慢性乙肝处理亚太共识 更新版 Journal of Gastroenterology andHepatology,2003,18:239–245.

Presentation on theme: "慢性乙肝处理亚太共识 更新版 Journal of Gastroenterology andHepatology,2003,18:239–245."— Presentation transcript:

1 慢性乙肝处理亚太共识 更新版 Journal of Gastroenterology andHepatology,2003,18:239–245

2 一、背景 二、概念性问题 三、治疗目标与当前治疗 四、问题和建议方案 五、未解决的问题和有待进一步研究的领域

3 2000 年亚太指南颁布后慢性乙肝治疗新材料 拉米夫定应答的持久性； 拉米夫定在儿童患者、失代偿肝病患者中的应用 拉米夫定在表面抗原（ HBsAg ）阳性的器官（除肝脏外） 移植受者中的应用； 阿德福韦的 III 期临床试验结果 恩替卡韦、聚乙二醇化干扰素 II 期临床试验结果 美国肝病学会 (2001 年 ) 和欧洲肝病学会 (2002 年 ) 先后颁布 乙肝指南和共识 其它资料

4 一、背景 二、概念性问题 三、治疗目标与当前治疗 四、问题和建议方案 五、未解决的问题和有待进一步研究的领域

5 HBV 的清除是减轻、阻止乙肝进展和恢复的关键因素。 对 HBV 的分子生物学以及发病机制的进一步研究发现， 共价闭环 DNA （ cccDNA ）在慢乙肝的持续感染中起着 关键作用； HBV 基因型在亚太地区分布并不均衡 ；不同基因型患 者间的病毒学特征和临床（包括慢性化、肝硬化、肝癌 和治疗的反应）存在很大差异。

6 一、背景 二、概念性问题 三、治疗目标与当前治疗 四、问题和建议方案 五、未解决的问题和有待进一步研究的领域

7 治疗目标 首要目标：清除或永久性抑制乙肝病毒 临床治疗目的 ■ 短期 - 保持 HBV DNA 阴性和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 的正 常。 - 中止或减少肝脏的坏死炎症, 预防肝脏纤维化和 / 或肝 脏失代偿的发生。 ■ 长期 - 避免 ALT 的再活动及导致的肝脏失代偿。 - 防止肝硬化和 / 或肝细胞肝癌（ HCC ）的发生，最终 延长生存期。

8 （一） α- 干扰素 （二）直接抗病毒药物 （三）胸腺肽 α 1 和其他免疫调节剂 （四）传统中药和其它草药 当前治疗

9 α 干扰素治疗 HBeAg 阳性慢性乙肝 HBeAg 阳性且 ALT 水平高于正常值上限三倍的病人在结束 干扰素治疗 6 到 12 个月后的应答率接近 30 ％－ 40 ％（对照组 仅为 10 ％－ 20 ％）； -( 白种人 ) ALT 水平异常的亚洲病人的治疗应答率与白种病人相似； 慢性 HBV 感染且 ALT 水平高的儿童，其对 α - 干扰素治疗的 应答率与成人相似； Ⅱ期临床试验证明：聚乙二醇化 α 2a 干扰素较传统 α 2a 干扰素, HBeAg 迅速下降和血清转换率更高，但还需通过进一步的 Ⅲ期临床实验进一步验证。

10 α 干扰素治疗 HBeAg 阴性慢性乙肝 此类患者在乙肝活动时用干扰素治疗可出现治 疗应答； 治疗结束后往往容易复发； 对复发病人复治的治疗应答率 20 ％－ 40 ％。

11 （一） α- 干扰素 （二）直接抗病毒药物 （三）胸腺肽 α 1 和其他免疫调节剂 （四）传统中药和其它草药 当前治疗

12 1 、拉米夫定 2 、阿德福韦和恩替卡韦 3 、其他核苷类似物 （二）直接抗病毒药物

13 拉米夫定三大功效 抑制 HBV-DNA 复制， 促使 ALT 复常 组织学改善

14 特殊患者 有失代偿期肝病的患者对拉米夫定治疗的应答 良好； ALT 水平增高的儿童对干扰素和拉米夫定的应 答情况与成人相似； 对于 HBsAg 阳性的器官移植受者和 HBsAg 阳性 的正在进行化疗的癌症患者，拉米夫定可有效 抑制 HBV 的再次活动。

15 拉米夫定的安全性 拉米夫定耐受性很好 很少有严重的不良反应 用于失代偿肝硬化病人也是安全的

16 YMDD 变异 治疗 6-9 个月后开始出现 YMDD 区变异 治疗 5 年的病人中有 70% 发生 YMDD 变异 YMDD 变异株的出现常伴有 HBV-DNA 的复现和 ALT 水平的增高  必须与由于顺应性差造成的病毒量反跳相区别  可能出现病情恶化

17 联合治疗 拉米夫定和干扰素联合治疗可以提高 HBeAg 的血清转换率 治疗前 ALT 水平在 2-5 × ULN 范围的病人则 疗效尤佳 聚乙二醇化干扰素与拉米夫定联用的临床 实验正在进行中, 初步试验疗效较好。

18 1 、拉米夫定 2 、阿德福韦和恩替卡韦 3 、其他核苷类似物 （二）直接抗病毒药物

19 阿德福韦和恩替卡韦 有效抑制和治疗野生型 HBV 和存在 YMDD 变异的 HBV 及其感染。 HBeAg 阳性和阴性的病人在服用阿德福韦 1 年后均未出 现病毒耐药性 目前尚无比较阿德福韦和拉米夫定的严格对照实验 大剂量阿德福韦可造成肾功能损害，不宜用于肾功能不 全病人。

20 1 、拉米夫定 2 、阿德福韦和恩替卡韦 3 、其他核苷类似物：泛昔洛韦 (Famciclovir) 疗效有限。依曲西他平 (Emtricitabine) 、左旋 脱氧胸腺嘧啶 (LdT) 和其它几种新的核苷类药 ，正在临床试验中 （二）直接抗病毒药物

21 （一） α- 干扰素 （二）直接抗病毒药物 （三）胸腺肽 α1 和其他免疫调节剂 （四）传统中药和其它草药 当前治疗

22 胸腺肽 α 1 和其他免疫调节剂 胸腺肽 α 1 免疫调节剂，能够增强 Th 1 免疫反应 还需更多的研究来证实疗效 其他免疫调节剂 包括治疗性疫苗 IL-12

23 （一） α- 干扰素 （二）直接抗病毒药物 （三）胸腺肽 α 1 和其他免疫调节剂 （四）传统中药和其它草药 当前治疗

24 传统中药和其它草药 对慢性 HBV 感染可能有治疗作用 但需进一步进行大规模的随机对照实验

25 一、背景 二、概念性问题 三、治疗目标与当前治疗 四、问题和建议方案 五、未解决的问题和有待进一步研究的领域

26 十大建议

27 建议 1 ： ALT 水平持续正常的病人 不应进行治疗； 密切随访和监测肝细胞肝癌, 每 3-6 个月随访一次。

28 建议 2 ： 有病毒血症且 ALT 水平增高的病人, 建议在治疗前对进行肝脏活检 明确纤维化分期 评估炎症坏死的分级 排除其它可能造成 ALT 增高而被 误作为抗病毒治疗指征的因素。

29 建议 3 ： 血清 HBV-DNA 阳性且 ALT  2×ULN 的病人应考虑治疗 ALT ( 从正常水平或轻度增高为基线 ) 进行性增高或 ALT>5×ULN 的病人，可能发展为严重肝炎或肝功能失代偿 。  必须密切监测血浆胆红素水平和凝血酶原时间  在病情恶化，肝功能失代偿前, 及时开始治疗, 预防失代偿危险  在自发性 HBeAg 血清转换前也可能会出现这种病情加重现象，疾 病可能随后缓解。若无肝功能失代偿危险时，可以先观察 3 个月再 考虑治疗 治疗选择应个体化 ( 见图 )

30 慢性乙肝处理亚太共识总结 HBsAg(+) HBeAg ALT HBeAg(+) HBeAg(-) ALT<ULNALT>ULN 2×ULN 随访每 1-2 个月 随访每 3 个月 ALT<ULN 随访每 6 个月 有失代偿之虞 （排除 HCV 或 HDV ） 是 否 NA NA 或干扰素 (  CS) 应答 无应答 监测 其他治疗 注： NA 核苷或核苷类似物； ULN 正常值上限； CS 皮质类固醇 同时应排除其他影响 ALT 的因素

31 建议 4 病人可选择干扰素或拉米夫定治疗时； 如果从出现肝功能失代偿角度考虑，建议使用拉 米夫定。 在治疗中和治疗后须进行合理的监测。

32 建议 5 治疗期间的监测 治疗期间，至少要每 3 个月监测一次 ALT 、 HBeAg 和 / 或 HBV-DNA( 定量法 ) ； 采用干扰素治疗时，必须监测不良反应。

33 建议 6 停药后的监测 在治疗结束后最初 3 个月，需每月监测一次 ALT 水平和 HBV 标志（包括 HBV-DNA ）； 此后延长监测间期 对肝硬化病人和 HBeAg/HBV-DNA 持续阳性的病人 每 3 个月监测一次； 对于有治疗应答者, 每 6 个月监测一次； 对于无应答者，应进行进一步的监测以确定是否有 延迟应答并计划在有治疗指征时进行复治。

34 建议 7 ： 目前干扰素治疗的建议疗程是 4-6 个月。 HBeAg 阳性病人，干扰素建议疗程是 4-6 个月。 HBeAg 阳性有应答或 HBeAg 阴性病人， 12 个月 疗程更为有益。 干扰素建议疗程结束后，应继续随访 6-12 个月。

35 建议 8 ： 对于采用拉米夫定治疗的 HBeAg 阳性病人，如果其在相隔 6 个月的连续两次检查中, 均发现 HBV-DNA 消失且伴有 HBeAg 血 清转换，可以停药。 对于那些服用拉米夫定一年后 HBeAg 仍阳性的病人，需根据 病人的临床 / 病毒学应答和疾病的严重程度作个体化分析才决定 停药和继续治疗。 对于 HBeAg 阴性的病人，还无法确定理想的疗程，需根据病 人的临床应答和肝病的严重程度来决定治疗终点。

36 建议 9 拉米夫定在特殊患者中的应用 拉米夫定可用于接近或已有明确肝功能失代偿 的患者； 用于防止免疫抑制病人的 HBV 再活动  在出现明显黄疸和失代偿之前早期应用  在化疗期间预防用药抑制 HBV 复制

37 建议 10.1 免疫抑制病人的抗病毒治疗 优先选择拉米夫定治疗 干扰素对器官移植病人往往无效甚至有害 对于 HBsAg 阳性并在使用免疫抑制剂或是接受 化疗的病人  密切监测其是否有病毒反跳  必须在出现失代偿前及时开始拉米夫定治疗

38 建议 10.2 拉米夫定治疗中出现 YMDD 变异者 通常是继续拉米夫定治疗以抑制或是阻止野生型 HBV 的反跳； 现有研究证明, 阿德福韦和恩替卡韦对有 YMDD 变 异的病人有效 若无阿德福韦，则停用拉米夫定同时密切观察病 情变化亦是一种可选方案；

39 一、背景 二、概念性问题 三、治疗目标与当前治疗 四、问题和建议方案 五、未解决的问题和有待进一步研究的领域

40 悬而未决的问题 ALT 水平在 1-2×ULN 范围的病人是否 需要治疗？如果是, 应在何时开始？采 取何种治疗方案？ HBV 基因型对治疗中的影响和作用？ 对于 HBeAg 阴性而 HBV-DNA 阳性的 慢性肝炎病人，使用直接抗病毒药物 的指征是什么？疗程是多长？ 在现有的直接抗病毒药物中哪种是首 选？ 有哪种治疗策略可以降低患肝细 胞肝癌的危险性？ 对合并 HCV 和 / 或 HDV 感染的病 人有有效的治疗吗？ 如果病人在拉米夫定治疗中出现 YMDD 变异，最佳的治疗方案是 什么？ 皮质类固醇撤除性治疗或其它免 疫调节剂有何作用？ 传统中药或其它草药会在乙型肝 炎的治疗中起作用吗？