摸或接触（如衣被，床单）都可诱发剧疼，夜晚加重 对温度、针刺的感觉减退或麻木感，但肌腱反射与肌肉运动正常 常同时合并自主神经病变：如出汗减少、皮肤干燥、血管舒缩障碍
弥漫性多神经病变 小纤维神经病变 慢性痛性神经病变 常发生于糖尿病病程数年后 疼痛可持续半年以上 对所有的治疗及麻醉镇痛剂均抵抗甚至耐药成瘾，临床处理最为困难 神经小纤维病变引起疼痛的机理不清，高血糖是降低痛阈的可能原因之一
弥漫性多神经病变 大纤维神经病变 - 周围感觉神经病变 本体感觉、位置感觉、振动感觉、温度觉异常 腱反射减弱或消失 疼痛为深部钝痛、骨疼、痉挛样疼 感觉共济失调、走路不稳，如“北京鸭”步，或有踩棉花样感觉 四肢远端有蚁行感、或手套、袜套样感觉
弥漫性多神经病变 大纤维神经病变 周围运动神经病变 远端手、足间小肌群萎缩无力 跟腱缩短呈马蹄样足 由于血管舒缩功能不受影响，故患足皮肤温暖（暖足）
自主神经病变 心血管系统 消化系统 泌尿生殖系统 血管舒缩功能 瞳孔、汗腺等
自主神经病变 血管运动障碍： 主要影响交感神经，引起血管舒缩障碍，早期对冷过度敏感。四肢远端皮肤温度低于正常，尤其在下肢动脉闭塞时更为明显 此类患者常有足水肿，考虑因肢体末端动、静脉分流开放，周围皮肤血流量增加，静脉及毛细血管床扩张，压力升高，引起静脉不正常的血流充盈所致
糖尿病神经病变的筛查 2014和2015年ADA指南仍建议： 2010 2014 2015 所有患者应在诊断T2DM之初和诊断T1DM 5年后进行DPN的筛查，此后至 少每年复查一次。筛查时使用简单的临床检查，如10 g尼龙单丝。 对较晚期的CAN应考虑症状和体征的筛查（如：直立性低血压、静息时心动过速）。 应在诊断T2DM时和诊断T1DM5年后开始筛查CAN的症状和体征。特殊检查很少需要进行且不影响管理或结局。 CAN的筛查应在诊断为T2DM后或T1DM5年后，尤其是在血糖控制不佳、有心血管危险因素、DPN和糖尿病的大、微血管并发症病史的CAN高风险的患者中。 2010 2014 2015 Solomon Tesfaye,et al.Diabetes Care.2010;33,2285-2293 American Diabetes Association . Diabetes Care. 2014 Jan; 37,Suppl American Diabetes Association . Diabetes Care. 2015 Jan;38,Suppl:S4. 30 30
糖尿病周围神经病变诊断 （一） （三） 最常见的症状：疼痛、感觉异常和麻木 评价应遵循典型DPN模式，从双侧远端开始向近端移动，直至检测到阈值 （四） 检查DPN时联合使用一种以上的临床工具测试的敏感度达＞87% （二） 临床检查包括对针刺感觉、振动阈值、轻触感和踝反射的评价 American Diabetes Association . Diabetes Care. 2014 Jan; 37,Suppl American Diabetes Association . Diabetes Care. 2015 Jan;38,Suppl:S4 31
神经病变严重或不典型的患者 除了糖尿病外还应考虑： 糖尿病周围神经病变诊断 神经毒性 药物 重金属 中毒 维生素B12 缺乏 滥用酒精 神经病变严重或不典型的患者 除了糖尿病外还应考虑： 血管炎 肾脏疾病 慢性炎症性 脱髓鞘性 神经病 遗传性 神经病 American Diabetes Association . Diabetes Care. 2014 Jan; 37,Suppl American Diabetes Association . Diabetes Care. 2015 Jan;38,Suppl:S4 32
糖尿病自主神经病变的诊断 主要临床表现：静息时心动过速、运动不耐受、直立性低血压、胃轻瘫、便秘、勃起功能障碍、汗腺功能障碍、神经血管功能受损、低血糖导致的自主神经功能衰竭 应在病史和体格检查时仔细检查自主神经功能障碍的症状和体征 American Diabetes Association . Diabetes Care. 2014 Jan; 37,Suppl American Diabetes Association . Diabetes Care. 2015 Jan;38,Suppl:S4 33
指南关于流行病学和诊断的更新要点 2014年ADA指南 2015年ADA指南 流行病学 诊断 远端对称性多发性神经病变 糖尿病性周围神经病变 diffuse. The most prevalent neuropathies are chronic sensorimotor DPN and autonomic neuropathy. DPN 诊断 远端对称性多发性神经病变 糖尿病性周围神经病变 American Diabetes Association . Diabetes Care. 2014 Jan; 37,Suppl American Diabetes Association . Diabetes Care. 2015 Jan;38,Suppl:S4 34 34
典型DPN的诊断标准 症状：感觉减退、脚趾、足部或腿部的神经性感觉症状阳性 体征：远端感觉对称性减退或明显减退或踝反射消失 低度怀疑 同时存在神经病的症状和体征（包括两个及以上下列情况） 神经症状、远端感觉减退或显著下降或踝反射消失 高度怀疑 神经传导功能或小纤维神经病验证性检测（I级证据）异常，但无神经症状或体征。 亚临床 神经传导功能异常和某个或某些神经病的症状或体征；若神经传导功能正常，需要行验证性小纤维神经病检测（I级证据） 确诊 35 Solomon Tesfaye , et al . Diabetes Care.2010;33,2285-2293 35
DPN明确诊断标准 2010 ADA 诊断标准 神经病变症状（远端、对称，排除其他需鉴别诊断的病史） 体征（踝反射、压力觉、振动觉、刺痛觉、温度觉） 神经传导功能 诊断标准 疑似 有DSPN的症状或体征 临床诊断 有DSPN的症状和体征 确诊 有DSPN的症状或体征 ，同时存在NCS异常 亚临床 仅存在NCS异常，但不存在症状或体征 Solomon Tesfaye,et al.Diabetes Care.2010;332285-2293 Andrew J.M. et al. Diabetes Care.2005;28(4):956-962
5项筛查方法与神经传导功能检查的对应关系 粗纤维 细纤维 A A/ A C 运动神经 感 觉 纤 维 有髓纤维 有髓纤维 薄髓纤维 感 觉 纤 维 粗纤维 细纤维 有髓纤维 有髓纤维 薄髓纤维 无髓纤维 针对髓鞘，用神经传导速度检查 针对轴突，用神经诱发电位波幅检查 A A/ A C 肌肉控制 压力觉、振动觉 冷感觉、疼痛觉 温暖觉、疼痛觉 37 37
若神经传导能检测正常，则需检测是否为小纤维神经病 小纤维神经病检测方式 ——新标志物 若神经传导能检测正常，则需检测是否为小纤维神经病 可用的检测方法： 神经活检 皮肤活检等 角膜共焦显微镜 神经轴突反射 Solomon Tesfaye , et al . Diabetes Care.2010;33,2285-2293 38 38
DSPN严重程度 分级 神经传导功能障碍 症状 体征 踝反射 — 1a 有 1b 2a 2b 有或无 中度减弱 受累神经纤维逐渐增多 — 1a 有 1b 2a 2b 有或无 中度减弱 受累神经纤维逐渐增多 Solomon Tesfaye,et al.Diabetes Care.2010;332285-2293.
诊断 糖尿病病史 临床症状 体格检查 电生理检查 1.肌电图及神经传导速度 2.体感诱发电位、视觉和听觉诱发电位 3.定量感觉检查 电生理检查 1.肌电图及神经传导速度 2.体感诱发电位、视觉和听觉诱发电位 3.定量感觉检查 病理检查 1.腓肠神经活检 2.皮肤感觉神经活检 3.肌肉活组织检查 X线、CT、MRI、CET等检查
自主神经病变的诊断 病史+症状 排除诊断+临床表现 病史+问卷 症状+问卷+尿检 定量的汗腺轴突反射测试等 CAN 胃肠道自主神经病变 勃起功能障碍 病史+问卷 膀胱功能障碍 症状+问卷+尿检 排汗功能障碍 定量的汗腺轴突反射测试等 Solomon Tesfaye , et al . Diabetes Care.2010;33,2285-2293 41
Contents 概述 分类、临床表现、诊断 治疗
糖尿病神经病变治疗——血糖控制 血糖控制可有效预防1型糖尿病患者DPN和自主神经病变的发展 血糖控制可有效预防或延缓1型糖尿病患者DPN和CAN的发展 2014 2015 该证据在2型糖尿病中强度不够，一些研究已经证明可小幅减缓病情进展但不能逆转神经元损伤。一些观察性研究进一步表明，神经病变的症状改善不仅需要优化血糖控制但需避免血糖的极端波动。（2014年ADA指南） 唯一有明确证据支持的策略是严格的血糖控制，可预防或延缓1型糖尿病患者DPN和CAN的发展，以及减慢某些2型糖尿病患者神经病变的进展。（2015年ADA新推荐） American Diabetes Association . Diabetes Care. 2014 Jan; 37,Suppl American Diabetes Association . Diabetes Care. 2015 Jan;38,Suppl:S4 43 43
糖尿病周围神经病变的对症治疗 通常有以下方法可以治疗DPN患者的疼痛症状 ： 缓解患者疼痛症状 甲钴胺,α-硫辛酸 TCAs： TCAs： 第一阶梯用药 新一代抗惊厥药 加巴喷丁等 TCAs： 阿米替林,SSRIs等 阿片类止痛药 羟考酮,曲马多等 局部止痛治疗 传统抗惊厥药 卡马西平等 对症治疗 缓解患者疼痛症状 甲钴胺,α-硫辛酸 第一阶梯用药 新一代抗惊厥药 加巴喷丁等 TCAs： 阿米替林,SSRIs等 阿片类止痛药 羟考酮,曲马多等 局部止痛治疗 传统抗惊厥药 卡马西平等 SSRIs: 二十世纪80年代开发并试用于临床的一类新型抗抑郁药物 三环类抗抑郁药(TCAs) 44 44
痛性DPN的治疗 2010年指南较详细的分析痛性DPN治疗的可选药物： 一线治疗：三环抗忧郁药、度洛西汀、 加巴喷丁 对因治疗：抗氧化剂α硫辛酸是唯一有A级证据证实的病因治疗的药物 对症治疗：三环抗忧郁药（阿米替林）、抗惊厥药（加巴喷丁和普瑞巴林）、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、阿片类治疗痛性DPN均有A级证据 Solomon Tesfaye , et al . Diabetes Care.2010;33,2285-2293 45
痛性DPN的治疗 American Diabetes Association . Diabetes Care. 2014 Jan; 37,Suppl American Diabetes Association . Diabetes Care. 2015 Jan;38,Suppl:S4 46 46
自主神经病变的治疗 直立性低血压 胃轻瘫症状 勃起功能障碍 心血管自主 神经病变 已有研究证明一种针对血糖、血压、血脂、吸烟和其他生活方式因素的加强多因素心血管风险干预措施可减缓2型糖尿病患者CAN的进程和发展。对于有明显CAN的患者，可与心脏病专家会诊（2015年ADA新增） 治疗目标是最小化体位性症状而非使血压恢复正常。大多数患者需要使用药物和非药物治疗措施。米多君是唯一经美国食品和药物管理局批准用于治疗直立性低血压的药物（2015年ADA新增） 胃轻瘫症状 勃起功能障碍 饮食改变和促胃肠动力药物可改善胃轻瘫症状。在欧洲，甲氧氯普胺现已被限制为最多使用5天且不再适用于长期治疗胃轻瘫。FDA建议甲氧氯普胺只留作其他疗法无反应的最严重病例使用 勃起功能障碍的治疗可能包括5型磷酸二酯酶抑制剂、体内或尿道内前列腺素、真空设备或阴茎假体 American Diabetes Association . Diabetes Care. 2014 Jan; 37,Suppl American Diabetes Association . Diabetes Care. 2015 Jan;38,Suppl:S4 47
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