应激 (stress) 病理生理学教研室 郭军堂

内容 1 概 述 2 应激的发生机制 3 应激时机体的代谢和功能变化 4 应激与疾病 5 病理性应激防治的病生基础

第一节 概 述

Stress What is stress ？

烧伤 手术 组织坏死 一定强度 感染 化脓 缺氧 强光 酸中毒 Stress 血液重分布 心率增加 焦 虑 恐 惧 与刺激因素性 应激概念（stress): 指机体受到内外环境因素及社会、心理因素 (即应激原stressor)刺激时所出现的全身非特异性反应称为应激或应激反应。 手术 烧伤 感染 缺氧 强光 一定强度 组织坏死 特异性反应 化脓 酸中毒 非特异性适应反应 Stress 焦 虑 恐 惧 血液重分布 心率增加 与刺激因素性 质无直接关系

温度剧变、射线、噪声、强光、低氧、创伤等 应 激原（stressor)的概念 能引起应激反应的各种因素被称为应激原。 分为三大类: 应激原 1.外环境因素: 温度剧变、射线、噪声、强光、低氧、创伤等

血液成分改变、心功能低下、心律失常、性压抑等 2.机体内环境因素 自稳态失调：是一类重要的应激原 如： 血液成分改变、心功能低下、心律失常、性压抑等

3.心理-社会因素： 紧张\恐惧\悲伤等 情 绪 反 应 紧张的工作 不良的人 际关系

应 激的分类 生理性应激：应激原不十分强烈，且作用时间较短的应激，是机体对轻度内外环境变化及社会心理刺激的一种重要的防御适应反应，它有利于调动机体潜能但又不致于对机体产生严重影响，又称为良性应激。 中奖 提升 竞赛 考试等

病理性应激 离婚、失亲人 紧张的工作 失败 休克、严重烧伤等 应激原过于强烈且作用时间持久的应激，除仍具有某些代偿防御意义外，可引起机体自稳态的严重失衡，甚至导致应激性疾病，又称为劣性应激。 离婚、失亲人 紧张的工作 失败 休克、严重烧伤等

应激对健康的作用是双重性的 适当应激—— 动员机体的非特异适应系统，增强机体的适应能力。 应激过强、过久—— 导致不同程度的躯体、心理障碍。

第二节 应激的发生机制 应激原 细胞体液反应 APP、HSP增加 神经-内分泌反应 CA、GC增加 器官系统的功能与代谢变化

一 、神经内分泌反应 Rest hormonal responses to stress 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋 神经内分泌反应 儿茶酚胺分泌↑ 下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴 （HPA）强烈兴奋 糖皮质激素分泌↑ Rest hormonal responses to stress

（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统 1．基本单元组成 脑桥的蓝斑（中枢位点） 交感-肾上腺髓质系统 上行 与大脑边缘系统往返联系 蓝斑 　　　　　上行 与大脑边缘系统往返联系 蓝斑 下行 至脊髓侧角

蓝斑——locus ceruleus, LC 1.轴构成：蓝斑为本系统的中枢位点， 大脑 下行至脊髓侧角，调控 脑桥 交感与肾上腺髓质 脊髓 上行与边缘系统相连； 下行至脊髓侧角，调控 交感与肾上腺髓质 大脑 脑桥 LC 脊髓 蓝斑——locus ceruleus, LC 肾上腺

2．基本效应 兴奋、警觉 ; 紧张、焦虑 大脑 启动HPA axis （１）中枢效应 stressor 去甲肾上腺素 ↑ 去甲肾 上腺素 ① stressor 去甲肾上腺素 ↑ 大脑 去甲肾 上腺素 神经元 室旁核 CRH↑ 启动HPA axis ②

（２）外周效应：儿茶酚胺（CA）  应 激 中枢效应 外周效应 兴奋、警觉、紧张、焦虑 肾上腺髓质兴奋 交感神经兴奋 去甲肾上腺素

（3）外周效应（CA）代偿意义 心血管系统，心率↑，心肌收缩力↑，心输出量↑，血液重新分布保证心脑血供; 呼吸系统，扩张支气管，增加氧供; 代谢变化，促进糖原、脂肪分解，增加供能;通过促胰高血糖素分泌及抑制胰岛素分泌 促进其它激素的分泌，如促红细胞生成素等

儿茶酚胺对激素分泌的作用 激 素 作 用 受 体 ACTH 胰高血糖素 生长素 甲状腺素 甲状旁腺素 降钙素 肾素 促红细胞生成素 胃泌素 　儿茶酚胺对激素分泌的作用 激　素 作　用 受　体 ACTH 胰高血糖素 生长素 甲状腺素 甲状旁腺素 降钙素 肾素 促红细胞生成素 胃泌素 胰岛素 促进 抑制 β　α（？） α β

（4）外周效应（CA）不利影响 外周小血管的持续收缩→组织缺血、应激高血压发生. 促进血小板聚积→诱发DIC。 组织分解↑，能量消耗↑ ，心肌耗氧量↑，可发生致死 性心律失常 脂质过氧化↑→自由基损伤

（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统(HPA) 1. 基本单元组成 下丘脑室旁核（PVN）（中枢位点） 腺垂体 肾上腺皮质 PVN 上行 与杏仁复合体等边缘系统联系 下行与腺垂体和肾上腺皮质联系

社会心理应激 大脑皮层 边缘系统 躯体刺激 CRH 脑桥蓝斑 ACTH 肾上腺髓质 GC↑ 肾上腺皮质 儿茶酚胺↑ 情绪认知行为 社会心理应激 大脑皮层 边缘系统 躯体刺激 下丘脑室旁核（PVN） CRH 脑桥蓝斑 ACTH 腺 垂 体 肾上腺髓质 GC↑ 肾上腺皮质 儿茶酚胺↑

2.基本效应 释放CRH（最核心）和ACTH 中枢效应 CRH↑ ACTH↑ 蓝斑-去甲肾上腺素能神经元的活性 GC ↑ CRH stressor 室旁核 PVN CRH↑ ACTH↑ 适量↑→ 促进适应→ 兴奋或愉快感. 过量↑ → 适应障碍→焦虑、抑郁和厌食 内啡肽 ↑ LC-NE axis 蓝斑-去甲肾上腺素能神经元的活性 GC ↑ CRH

外周效应----GC分泌↑ 正常:25-37mg /d ，应激 :＞100mg /d GC

GC分泌增多是应激反应的重要环节 意义：是应激最重要反应，保证机体在恶劣条件下生存的最重要的激素 。例如：切除肾上腺的动物应激时极易死亡。 判断应激强度的指标主要测定患者血中糖皮质激素的浓度。

GC ↑的生理意义 维持循环系统对CA反应性 抗炎、抗过敏、稳定溶酶体膜 ↑血糖 增强心血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性 促进糖原分解\肌肉蛋白质分解\脂肪分解，加强糖异生,保证糖对重要器官(心\脑)的供应 维持循环系统对CA反应性 增强心血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性 抗炎、抗过敏、稳定溶酶体膜 抑制炎性介质的生成\释放和激活,避免过强的炎症和变态反应等发生。 　　使溶酶体内的溶酶体不致逸出，以免损伤细胞；

抑制生长激素分泌：生长发育迟缓等 GC分泌↑不利影响（慢性应激） 抑制免疫反应：免疫力下降，易并发感染。 许多自身免疫性疾病:如系统性红斑狼疮、 过敏性紫癜等均可用GC来进行治疗。 抑制生长激素分泌：生长发育迟缓等 抑制性腺轴：出现性功能减退、月经不调 抑制甲状腺轴：如TRH ↓ 、TSH分泌↓ 影响物质代谢：出现高血脂，高血糖,胰岛素 抵抗等

（三）其他激素 名称 分泌部位 变化 作 用 β内啡肽 腺垂体 ↑ 镇痛，抑制交感-肾上腺髓质过度兴奋，抑制ACTH及GC的过多分泌 作 用 β内啡肽 腺垂体 ↑ 镇痛，抑制交感-肾上腺髓质过度兴奋，抑制ACTH及GC的过多分泌 胰高血糖素 胰岛α细胞 促进糖原异生和肝糖原分解 胰岛素 胰岛β细胞 ↓ 血糖↑ ADH 下丘脑（室旁核） 保水，维持血容量，增强抵抗力 生长激素 急性应激↑慢性↓ 升高血糖，保护组织 醛固酮 肾上腺球状带 保Na+，维持血容量

（四）全身适应综合征 （General Adaptation Syndrome, GAS） 概念:剧烈运动、毒物、寒冷、高温及严重创伤等多种有害因素可引起实验动物一系列的神经内分泌变化，这些变化具有一定的适应代偿意义，并导致机体多方面的紊乱和损害，selye将其称为全身适应综合征。 肾上腺是一个关键器官 phase 警觉期 抵抗期 衰竭期

抵抗期(resistance stage) 衰竭期(exhaustion stage) 警觉期(alarm stage) 抵抗期(resistance stage) 机体防御机制快速动员 交感-肾上腺髓质系统兴奋为主 衰竭期(exhaustion stage) 肾上腺皮质激素增多为主 对特定应激原的抵抗程度增强 虽肾上腺皮质激素↑，但GC受体数量和亲和力均↓,出现应激相关疾病的表现

GAS是对应激反应的经典描述，体现了应激反应的全身性和非特异性 其主要理论基础是应激时神经内分泌反应 GAS对于应激反应的描述是不全面的

二、应激的细胞体液反应 APP                        Cell HSP stressors Some enzymes Some cytokines

（一）热休克蛋白 (heat shock protein, HSP) 是指细胞在高温（热休克）或其他应激原作用下所诱导生成或合成增加的一组蛋白质。细胞内发挥作用。 非分泌型蛋白

HSP的分类 结构性HSP：为细胞的结构蛋白,正常时即存在于细胞内，帮助新生的蛋白质进行正确的折叠、移位、降解，称为“Molecular chaperone”。 诱生性HSP：主与应激时受损蛋白质的修复、移除有关。

HSP的生物学功能 帮助新生蛋白质的正确折叠，移位，维持和受损蛋白质的修复、移除和降解——分子伴娘(molecular chaperone)功能。 HSP Other proteins HSP表达↑:能增强机体对多种应激原耐受能力。

评价：进化高度保守蛋白质；占细胞总蛋白含量5% HSP的组成 评价：进化高度保守蛋白质；占细胞总蛋白含量5% ？ 具ATP酶活性 450aa 基质识别区 200aa N端 C端 HSP70结构 N端——具有ATP酶活性的高度保守序列 C端——为一相对可变的基质识别序列， 与蛋白质的疏 水结构区相结合。 不同种系的HSP基因序列高度同源

（二）、 急性期反应蛋白 概念：感染、炎症、创伤、烧伤、手术等应激原均能引起机体产生快速反应，如体温升高、血糖升高、分解代谢加强、负氮平衡及血清中某些蛋白质浓度迅速变化。这种反应称为急性期反应（acute phase response, APR），这些蛋白质被称为急性期反应蛋白（acute phase protein, APP）。 少数蛋白质在APR时反而减少，如白蛋白，前白蛋白，运铁蛋白等，称为负APP 。

1、来源与分类 来源：主要为肝细胞 APP MO/M、成纤维细胞产生少量.

机体对外界刺激的反应时相 急性反应时相：AP的浓度迅速升高为特征之一，是机体启动迅速的防御机制。 迟缓相（免疫时相）：特征为免疫球蛋白的大量生成。 共同构成机体对外界的保护性系统

2、AP的生物学功能 抑制蛋白酶:可避免蛋白酶对组织的过度损伤; 清除异物和坏死组织: C反应蛋白（ CRP） 与细胞壁结合; 激活补体经典途径; 促进吞噬细胞功能; 抑制血小板磷脂酶，减少其炎症介质释放。 抗感染、抗损伤、促进凝血 ：CRP、补体; 结合、运输功能：结合珠蛋白，铜蓝蛋白。

第三节 应激时机体的功能代谢变化 一、代谢变化: 高代谢率\糖原分解\肌肉蛋白质分解\脂肪分解,糖异生增加。

应激时糖、脂肪及蛋白质代谢变化 应激原 下丘脑－垂体－肾上腺皮质 交感－肾上腺髓质 糖皮质激素 儿茶酚胺↑ 促蛋白分解 促糖异生 胰高血 糖素↑ 胰岛素↓ 生长激素↑ 葡萄糖利用↓ 糖原分解↑ 脂肪分解↑ 负氮平衡 应激性高血糖 应激性糖尿 血浆脂肪酸 及酮体↑ 　应激时糖、脂肪及蛋白质代谢变化

二、功能变化

（一）中枢神经系统（C N S） 与应激相关CNS部位：边缘系统的皮层、杏仁核、海马、下丘脑、蓝斑. 蓝斑区：适度紧张、专注程度↑;过度焦虑、害怕、愤怒 HPA轴：适度兴奋认知学习能力↑和良好情绪;过度兴奋，出现抑郁、厌食、自杀。 丧失意识时，多数神经内分泌改变是不可能出现。

（二）心血管系统 主要由交感-肾上腺髓质系统介导 HR↑、心肌收缩力↑ CO↑、总外周阻力↑ BP↑ 、冠脉血流↑ 应激与心血管疾病:高血压; 应激性心律失常和应激性心脏病 机制： 心律失常— 受体兴奋室颤阈 受体兴奋冠脉收缩；冠脉血栓

典型变化：食欲减退、神经性厌食症（与CRH 有关 ） （三）消化系统 典型变化：食欲减退、神经性厌食症（与CRH 有关 ） 慢性应激 部分病例：食欲增加（NE、多巴胺、5-HT  ） 胃肠运动改变(胃肠缺血、胃溃疡、胃肠痉挛) 应激

（四）免疫系统 急性应激：机体非特异性免疫反应常有↑(吞噬细胞数目↑ ，补体、C蛋白↑) 。 慢性应激：免疫功能抑制，甚者自身免疫病。 自身免疫病：类风湿、系统性红斑性狼疮、哮喘. 免疫抑制病：感冒、结核、肿瘤. 机制：与糖皮质激素和儿茶酚胺增多有关。

第四节 应激与疾病

应激性溃疡 心血管疾病 应激所致的躯体疾病 自身免疫病 和 免疫抑制 内分泌 性疾病

几个名词 应激性疾病： 应激起主要致病作用的疾病，如应激性溃疡。 应激相关疾病： 应激作为其发生发展的重要原因或诱因的疾病，如原发性高血压、冠心病等。

一．应激性溃疡（Stress ulcer） 概念: 指患者在遭受各类重伤及大手术、重病或其它应激情况下，出现胃、十二指肠粘膜的急性病变。（发病率75%～100%） 表现:为粘膜糜烂、浅表溃疡、渗血等，少数溃疡可发生穿孔。 临床症状 出血：出血可轻可重，常表现呕血或黑粪出血严重时可致死。 应激性溃疡：由于溃疡浅表，胃或十二脂肠穿孔极为罕见。

HCl H+ H+ 500m pH2 粘液层 HCO3- HCO3- pH7 胃粘液-碳酸氢盐屏障模式图

应激性溃疡发生机制： （1）胃粘膜缺血：基本条件 （2）H+向粘膜内逆向弥散：必要条件 （3）GC的作用 （4）其它：酸中毒、胆汁返流 碳酸氢盐和粘液不足 stressor CA 胃屏障 H+反向弥散 胃粘膜缺血 溃 疡 H+运出 血流 H+积聚在粘膜

二、应激与心理、精神障碍 应激时心理反应及异常 应激时精神障碍 认知能力,记记 情绪 反应 焦虑抑郁 愤怒 社会 行为 不和谐 冷漠 不和谐 冷漠 自杀 攻击 急性心因性反应 延迟性心因性反应 适应障碍

伴有情感迟钝的精神运动性抑制:不言语，对周围事物漠不关心，呆若木鸡。 1、急性心因性反应 概念：是指在急剧而强烈的心理社会应激原作用后，数分钟至数小时内所引起的功能性精神障碍。 表现： 伴有情感迟钝的精神运动性抑制:不言语，对周围事物漠不关心，呆若木鸡。 伴有恐惧的精神运动性兴奋：兴奋、激越、恐惧、紧张或叫喊等。

2、延迟性心因性反应 延迟性心因性反应（delayed psychogenic reaction）又称创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD），指受到严重而强烈的精神打击（如经历恐怖场面、恶性交通事故、残酷战争、凶杀场面或被强暴后等）而引起的延迟出现或长期持续存在的精神障碍，一般在遭受打击后数周至数月后发病。 其主要表现为： ①做恶梦、易触景生情而增加痛苦； ②易出现惊恐反应，如心慌、出汗、易惊醒，不与周围人接触等。多数可恢复、少数呈慢性病程，可长达数年之久

3、适应障碍 适应障碍（adjustment disorders）是由于长期存在的心理应激或困难处境，加上患者本人脆弱的心理特点及人格缺陷而产生的以抑郁、焦虑、烦燥等情感障碍为主，伴有社会适应不良，学习及工作能力下降，与周围接触减少等表现的一类精神障碍。该类障碍通常发生在应激事件或环境变化发生的一个月内，病情持续时间一般不超过6个月。

第四节 防治原则 排除应激原 避免给病人新的应激刺激 恰当的心理治疗、护理 及时识别、治疗应激性损伤

复习思考题 1应激的概念包含了几个特点？ 2应激时交感神经兴奋有什么生理意义？ 3应激时下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统的兴奋有什么生理意义？ 4什么是应激性溃疡？其发生机制如何？ 5请解释 heat shock protein 和 acute phase protein

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