慢性乙型病毒性肝炎 的诊治

定 义 慢性肝炎：肝发生炎症及肝细胞坏死持续6个月以上者。 慢性乙肝：是由乙肝病毒感染引起的肝慢性炎症坏死性疾病，具有一定传染性。

流行病学 3.5亿慢性乙肝病人 我国HBsAg阳性率为9.09% 每年1百万人死于肝衰或肝癌 全球第9位死亡原因 8% - High(高) 2-7% - Intermediate(中) <2% - Low(低) 3.5亿慢性乙肝病人 我国HBsAg阳性率为9.09% 每年1百万人死于肝衰或肝癌 全球第9位死亡原因

流行病学 血液传播 医源性传播 母婴传播 乙肝病人及带菌者 密切接触、性传播

流行病学 母婴传播 母婴传播约占50％以上，其中宫内感染约占4.54%，其余为分娩时的感染； 分娩时母亲的血液、阴道分泌物通过胎儿 的破损皮肤、粘膜而传染； 胎盘剥离时微量血液漏至胎循环中； 产前或产程中胎儿吸入母亲的血液、羊水、 阴道分泌物而感染；

流行病学 父婴传播 父婴传播发生率不清，但比例不高， 有报告父亲HBsAg阳性时，其子女的HBsAg阳性率为17.99%。

流行病学 医源性传播 因消毒不严格的医疗器械而传播，如多次使用的注射器、针头、针灸针、各种介入性穿刺、内镜检查、牙科治疗、手术等。该方式以农村地区较高，医务人员(意外暴露)较高。

性传播 流行病学 夫妻一方HBsAg阳性时，经过平均27个 月，其HBV指标的阳转率高达53％。但 传播率虽高，但转慢率不高，多数自然 痊愈。

流行病学 血液传播 最常见的血液传播：输血、共用针筒 血液传播的其他途径： 皮肤上的伤口 口腔内的溃疡 理发、扎耳钉 对献血员筛查HBsAg后显著降低

流行病学 乙肝的家庭聚集现象 主要与垂直传播有关

流行病学 哪些途径不会传播乙肝 一般情况下 日常生活接触和消化道传播是不太可能的。 蚊虫叮咬一般不传播乙肝病毒。

流行病学 乙肝的预防 乙肝五项全部阴性者，可注射乙肝疫苗 基础免疫程序为3针，分别在0个月、1个月、6个月；新生儿第1针在出生后24小时内注射。 16以下单针注射剂量为5微克，16岁以上单针注射剂量为10微克。

国外经验：接种乙肝疫苗显著降低其发病率 接种乙型肝炎疫苗后，乙型肝炎发病率（1966－2002） 疫苗上市 每100,000人中报告的乙型肝炎病例数 疫苗上市 年

乙肝防治策略关键－－乙肝疫苗应用 我国接种乙肝疫苗后发病率呈逐年下降趋势 乙型肝炎报告发病率变化趋势（1990－2002）

乙肝病毒感染的危害性 急性 HBV感染 慢性乙肝 肝硬化 肝癌 代偿期肝硬化 5年病死率14-20% 新生儿期90％ 青少年和成人期 5-10% 急性 HBV感染 5年 5年 慢性乙肝 肝硬化 肝癌 12-25% 6-15% 25-30% 婴幼儿期 新生儿期90％ 失代偿期肝硬化 5年病死率70-86%

诊 断 乙肝两对半 肝功能异常 临床表现 乙肝

乙肝病毒DNA检测 HBV DNA：乙肝病毒脱氧核糖核酸，可直接 了解体内病毒载量和复制情况；并可用于 判断抗病毒治疗的效果，也是乙肝的直接 诊断依据。

乙肝“两对半” 意义如何？ + ＋ － HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc 临床意义 现症感染者，传染性强，大三阳 现症感染者，传染性低，小三阳 现症感染者，传染性低 + 乙肝恢复期，必要时查HBV DNA 既往感染过，不需再注射疫苗 既往感染过，需再接种疫苗 接种疫苗获得免疫力

临床表现 轻者可无明显临床症状、体征，只是在体检时发现HBsAg（┼），有的病人感到疲乏无力时，首次到医院检查时就是肝硬化。

临床表现 肝硬化（代偿期） 面色晦暗，可有蜘蛛痣（血管痣）、肝掌、脾大

临床表现 肝硬化（失代偿期） 肝硬化代偿期基础上出现下肢水肿、腹水、静脉曲张、上消化道出血

治 疗 以抗病毒为主的综合治疗，抗病毒治疗的目的是抑制乙肝病毒（HBV）的复制，使肝病得到缓解，防止肝硬化及肝癌的发生，提高生存率和生活质量

治 疗 大三阳 乙肝五项检查中的1、3、5项（┼） 适应症 乙肝五项检查中的1、4、5项（┼），HBV—DNA 小三阳 肝癌中高危者

治 疗 以上适应症者如ALT升高>10倍以上者，应先用保肝、降酶药物，降至200-300u时再进行抗病毒治疗.

治 疗 保肝降酶药物 水飞蓟宾、复方甘草酸苷、联苯双酯、肝泰乐等。

治 疗 抗病毒药物 拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、干扰素等。

不同核苷（酸）类药物抑制病毒的能力比较（非头对头研究） 弱 强 恩替卡韦 替比夫定 拉米夫定 阿德福韦 -6.9 -3.6 -2 -6.5 -5.4 -4 HBV DNA (log10 拷贝/毫升) 这是一张不同核苷类药物治疗HBeAg阳性患者48周降低病毒能力的比较图，图中数据来自不同的临床研究。博路定降病毒能力最强，治疗48周，HBV DNA较基线水平下降6.9log；替比夫定、拉米夫定其次；阿德福韦最弱，平均较基线水平下降3.6log。 -6 -8 TT Chang et al. N Engl J Med 2006; 354: 1001-10 Lai CL et al. Shanghai-Hong Kong International Liver Congress; March 25-28, 2006. Poster 182 Marcellin et al. N Engl J Med; 2003; 348:808-16 27 27 27

治 疗 抗病毒药物用法 拉米夫定 0.1 1/日 连服1-2年 阿德福韦酯 10mg 1/日 连服1-2年 治 疗 抗病毒药物用法 拉米夫定 0.1 1/日 连服1-2年 阿德福韦酯 10mg 1/日 连服1-2年 干扰素（长效）180ug/周 连用1-2年

抗病毒药物不良反应 拉米夫定 阿德福韦酯 上呼吸道感染性症状，头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻。孕妇禁用，哺乳妇女慎用。 尚无16岁以下患者的疗效和安全性资料 轻度血红蛋白升高，疲乏、头痛、胃肠道不适，如恶心、腹胀、腹泻以及消化不良等。个别患者停药后出现肝炎严重恶化。还可出现瘙痒、皮疹、咽炎、鼻窦炎、咳嗽等反应。肾功能不全者调整剂量，可以每周10mg/次。 妊娠和哺乳妇女慎用，儿童用药的安全性尚未确定，不宜与食物同时服用。 阿德福韦酯

抗病毒药物不良反应 聚乙二醇干扰素 （派罗欣） 可见疲乏、发热、寒战、疼痛、恶心、腹泻、腹痛、肌痛、关节痛、头痛、头晕、失眠、脱发及瘙痒者。偶见呕吐、口干、牙龈出血、口腔溃疡、肌肉痉挛、嗜睡、多汗、咽痛、咳嗽、视物不清、皮疹、罕见肝功异常、脂肪肝、行为异常。 尚无18岁以下患者用药安全性和有效性的资料，妊娠和哺乳妇女应慎用。 聚乙二醇干扰素 （派罗欣）

治 疗 如何选对初治抗病毒药物 三 少 原 则 减少乙肝向肝硬化、肝癌的发展 减少长期用药的副作用 减少长期治疗的药物费用

治 疗 如何选对初治抗病毒药物 拉米夫定 循证医学的证据，证实能降低肝硬化、肝癌的发生率，且副作用少，并进入医保，可作为首选

治 疗 定期检测病毒状况 每三月检查一次，如用拉米夫定在第六个月检测时，如果血清中已检测不到病毒（HBV-DNA阴性）可继续治疗，如果在血清中仍可被检出，则可在原方案上加用阿德福韦酯，从而可获得最佳的长期疗效

乙肝治疗观察表 用药 乙肝五项 肝功能 姓名 性别 年龄 住址 电话 HBV DNA AFP 彩超 备注 项目 日期 抗-HBs 抗-HBe 姓名 性别 年龄 住址 电话 用药 项目 日期 乙肝五项 肝功能 HBV DNA AFP 彩超 备注 HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc ALT 白蛋白 胆红素 凝血 酶原

治 疗 随访的重要性 坚持对患者的随访，提高治疗的依从性。 只有坚持长期治疗，才能收到良好的效果，没有捷径可走

治 疗 辅助治疗 保肝药物，给予多种维生素 注意休息，严禁饮酒。

慢性乙肝的抗病毒治疗是关键 抗病毒治疗针对直接病因—— 乙肝病毒复制 乙肝病毒的持续复制是乙肝发生、进展和恶化的罪魁祸首 其他治疗乙肝的方法如抗炎保肝、抗纤维化等仅能缓解一些症状，而对乙肝病毒这个直接病因却“无能为力” 抗病毒治疗针对直接病因—— 乙肝病毒复制

长期抗病毒治疗很重要 坚持长期抗病毒治疗—— 持续抑制病毒复制 目前的抗乙肝病毒药物只能抑制乙肝病毒复制 抗病毒治疗要达到足够的治疗疗程，防止随意停药导致乙肝病毒重新活跃 坚持长期抗病毒治疗—— 持续抑制病毒复制

治 疗 治疗的终点 理想终点：HBsAg（—） 满意终点：HBeAg（—） 基本终点：HBV-DNA （—）

乙肝致肝癌的危险因素 年龄 >50岁 3分 <50岁 0分 白蛋白 ≤35 20分 >35 0分 胆红素 >18 1.5分 ≤18 0分 肝硬化 是 15分 否 0分

乙肝致肝癌的危险因素 ≤4 0分 4-6 1分 >6 4分 评 分 <5分 低危 5-20分 中危 >20分 高危 HBV-DNA 评 分 <5分 低危 5-20分 中危 >20分 高危

乙肝致肝癌的危险因素 干预方式 低危：予以观察每一年重新评分 中高危：每六个月检测肝癌指标（AFP、彩超等）并进行抗病毒治疗

乙肝治疗中需要了解 的几个问题

治疗期间怀孕了怎么办？ 所有核苷类似物都没有做过致畸试验（也不允许做） 已知的是治疗丙型肝炎的核苷类似物病毒唑（又称利巴韦林）有明确的致畸作用 目前的检测手段B超或羊水检查，都很难查出胎儿是否存在畸形 因此，治疗期间怀孕者需要夫妇双方共同协商，权衡利弊做出决策

乙肝患者何时生育比较好？ 抗病毒治疗停药后6个月 经治疗肝脏病变稳定，反复检查肝功能转氨酶正常或轻微异常，没有明显波动时 转氨酶较高者，可先用降酶药把转氨酶降下来，待肝功能稳定后停药再怀孕 通常转氨酶需要维持治疗至病情稳定后4个月左右，维持治疗的时间越长，停药后保持转氨酶正常的时间也越长 降酶药代谢很快，停药后即可计划怀孕

母亲是乙肝，怀孕期间需要用药吗？ 任何药物对胚胎都有可能产生影响，怀孕早期最好不要用药 怀孕早期轻度转氨酶升高者可不作处理，明显升高者需视病情需要而定 孕6个月后用药往往是比较安全的 子宫内传播的机率很低，即使有也很难预防，不建议用药预防（包括免疫球蛋白和核苷类似物） 国内外均没有孕期注射免疫球蛋白可以预防宫内母婴传播的循证医学证据 子宫内传播主要由于一些动作使胎盘轻微剥离，渗漏的母血进入胎儿血循环，机率很低，也很难预防，因此不建议孕期内用药 46 46 46

怀孕期间出现肝功能异常怎么办？ 怀孕早期出现肝功能轻度异常，最好不要用药，避免对胎儿的影响 怀孕早期出现严重肝功能异常需要首先考虑孕妇的生命安全，并与产科医生和传染科医生共同协商处理方案 怀孕6个月后可视肝功能情况，可适当给予降酶治疗，这时往往是比较安全的

孕妇血液内病毒水平很高怎么办？ 宫内传播的机率很低，主要胎盘轻微剥离，渗漏的母亲血液进入了胎儿血循环引起的 避免剧烈运动如跳跃、跌跤可减少胎盘剥离的风险 宫内传播很难预防，没有证据预防性注射免疫球蛋白可以降低此风险，因此不建议常规使用 怀孕期间使用核苷类似物有潜在致畸风险 预防母婴传播最重要的手段是分娩后 及时接种乙肝疫苗，并注射乙肝免疫球蛋白

怀孕会使乙肝加重吗？ 怀孕对肝功能的影响很小，怀孕不会加重肝脏病变 怀孕时血容量扩张、血液稀释而白蛋白降低，球蛋白可以代偿性增高 胎盘可以分泌碱性磷酸酶，怀孕后血清碱性磷酸酶，分娩时达高峰

父亲是乙肝，会传给孩子吗？ 父亲是乙肝精液内会含有乙肝病毒，但精液内只有精子进入子宫与卵子结合，通常不会通过精子遗传给孩子 日常生活密切接触，孩子如果皮肤有破损可以经隐匿的微量血液传播，如父亲皮肤破损后沾染的家具等 剃须外伤，微量血液沾染了胡须，粗硬的胡须扎伤新生儿的嫩脸也可以传染，但只要剃短胡须就不会发生这种情况 最重要的预防就是给孩子进行乙肝疫苗的预防接种

乙肝妈妈可以哺乳吗？ 迄今尚无事实证明乙肝病毒可以通过乳汁传播 乳汁中检出乙肝病毒的机率很低；含量也非常小 乙肝是血液传染病，不会通过消化道传播 新生儿多经乙肝疫苗接种，拥有了保护性抗体，即便接触了乙肝病毒也不会感染 乙肝母亲完全可以给孩子哺乳 不仅有利于孩子的营养 也有助于建立母亲与孩子间的亲密关系

男性患者治疗期间妻子可以怀孕吗？ 胚胎是由父亲的精子和母亲的卵子结合而成 核苷类似物可以诱发精子细胞异常 因此，无论男方或女方在抗病毒治疗均不宜怀孕

选择治疗方案要考虑到生育问题 抗病毒治疗存在潜在的致畸作用，用药期间不宜怀孕； 在抗病毒治疗停药后6个月以上怀孕； 核苷类似物抑制病毒能力强，但没有固定疗程，必须长期用药，停药又会面临耐药变异的问题，不停药又不能怀孕；？？？ 所有核苷类似物都没有做过孕妇的临床试验，从伦理上也是不允许做 在抗病毒治疗的药物中，核苷类似物其抗病毒的作用机理是为病毒的DNA复制提供假性的核苷，从而阻断病毒DNA的复制，而人类的DNA复制也需要核苷类似物，从理论上来讲也存在核苷类似物对人类DNA复制的干扰，这在DNA复制非常活跃的胚胎就有潜在的致畸或影响生长发育的风险。治疗丙肝的病毒唑就是核苷类似物的一种，已有研究证实该要可以致畸，因此在核苷类似物治疗期间不能怀孕。从另外一个角度来看，虽然核苷类似物抑制病毒能力强，但其治疗没有固定疗程，必须长期用药，停药又会面临耐药变异的问题，不停药又不能怀孕，这就会非常尴尬。而且所有核苷类似物都没有做过孕妇的临床试验，从伦理上也是不允许做的。 针对药物对胎儿的可能不良影响，美国食品药物管理局（Food and Drug Administration，简称FDA）将药物分成了五大类：A级：在足够且控制良好的人体试验中，并没有发现增加胎儿异常的危险。这类药品对胎儿最安全。B级：动物试验中并不影响动物胚胎，但没有足够的人体试验证据；或是动物试验中，对动物胎儿有不良影响，但人体试验并无法证实对胎儿有害。这类药品对胎儿还算安全。C级：动物试验会影响动物胎儿，但没有进行人体试验；或是没有进行动物及人体试验。这类药品必须经过医师评估优缺点后，才能使用。D级：经由人体试验或观察，发现会增加胎儿异常的危险性。除非有其必要时（孕妇病情严重）才能使用。X级：在动物或人体试验中，明确发现造成胎儿异常的证据。准备怀孕或怀孕妇女禁止使用。核苷类似物大多都是C级。 53 53 53

母婴传播阻断——关键 抗病毒治疗后妊娠?（拉米夫定？替比夫定？） 妊娠期阻断 避免羊膜穿刺、脐血穿刺 妊娠前阻断 抗病毒治疗后妊娠?（拉米夫定？替比夫定？） 妊娠期阻断 避免羊膜穿刺、脐血穿刺 关于抗病毒治疗？ （拉米夫定？替比夫定？） 关于乙肝免疫球蛋白？ 出生后阻断——最为重要 尽早联合免疫（母婴传播可降低到3％） 乙肝疫苗主动预防（全程016三针） 乙肝免疫球蛋白被动预防（出生后及1月后） 剖宫产无法消除感染机会

有生育需求者首选干扰素治疗 这也是最新修订的美国乙肝防治指南所明确指定的治疗方案 有生育需求者首选干扰素治疗 这也是最新修订的美国乙肝防治指南所明确指定的治疗方案 干扰素是人体感染病毒后自身免疫细胞会产生的一种蛋白质，这种蛋白质反过来会直接抑制病毒的复制，并会增强机体的免疫力，使机体清除病毒的能力增强。因此，我们说干扰素具有直接抗病毒和免疫调节的双重作用，但正常情况下机体生成的干扰素不足以达到治疗的作用，所以就需要外来的干扰素进行治疗。虽然干扰素是人体本身就会生成的一种物质，也没有干扰素会致畸的报道，但为了下一代的安全，在干扰素治疗期间最好也不要怀孕。但对于有生育需求的患者无论男女都应该首先选择干扰素作为治疗方案，因为干扰素有具体的治疗疗程，也没有变异的风险，即便是治疗无效，仍可在病情稳定后停药，然后先怀孕生子，待生好小孩后再进一步治疗。哪怕这时在选择核苷类似物也已经是安全的了。目前，在最新修订的美国乙肝防治指南已经明确指出对这些患者应该首选干扰素。 AASLD PRACTICE GUIDELINES Chronic Hepatitis B 55 55 55

关于乙肝病毒携带者 1. 目前的抗乙肝病毒药物不能彻底治愈乙肝； 2. 乙肝病毒携带者对抗病毒药物反应很差； 所有乙肝病毒携带者目前都不建议治疗，这主要基于以下原因： 1. 目前的抗乙肝病毒药物不能彻底治愈乙肝； 2. 乙肝病毒携带者对抗病毒药物反应很差； 3. 乙肝病毒携带者即便不予治疗，预后依然很好。 但必须听从专科医师建议定期复查（生化、AFP、B超等）

谢 谢