代謝(Metabolism) Metabolism, the sum of all of the enzyme-catalyzed reactions in a living organisms, is highly coordinated and purposeful cell activity. 註: 代謝途徑中的關鍵酵素，都受到協調式(coordinated manner)的活化（activation）或抑制(inhibition)機制所調節。

代謝的功能(Four functions) (1)to obtain chemical energy by capturing solar energy or by degrading energy-rich nutrients from the environment.取得太陽能或從營養物取得化學能。 (2) to convert nutrients molecules into the cell’s own characteristic molecules, macromolecular precursor.把營養物分子轉成自已的分子。

(3) to polymerize monomeric precursors into proteins, nucleic acids, lipids, polysaccharides and other cell components.聚合單體成細胞組成的巨分子。 (4) to synthesize and degrade biomolecules required in specialized cellular functions. 合成分解生物分子因應細胞之功能與需要。

Metabolic pathway are promoted by sequential enzyme systems Metabolic pathway are promoted by sequential enzyme systems. Enzymes are the simplest units of metabolic activity, each catalyzing a specific chemical reaction. 代謝途徑是由一個接連一個的酵素作用所組成的，酵素是代謝活性中最簡單的單位，每個酵素催化一個特異的化學反應。大部分的代謝過程是循途徑(pathway)方式進行。

Catabolism (degradation) Catabolism: Organic nutrient molecules are degraded by stepwise reactions into smaller, simpler end products. Catabolism過程常伴隨自由能釋出，但大部分的自由能是以ATP（energy-carrying molecule）或以高能的電子即NADH or FADH2 (energy-rich hydrogen atom)形式儲存。NADH與FADH2進入呼吸鏈(respiratory chain)將電子轉移給O2並伴隨大量的ATP生成。

Anabolism (biosynthesis) Anabolism (biosynthesis) : Small precursors or building block molecules are built up into large macromolecular components of cells. Anobolism過程需輸入自由能包括ATP分解成phosphate與ADP或AMP並需供給高能的電子(NADPH)。

Amphibolism Amphibolism : It serves in both catabolic and anabolic processes. The citric acid cycle is an amphibolic pathway. It not only functions in the oxidative catabolism of carbohydrate, fatty acids, and amino acids, but also provides precursors for many biosynthetic pathways.

FIGURE 16-13 Products of one turn of the citric acid cycle FIGURE 16-13 Products of one turn of the citric acid cycle. At each turn of the cycle, three NADH, one FADH2, one GTP (or ATP), and two CO2 are released in oxidative decarboxylation reactions. Here and in several following figures, all cycle reactions are shown as proceeding in one direction only, but keep in mind that most of the reactions are reversible (see Figure 16-7).

Catabolic pathways converge to few end products 例如: 主要產能的營養物其Catabolism可分為三個時期: 第一時期: 多糖體(polysaccharides)、脂質(fats)與各種蛋白質(proteins)分解成種類不多的建材分子(building-block molecule)如單糖、脂肪酸、甘油與各種胺基酸。 第二時期: 建材分子進一步分解成共同產物Acetyl-CoA. 第三時期: 經由轉胺作用(transamination)與檸檬酸循環(citric acid cycle)形成NH3、H2O與CO2三個主要產物。

FIGURE 16-1 Catabolism of proteins, fats, and carbohydrates in the three stages of cellular respiration. Stage 1: oxidation of fatty acids, glucose, and some amino acids yields acetyl-CoA. Stage 2: oxidation of acetyl groups in the citric acid cycle includes four steps in which electrons are abstracted. Stage 3: electrons carried by NADH and FADH2 are funneled into a chain of mitochondrial (or, in bacteria, plasma membrane-bound) electron carriers—the respiratory chain—ultimately reducing O2 to H2O.This electron flow drives the production of ATP.

Biosynthetic(Anabolic) pathways diverge to yield many product 例如許多脂類分子是由acetyl-CoA衍生而來。

Fig. 12.22

Fig. 12.27

Bioenergetics ATP (adenosine triphosphate) is the universal currency of free energy in biological systems. 起初ATP被認為與肌肉的活力(activity)有關(1929)，之後陸陸續續的研究發現，它也存在其他形式的細胞中，而且動、植物與微生物皆存在。 In 1941, Fritz Lipmann saw the broad significance of these observations and postulated the unifying concept that ATP is the primary and universal carrier of chemical energy in cells.

圖4.8 ATP的構造

4.3 ATP扮演的角色 ATP的水解

ATP provides energy by group transfers not by simple hydrolysis。ATP的水解是經由原子團的移轉並非簡單的水解。 以熱力學的觀點此水解反應必會自然發生(自由能為負值)，但以動力學的觀點而言此反應並不一定會進行。

只有在特異的酵素存在下反應才能進行。代謝中的不可逆反應雖然是伴隨著large and negative free-energy change之自發反應(spontaneous reaction)，但反應幾乎不會進行，必須在特異的酵素存在下，反應始能進行。可見在代謝過程中，酵素是控制反應進行的關鍵。

細胞無法以一次反應就將萄葡糖燃燒成二氧化碳，需經由一系列的代謝反應才能達成。而其中的氧化反應步驟幾乎佔了總反應大部分的自由能，在這些氧化反應中所消失的電子被轉移到一些能攜帶電子的輔助酵素(coenzyme)上、如NAD+、NADP+與FAD，進而形成高能的電子儲存形式即NADH、NADPH or FADH2 (energy-rich hydrogen atom)。

醱酵的產物　人們使用某些微生物在無氧下代謝糖而產生乾酪、葡萄酒和麵包。

醣類代謝 重要的醣類代謝如下: 1糖解途徑(glycolysis):catabolic pathway 2糖質新生(gluconeogensis):anabolism 3戊糖磷酸途徑(pentose phosphate pathway) 4肝醣合成(glycogenesis):anabolism 5肝醣分解(glycogenlysis):catabolism

Glycolysis(糖解途徑) Glycolysis(糖解作用):In glycolysis a molecule of glucose is degraded in a series of enzyme-catalyzed reactions to yield two molecules of pyruvate.一分子的葡萄糖經一系列酵素催化的反應分解成兩分子的丙酮酸。

The breakdown of the six-carbon glucose into two molecules of the three-carbon pyruvate occurs ten steps. 糖解途徑具有１０個反應步驟。

圖 14.2 糖解反應的兩個階段。 P.570

圖 14.2 糖解反應的兩個階段。 P.570

糖解途徑的反應 1. 合成葡萄糖-6-磷酸(glucose-6-phosphate;G-6-P)。

2. 葡萄糖-6-磷酸轉換為果糖-6-磷酸。

3. 果糖-6-磷酸的磷酸化作用。

4. 果糖-1,6-二磷酸的分割。

5. 甘油醛-3-磷酸(G-3-P)和二羥丙酮磷酸酯(DHAP)的互相轉換。

6. 甘油醛-3-磷酸的氧化作用。

7. 磷酸根轉移。

8. 3-磷酸甘油酸(3-phosphoglycerate)和2-磷酸甘油酸的交互轉換。

9. 2-磷酸甘油酸的脫水作用。

10. 丙酮酸的合成。

圖8.3 甘油醛-3-磷酸的去氫反應

stage 1. Glucose is phosphorylated and cleaved to form two molecules of glyceraldehyde-3-phosphate (G-3-P). The two ATP molecules consumed during this stage are like an investment.

The energetic gain comes in the stage 2 of glycolysis. Glyceraldehyde-3-phosphate is converted to pyruvate. Four ATP and two NADH are produced.

The stage 1 of glycolysis requires 2ATP The stage 2 of glycolysis produces 4ATP and 2NADH Net energy = 2ATP + 2NADH

Fate of Pyruvate Pyruvate can be converted into ethanol, lactate, or acetyl-coenzyme A. pyruvate Anaerobic aerobic condition condition Ethanol lactate acetyl-coenzyme A.

丙酮酸的命運 肌肉細胞和某細菌的品系[例如，乳酸桿菌(Lactobacillus)]，是藉由轉換丙酮酸成為乳酸來生產NAD＋：

圖8.4 丙酮酸的命運

圖8.5 在無氧糖解時，NADH的再循環

Fermentation Lactic acid fermentation: 1. Homolactic fermenters produce only lactate. 2. Heterolactic or mixed acid fermenters produce several organic acids (e.g., lactic, acetic, propionic, and butyric acid.)

Alcoholic fermentation: Alcoholic fermentation occurs in yeast several bacterial species.

糖解途徑的調節 糖解途徑的速率調節主要是透過異位作用(allostery)的控制。 Hexokinase、PFK-1與Pyruvate kinase是三個會受到異位調節的酵素，他們是透過allosteric effectors來開啟或關閉反應。

圖 15 – 15 圖15-15　果糖 1,6-二磷酸酶-1（FBPase-1）與磷酸果糖激酶-1（PFK-1）的調節。果糖 2,6-二磷酸在這個受質循環的調節所扮演的重要角色會在接下來的圖中詳述。 p.625

Gluconeogenesis(糖質新生) Gluconeogenesis, the formation of new glucose molecules from noncarbohydrate precursors (e.g., lactate, glycerol, pyruvate, and certain α-keto acids ), occurs in primarily in the liver and kidney.

糖質新生(GLUCONEOGENESIS) 這些先驅物包括乳酸(lactate)、丙胺酸(alanine)、丙酮酸(pyruvate)、甘油(glycerol)與一些α-Keto acid (來自胺基酸)。 Gluconeogenesis 是由非糖的先驅物合成葡葡糖，主要發生在肝臟。 在一些情況(如飢餓與代謝性酸中毒)腎臟也能產生glucose 。

Gluconeogenesis reactions : Gluconeogenesis reactions : The reaction sequence is largely the reverse of glycolysis. Recall that three glycolytic reactions are irreversible. In gluconeogenesis, alternate energetically favorable reactions catalyzed by different enzymes are used to by pass these obstacles.

8.2 糖質新生作用 糖質新生的反應 1. 磷酸烯醇丙酮酸(PEP)的合成。

2. 果糖-1,6-二磷酸轉換為果糖-6-磷酸。 3. 葡萄糖-6-磷酸合成葡萄糖。

糖質新生的途徑大部分是糖解作用(glycolysis)的逆反應。 糖解作用的hexokinase、PFK-1與Pyruvate kinase 所催化的反應是不可逆的，所以Gluconeogenesis選擇了有利能量的迂迴反應途徑避開此障礙。

圖8.7醣代謝：糖質新生作用和糖解作用

三種迂迴途徑的反應 1.合PEP(Phosphoenolpyruvate)： 合成PEP需要兩個酵素(Pyruvate carboxylase 與PEP carboxykinase) Pyruvate carboxylase(位於粒腺体)能將Pyruvate轉成oxaloacetate。

3.Fructose 1-6 bisphosphatase催化fructose 1-6 bisphosphate 轉換成 fructose-6-phosphate，此方應的△G0’=-4 Kcal/mole。fructose 1-6 bisphosphatase是一個allosteric enzyme,檸檬酸會促進其活性，AMP與fructose 2-6 bisphosphate會抑制其活性。

Glucose-6-phosphatase催化Glucose-6-phosphate水解成Glucose，此酵素是肝臟特有的酵素。 糖質新生是耗能的過程，需要水解6個ATP分子

圖 15 – 28 圖15-28　藉由內質網的葡萄糖 6-磷酸酶水解葡萄糖 6-磷酸。葡萄糖 6-磷酸酶的催化部位在內質網管腔內側。葡萄糖 6-磷酸（G6P）運輸蛋白（T1）會將受質從細胞質運送到管腔內，而產物葡萄糖和 Pi 會由特定的運輸蛋白（T2 和 T3）送至細胞質。最後葡萄糖再經由細胞質膜上的運輸蛋白（GLUT2）離開細胞。 p.635

Pyruvate carboxylase 是一個粒線體酵素，glucose-6-phosphatase在內質網。其餘的酵素皆屬於細胞質酵素，因glycolysis與gluconeogenesis皆發生在細胞質中，因此Pyruvate carboxylase催化的產物oxaloacetate須先轉成malate穿過粒線體的膜，然後在細胞質中再轉換成oxaloacetate (因oxaloacetate無法穿過粒線體膜)。

肝細胞中糖解與糖質新生作用受hormone調節 昇糖素 (Glucagon): 胰島素 (Insulin):

果糖 2,6-二磷酸是 PFK-1 和 FBPase-1 強而 有力的異位調節物 當血糖降低時，升糖素（glucagon）會傳遞 訊息給肝臟來產生和釋放更多葡萄糖，並且 停止肝臟本身消耗葡萄糖。 糖解作用和糖質新生作用中的快速荷爾蒙調 節是藉由果糖 2,6-二磷酸（fructose 2,6- bisphosphate）達成，其為 PFK-1 和 FBPase-1 的異位作用物： p.625

當果糖 2,6-二磷酸結合到 PFK-1 的異位部位，它增加酵素結合到自己受質（果糖 6-磷酸）的親和力，並且減少對異位抑制劑 ATP 和檸檬酸鹽的親和力（圖 15-16）。

圖 15 – 16(c) 圖15-16 果糖 2,6-二磷酸在調節糖解作用和糖質新生作用所扮演的角色。 。(c) F26BP 的調節總整理。

異位作用物果糖 2,6-二磷酸在細胞內的濃 度取決於其形成與分解的相對速率（圖 15- 17a）。 果糖 2,6-二磷酸是由磷酸果糖激酶-2（ phosphofructokinase-2；簡稱 PFK-2）催 化果糖 6-磷酸的磷酸化而形成的，並由果 糖 2,6-二磷酸酶（fructose 2,6- bisphosphatase；催化其分解（注意這些 酵素不同於磷酸果糖激酶-1 與果糖 1,6-二 磷酸酶，分別催化果糖 1,6-二磷酸的形成 與分解）。 p.626

圖 15 – 17(a) 圖15-17　果糖 2,6-二磷酸濃度的調節。(a) 調節物果糖 2,6-二磷酸（F26BP）在細胞內的濃度取決於磷酸果糖激酶-2（PFK-2） 催化其合成以及果糖 2,6- 二磷酸酶（FBPase-2）催化其分解的速率。 p.627

圖 15 – 17(b) 圖15-17　果糖 2,6-二磷酸濃度的調節。 (b) 這兩個酵素皆為相同多肽鏈的一部分，並且都受到胰島素和升糖素的相反調節。 p.627

圖 15 – 18(a) 圖15-18　磷蛋白磷酸酶 2A（PP2A）的結構與作用。(a) 催化次單元的活性部位帶有兩個 Mn2+ 離子，位在靠近由催化次單元和調控次單元之間介面（PDB ID 2NPP）所形成的受質辨識表面。Microcystin-LR，以紅色表示，是 PP2A 的專一性抑制劑。催化和調控次單元由支架蛋白（次單元 A）支撐，使它們的位子相互靠近並使受質辨識位置成形。 p.627

圖 15 – 19 p.628

圖 15 – 20 圖15-20　丙酮酸的兩種代謝命運。丙酮酸可利用糖質新生作用轉化成葡萄糖和肝醣，或氧化成乙醯輔酶 A 以提供能量產生。兩種代謝路徑的第一個酵素均被異位調節；由脂肪酸氧化或丙酮酸去氫酶複合物所產生的乙醯輔酶 A 能刺激丙酮酸羧化酶且抑制丙酮酸去氫酶。 p.629

糖質新生的受質 數種代謝物是糖質新生的先驅物，3種重要的受質描述如下： 1.乳酸：乳酸由紅血球(缺粒腺体的細胞)或肌肉運動後所產生的乳酸，在柯立循環(Cori cycle)到達肝臟，在肝中有乳酸去氫脢(lactate dehydrogenase)將乳酸轉成丙酮酸(Pyruvate)然後再重新合成萄葡糖。

Cori cycle Cori cycle: The sequence of glucose oxidation to lactate in peripheral tissue, delivery of lactate to the liver, formation of glucose from lactate in the liver, and delivery of glucose back to peripheral tissues.

圖8.8 Cori循環

2.丙胺酸(alanine)： 生糖的胺基酸中以丙胺酸(alanine)最重要；運動的肌肉也會產生大量的丙酮酸，丙酮酸經轉胺作用形成丙胺酸後再釋出於血液中，再流至肝臟，在肝中alanine再轉成Pyruvate合成glucose。稱丙胺酸循環(alanine cycle)。

3.甘油：是脂肪在脂肪細胞代謝物，甘油隨著血液至肝臟轉成glycerol-3-phosphate(由glycerol kinase)，然後氧化成DHAP。再由DHAP進入糖質新生 途徑。

甘油，是脂肪組織的脂類新陳代謝的ㄧ種產物，會被血液傳送到肝臟，然後藉甘油激酶轉換成甘油-3-磷酸(glycerol-3-phosphate)[甘油激酶(glycerol kinase)只有在肝中被發現]。甘油-3-磷酸的氧化作用，當細胞質NAD＋濃度相對地高時，會形成二羥丙酮磷酸(DHAP)。

圖8.9 葡萄糖-丙胺酸循環

糖質新生途徑的調控 糖質新生的速率主要受到受質的來源，allosteric effectors 與荷爾蒙的影響。 糖質新生在高乳酸、甘油與胺基酸時被促進，高脂食物、飢餓與長時間絕食會使這些三個碳的受質分子大量產生。

在Gluconeogenesis的途徑中的四個關鍵酵素，皆是allosteric enzyme。例如fructose 1-6 bisphosphatase 受ATP活化，但受AMP 與fructose 2-6 bisphosphate的抑制Pyruvate carboxylase受acetyl-coA的活化。(acetyl-coA是脂肪酸分解的產物，在飢餓時濃度特別高)。

另外可經由荷爾蒙改變allosteric effector 與關鍵酵素的合成來影響Gluconeogenesis。 昇糖素(glucagon)會減少fructose 2-6 bisphosphate能抑制PFK-1與活化fructose 1-6 bisphosphatase經由促進及其基因的表現。 昇糖素結合肝細胞能抑制醣解酵素Pyruvate kinase(經由磷酸化反應)。

可松体(cortisol):一種在腎上腺皮質合成的類固醇激素，能促進糖質新生酵素的合成。(可松体使身体有利於受壓力狀態)。 胰島素會抑制糖質新生關鍵酵素的合成。

2.PEP carboxykinase(在人類中位於粒腺体與胞質)能水解GTP將OAA轉成PEP。由於粒体膜無法讓OAA通過，因此需將它轉成Malate(蘋果酸)(因為粒線体膜具有Malate shuttle) ，Malate dehydrogenase催化此反應，且位於粒線体膜內與胞質中。

malate shuttle: It includes malate dehydrogenase in both the cytosol and the mitochondrial matrix, in addition to transporters in the inner mitochondrial membrane.

As stated, each of the above reactions is matched by an opposing irreversible reaction in glycolysis. Each set of such paired reactions is referred to as a substrate cycle. Futile cycle: The loss of large amounts of energy, a situation of substrate cycle, is usually prevented by metabolic control mechanisms.

戊糖磷酸途徑(pentose phosphate pathway) After it has been converted to glucose 6-phosphate, glucose can also enter the pentose phosphate pathway. Otto Warburg 在1931年發現這個途徑的第一個酵素即glucose 6-phosphate dehydrogenase;然後由Fritz Lipmann等人合力發表全部反應過程。

The pentose phosphate pathway has two primary functions: 1 the production of NADPH 2 formation of ribose 5-phosphate NADPH is used for reductive biosynthesis. Ribose 5-phosphate is required for biosynthesis of ribonucleotides and their derivatives, which are incorporated into RNA, DNA, and certain coenzymes.

Fig. 8.10a

The pentose phosphate pathway can be divided into an oxidative stage and nonoxidative stage. In the oxidative stage, NADPH is produced as glucose 6-phosphate is converted to five-carbon compound ribulose 5-phosphate.

Fig. 8.10b

In the nonoxidative stage, ribulose 5-phosphate is converted to the glycolytic intermediates fructose 6-phosphate and glyceraldehyde 3-phosphate. Ribulose 5-phosphate has two fates: an epimerase can catalyze the formation of xylulose 5-phosphate, or an isomerase can catalyze the formation of ribose 5-phosphate.

圖8.11 醣代謝：糖解作用和五碳糖磷酸途徑

其他重要單糖的代謝 果糖(fructose)的代謝：日常果糖的來源包括水果、蜂蜜與蔗糖。果糖是排第二重要的糖，能進到糖解途徑。在肝中，果糖可直接轉成fructose 1- phosphate再轉成DHAP與glyceraldehyde，再進入糖解途徑。在肌肉與脂肪組織，果糖轉成fructose-6-phosphate。

8.4 其他重要的糖的新陳代謝 果糖新陳代謝

半乳糖(galactose)代謝 半乳糖會經由酵素作用轉成galactose-1-phosphate，然後再轉為UDP-galactose. UDP-glucose可形成glucose 1phosphate或進行肝醣合成，glucose-1-phosphate也可轉glucose-6-phosphate進行糖解途徑。

半乳糖新陳代謝

甘露糖(mannose)代謝: 甘露糖(mannose)是糖蛋白中糖基主要的成分，雖然在食物中佔少部分，mannose轉成mannose-6-phosphate再經異構脢轉成fructose-6-phosphate。

甘露糖新陳代謝

圖8.12 糖類代謝：其他重要的糖類

肝醣代謝 肝醣合成(Glycogenesis): Glycogen synthesis occurs after a meal, when blood glucose levels are high. Glycogen is synthesized and degraded by different pathways

1957年，Luis Leloir和他的共事同仁發現，肝糖的合成是經由一個與glycogenolysis不同的途徑。萄葡糖基 (glycosyl)的提供者是UDP-glucose並非glucose 1-phosphate，即glycogenesis並不是glycogenolysis的逆反應。在生物系統中，catabolism和分anabolism的pathway幾乎總是不相同。

Glucose合成glycogen的啟始步驟是glucose經muscle中的Hexokinase或liver中的Glucokinase催化下，形成Glucose-6-phosphate。 The synthetic pathway of glycogen: 形成肝醣直鏈: glucose以1 – 4 連結(1 – 4 linkage)的方式，使肝醣分子鏈增長。

肝醣生成作用 1. 葡萄糖-1-磷酸的合成

2. UDP-葡萄糖的合成

圖8.13 肝醣合成(a)

Glycogen synthase catalyzes the transfer of glucose from UDP-glucose to a growing chain. 是肝醣合成的速率決定步驟(rate-determining step)。

Amylo-α(1,4 – 1,6)-glucosyl transferase(branching enzyme), which creates the α(1,6) linkages for branches in the molecule. 形成肝醣支鏈: 當聚葡萄糖鏈(polyglucose chain)增加到差不多是6至11個glucose時，則有另一種酵素稱branching enzyme，會將約6個1 – 4 連結glucose組成，其中一個1 – 4 連結的glucose連結轉成1— 6連結，形成枝狀分子結構。

圖8.13 肝醣合成(b)

Glycogenolysis: Glycogen degradation requires glycogen phosphorylase, which removes glucose residues from the nonreducing ends on the outer branches of glycogen, and amylo-α(1,6)-glucosidase (debranching enzyme), which hydrolyzes the α(1,6) glycosidic bonds at branch points.

圖8.14 肝醣降解

圖8.15 肝糖降解

圖8.16 肝醣降解

肝醣素提供肝醣合成時最初的糖基引子 令人疑惑的蛋白肝醣素（glycogenin）（ 圖 15-32）是新肝醣鏈合成所需的引子， 在此引子上新鏈可以聚集，也是催化它們 聚集的酵素。 合成新肝醣分子的第一步是將 UDP-葡萄糖 上的葡萄糖殘基轉移至肝醣素上的 Tyr194 羥基，此作用是由肝醣素本身的葡萄糖基 轉移酶（glucosyltransferase）活性所催化 （圖 15-33）。 p.639

圖 15 – 32 p.639

圖 15 – 33 p.640

BOX 15-4 Carl 及 Gerty Cori：肝醣代謝與疾病的開拓者 p.636

肝醣代謝的調節 肝醣磷酸脢(Glycogen phosphorylase)為肝醣分解的啟始步驟，也是肝醣分解的速率決定步驟(rate-determining step)。 Regulation of Glycogen Metabolism: Glycogen metabolism is carefully regulated to avoid wasting energy. Both synthesis and degradation are controlled through a complex mechanism involving insulin, glucagon, and epinephrine.

肝醣的分解及合成受到glycogen phosphorylase與Glycogen synthase的控制。控制機轉是經由allosteric mechanism或phosphorylation及dephosphorylation所造成的共價修飾等複雜的反應來完成。

Glycogen phosphorylase and glycogen synthase have both active and inactive conformation。These forms are interconverted by covalent modification. The active form of glycogen synthase, known as nonphosphorylation form, is converted to the inactive form, known as phosphorylation form, by phosphorylation.

The active form of glycogen phosphorylase, known as phosphorylation form, is also converted to the inactive form, known as nonphosphorylation form, by phosphorylation.

(1) 肝中Glycogen phosphorylase的活化與去活化: Phosphorylase kinase: 此酵素能利用ATP將去活化型phosphorylase b轉成活化型phosphorylase a。 Protein phosphatase:可水解活化型phosphorylase a形成去活化型phosphorylase b。

(2) 肌肉中Glycogen phosphorylase亦有兩種型式存，其活性與AMP濃度有關。 phosphorylase a: 為磷酸化的脢，不論AMP是否存在，均具有活性。 phosphorylase b: 去磷酸的脢，當AMP存在時才有活性，反之ATP與Glucose-6-phosphate則會抑制phosphorylase b的活性。

肝醣分解的控制: 主要以glycogen phosphorylase的活化與去活化來控制，cAMP與Ca2+則是間接控制肝醣分解反應的第二信使(Second messengers)。 第二信使(Second messengers):在胞質中傳遞水溶性激素或類激素訊息的分子。如cGMP、IP3(Inositol Triphosphate)、DAG(Diacylglycerol)、cAMP與Ca2+

cAMP 可活化cAMP-dependent protein kinase，cAMP-dependent protein kinase催化phosphorylase kinase的磷酸化，phosphorylase kinase再磷酸化Glycogen phosphorylase，將非活化型的phosphorylase b轉成活化型phosphorylase a。

圖 15 – 34 圖15-34　肌肉肝醣磷酸化酶由共價性修飾所調節。在較具活性狀態的酵素磷酸化酶上，其每個次單元的 Ser14 殘基都會被磷酸化。磷酸化酶 a 會被磷酸化酶 a 磷酸酶（也是已知的磷蛋白磷酸酶 1，PP1）催化而移除這些磷醯基，轉變成較不具活性的磷酸化酶 b。磷酸化酶 b 能被磷酸化酶 b 激酶作用而再轉變回（再活化成）磷酸化酶 a。（同時參閱圖6-36 的肝醣磷酸化酶調控。） p.641

PKA 接著磷酸化並活化磷酸化酶 b 激酶（ phosphorylase b kinase），其能催化肝醣 磷酸化酶上的兩個相同次單元的 Ser 殘基 磷酸化，而將之活化，因此促進肝醣分解 。 當肌肉回復到休息狀態時，第二個酵素磷 酸化酶 a 磷酸酶（phosphorylase a phosphatase），也稱為磷蛋白磷酸酶 1（ phosphoprotein phosphatase 1；簡稱 PP1），此酵素會將磷酸化酶 a 上的磷醯 基移除，而將之轉變成較不具活性的磷酸 化酶 b。 p.641

圖 15 – 36 圖15-36　肝臟的肝醣磷酸化酶可以當作葡萄糖感測器。葡萄糖結合到肝臟磷酸化酶 a 同功酶的異位部位，因此誘導構形改變而暴露出磷酸化的 Ser 殘基，使得磷酸化酶 a 磷酸酶 1（PP1）可以作用。此磷酸酶將磷酸化酶 a 轉變成磷酸化酶 b，明確地降低磷酸化酶的活性，因此在因應高血糖時會減緩肝醣的分解。胰島素也可以間接刺激 PP1 而減緩肝醣的分解。 p.642

肝醣合成酶也是由磷酸化與去磷酸化所調節 如同肝醣磷酸化酶，肝醣合成酶有磷酸化 與去磷酸化兩種構形（圖 15-37）。當處 於活化態時，肝醣合成酶 a（glycogen synthase a）是未磷酸化的。 最重要的調節激酶為肝醣合成酶激酶 3（ glycogen synthase kinase 3，簡稱 GSK3 ），其會在肝醣合成酶羧端附近的三個絲 胺酸殘基加上磷醯基，造成肝醣合成酶強 烈失活。 GSK3 的作用具有等級制度之分；它不會磷酸化肝醣合成酶，直到另一個蛋白激酶酪蛋白激酶 II（casein kinase II，簡稱 CKII）先磷酸化肝醣合成酶附近的殘基後，此反應稱為引導（priming）（圖 15-38a）。 p.643

水溶性激素或類激素作用機轉 肝醣的合成和降解被小心地調節，以便足夠的葡萄糖可用來滿足身體的能量需要。糖質新生作用和肝醣分解作用，被三個主要的荷爾蒙控制著：胰島素、胰升糖激素和腎上腺素。

圖 15 – 35 圖15-35　腎上腺素與升糖素作用的串聯機制。藉由與特殊的表面受體結合，腎上腺素作用在肌原細胞（左邊)，或升糖素作用在肝細胞（右邊)，皆活化 GTP-結合蛋白 Gsα（見圖12-4）。活化的 Gsα 促使 [cAMP] 增加，進而活化蛋白激酶 A（PKA）。如此開始一連串磷酸化作用；PKA 活化磷酸化酶b 激酶，磷酸化酶 b 激酶接著活化肝醣磷酸化酶。這種串聯反應將最初訊息極度放大；圖中粉紅色框格內可能低估此串聯酶一步驟中分子數目實際的增加量。肝醣分解之後供應葡萄糖，其在肌原細胞可提供 ATP（經由糖解作用）支持肌肉收縮，在肝細胞中葡萄糖會被釋放至血液中以彌補低血糖。 p.642

圖 15 – 39 p.644

圖8.17 影響肝醣新陳代謝的主要因素

圖 15 – 41 圖15-42　在肝臟和肌肉中碳水化合物代謝調節之相異處。在肝臟，無論是升糖素（象徵低血糖）或腎上腺素（傳遞需要戰鬥或逃走的訊息）都可以使葡萄糖輸出至血流中的數量增加至最大。在肌肉，腎上腺素可以增加肝醣分解與糖解作用，如此可一起提供燃料來產生 ATP 供肌肉收縮所需。 p.646

圖 15 – 41 圖15-41 肝臟中碳水化合物代謝的調節。箭頭指出改變它們連結之間的因果關係。↓A → ↑B意指減少 A 會造成 B 的增加。粉紅色箭頭連結由於高血糖所造成的情況；藍色箭頭則連結低血糖所造成的情況。 p.646