第10章 药动学的药物相互作用
药物相互作用的概念 Drug interaction：是指两种或两种以上的药物同时应用时药物间产生的相互影响，从而改变其原有的理化性质、体内过程（吸收、分布、代谢、排泄）或组织对药物的敏感性，进而改变药物的效应或毒性。
药物相互作用的研究范围 协同作用（synergism）：所有药物原有效应的增强。 包括相加作用和增强作用 抗高血压药和利尿药配伍治疗高血压 磺胺甲噁唑和甲氧苄啶（复方新诺明）治疗细菌感染 拮抗作用（antagonism)：所有药物原有效应减弱或消失。 华法林同服保泰松－－出血
药物相互作用的方式： 1.体外药物相互作用：给药前由于制剂配伍不合理而发生的物理或化学反应，导致药物作用的改变。 2.药效动力学的相互作用：两种药物合用时，一种药物通过影响药物与受体的作用、药效之间的直接对抗、改变内环境、增加或加重其毒副作用等不同因素，从而改变另一种药物的药理效应。 3.药代动力学的相互作用：同时或贯序应用两种或两种以上药物时，一种或几种药物影响了另一种或几种药物的吸收、分布、生物转化和排泄过程，从而影响另一种药物的血药浓度，进而改变其起效时间、作用强度或药效维持时间等，但其药理效应的类型不改变。
吸收过程的药物相互作用： 1.食物的影响： 大多数情况：药物和食物同服，无相互作用 特殊情况：饭后服，吸收减少：呋塞米；同服吸收量增加：β-受体阻断剂，苯妥英钠、 锂盐等（可能与进食后胃肠道血流量增加有关）。 如果要求药物迅速起效，可以采用静脉给药或肌内注射的方式。
吸收过程的药物相互作用： 2.胃肠道pH的影响： 酸性药物在酸性环境里或碱性药物在碱性环境里的解离度低，药物的非解离型占多数，因而脂溶性高，易扩散通过粘膜被吸收。 因此，凡是能够影响胃肠道酸碱度的药物，都有可能影响同服的弱酸性或弱碱性药物。比如服用抗酸药之后，胃肠道pH升高，此时若同服弱酸性药物则吸收率降低。
四环素 四环素＋碳酸氢钠 口服药物后的时间 碳酸氢钠对四环素吸收的影响 pH升高,四环素解离度下降，易吸收，单位时间的排泄量下降
3.胃肠运动的影响： 胃肠蠕动加快，药物很快通过胃到达小肠，起效快，但滞留时间短，很快排出体外，导致吸收不完全；反之亦然。 降低胃排空速度的因素：食物、抗酸药、抗胆碱药和麻醉药。 促进胃肠蠕动的药物：甲氧氯普胺、多潘立酮
抗胆碱药丙胺太林（普鲁本辛）延缓胃排空，使对乙酰氨基酚在小肠的吸收减慢
4.离子及吸附作用的影响： 四环素类不宜与铁剂合用，以免形成不溶解的络合物，使吸收减少。降血脂药考来烯胺是阴离子交换树脂，对酸分子亲和力很强，容易与阿司匹林、华法林等结合成难溶性复合物而影响吸收。 四环素 四环素 铁剂对四环素胃肠道吸收的影响
5.转运体的影响 （1）介导药物吸收的转运体 包括有机阴离子多肽、肽转运体和多药耐药相关蛋白1. （2）介导药物排泌的转运体 包括P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白2和乳腺癌耐药蛋白。 6.其他 抗胆碱药+硝酸甘油 口干 硝酸甘油溶解 局麻药+缩血管药 局麻药吸收延缓，疗效延长
分布过程的药物相互作用 1.蛋白结合的影响： 血浆蛋白的量和药物结合部位是有限的，当同时应用一种或多种药物时，可能在蛋白结合部位发生竞争，蛋白结合率高的药物可将结合率低的药物从结合位点上置换下来，使结合率低的药物的游离药物比率增高，提高其药理活性或毒性。
分布过程的药物相互作用 2.体液pH的影响：细胞外液pH=7.4，细胞内液pH=7.0；因此，弱酸性药物在细胞外液分布较多；而弱碱性药物在细胞内液分布较多。改变体液的pH会影响药物的分布。例如：巴比妥中毒，用碳酸氢钠解救 3.组织血流量的影响：异丙肾上腺素增加肝血流，增加利多卡因在肝脏的分布和代谢，从而使其血药浓度下降；去甲肾减少肝血流，反之亦然。
代谢过程的药物相互作用 1.酶诱导作用 2.酶抑制作用 酶促作用，增加药酶合成，提高药酶活性，使药物本身或同服的其他药物代谢速率大大加快，导致药效下降。诱导时间大约需要2-3周。 2.酶抑制作用 酶抑作用，抑制药酶合成，从而使需要药酶代谢的其他药物的代谢速率减慢，导致药效增强、药物作用时间延长，有可能引起中毒。例如：左旋多巴与卡比多巴合用。
排泄过程药物相互作用 1.肾小球滤过： 2.肾小管分泌（主动转运过程）： 3.肾小管重吸收： 游离型、分子大小适当者可滤过。结合型药物不能通过。 蛋白结合位点的竞争，可使游离药物增加，排泄加快。 2.肾小管分泌（主动转运过程）： 酸性载体和碱性载体：存在竞争性抑制，比如：丙磺舒和青霉素均为酸性药物，两者竞争性占据酸性载体，阻碍彼此经肾小管的分泌。 3.肾小管重吸收： 主动重吸收 ：需要转运系统和载体。 被动重吸收（主要形式），药物的脂溶性（解离度决定）是主要影响因素，改变尿液的pH可以加速或减慢药物的排泄
奎尼丁抑制地高辛从肾小管MDR1的分泌 血 中 地 高 辛 浓 度 （ng/ ml) 奎尼丁对地高辛血中浓度的影响 合用奎尼丁