生物技术产业发展的“排头兵” ——生物制药 生物技术产业发展的“排头兵” ——生物制药 （一） 生物制药——涛头弄潮 生物制药已经成为朝阳产业中的“朝阳”，突出表现在： 1. 国际上生物技术领域已取得的研究成果中60%以上是医药领域的； 2. 各国对生物技术的投资80%以上集中在医学生物技术领域； 3. 生物技术研究开发的60~80%的力量主要集中在医学领域； 4. 总销售额超过10亿美元的生物技术产品主要为医药生物制品； 5. 美国1300多家生物技术公司的60%以上，欧洲800多家生物技术公司中近80%集中在医药领域；

6. 生物制药市场资本总额达3500亿美元，主要生物技术药品有红细胞生成素、胰岛素、干扰素等，年销售额均在10亿美元左右。 7. 美国FDA正式批准上市的已有117种生物技术药物用于治疗各种疑难病和常见病，仅2001年上半年就批准了27种； 8. 处于临床研究阶段的有1000多种； 9. 近20年来，生物技术制药占国际药物和生物制品的份额逐年递增，到2002年已达到13%。

当前正在研制的1000多种新药分布 主治病症 生物新药数量 癌症 400来种 阿尔茨海默症 26种 心脏病、心肌梗塞、AIDS和精神病 100多种 糖尿病 25种 关节炎 19种 帕金毒氏病 16种 骨质疏松症 14种 儿童治疗使用 200多种

（二）我国生物制药产业发展现状 1. 1986年启动“863”高技术研究计划，确立生物技术制药产业为优先发展和扶持重点； 2. 1997年中国生物技术药品市场规模超过30亿元，专家预测，2005年将达到300亿元； 3. 基因工程制药产业发展迅猛，基因工程药物与疫苗的销售额1996年2.2亿元，2000年则高达22.8亿元，平均每年增长79.42%。 4. 1999年我国生物制药行业的盈利约为12亿元，2000年全国生物制药业的盈利达到25亿元。预计在今后几年，生物制药业将会保持20~30%的年增长速度，到2005年利润将达40~48亿元。

5.自“863”计划以来，生物技术药物的研究和产业化获得了飞速的发展。近15年来，我国有617家从事生物技术的公司，其中有81家从事生物技术药物的生产；至1998年已有14个基因工程药物，3个基因工程疫苗和数十个基因重组诊断试剂投放市场；另有26种基因工程药物处于临床试验。

（三）影响我国生物制药产业发展的主要因素 1.研发投入 国外：2～3亿美元/基因药物 国内：10多年来，对生物制药的总投入仅有40 多亿元 2.投融资与产业化模式 国外：政府、企业、科研院所三位一体，大、中、小企业结成战略联盟 创投基金（风险资金）体系相对成熟 国内：政府、企业、科研院所各自为政或偶尔两两结合， 投融资机制不健全

3. 市场竞争环境 国外：市场竞争激烈，但秩序较好，市场份额多为 大公司所垄断 国内：仿制与重复建设、重复生产现象非常严重，出现了一哄而上的过热现象，市场恶性竞争，无法实现规模效益 4. 产品信誉 国外：产品信誉较好 国内：产品信誉低，“出现信洋不信中，买洋不买中”现象

5. 创新与知识产权 国外：创新意识高，特别注重知识产权（主要是专利、商标）保护 国内：创新意识低，严重缺乏自主知识产权产品，当前，我国已产业化的21种基因工程药物和疫苗中只有3种拥有自主知识产权，其他均为仿制产品

第一节 基本概念 1. 生物药物——是利用生物体、生物组织体液或其代谢产物，综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、化学和药学的原理与方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断和治疗疾病的物质。 广义的生物药物——包括从动物、植物、海洋生物、微生物等生物体中制取的各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类似物。包括抗生素、生化药品和生物制品。

2. 抗生素——是由生物，包括微生物（放线菌、真菌、细菌等）、植物和动物在内，在其生命活动过程中产生的，（或）并用化学、生物或生物化学方法衍生的，能在低微浓度下有选择性地抑制或影响它种生物功能的有机物质。 这类抗生素可以通过基因重组、突变合成、原生质体融合等现代生物技术以及酶法的半合成和化学合成的修饰等，能制成具有各种优点及疗效更高的新抗生素。

3.生化药物——是运用生理学和生物化学的理论、方法及研究成果直接从生物体分离或用微生物合成，或用现代生物技术制备的一类用于预防、诊断、治疗疾病，有目的地调节人体生理机能的生化物质。这类物质都是维持生命正常活动的必需生化成分，包括氨基酸、多肽、蛋白质、多糖、核酸（包括核苷酸及其衍生物）、酶与辅酶、脂肪、维生素、激素等。

4. 生物制品—— 从微生物(包括细菌、噬菌体、立克次体、病毒等)及其代谢产物、原虫、动物毒素、人或动物的血液或组织等直接加工制成，或用现代生物技术方法制成，作为预防、治疗、诊断特定传染病或其他有关疾病的免疫制剂统称为生物制品。包括各种疫苗、抗血清、抗毒素、类毒素、免疫调节剂(如胸腺肽、免疫核酸等)、诊断试剂等。

生物制品——是采用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织和体液等生物材料制品，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。包括各种疫苗、血清、人用重组DNA制品、人用鼠源性单克隆抗体、放射免疫分析药盒、体外诊断试剂等。

5.生物制药——是利用生物体或生物过程在人为设定的条件下生产各种生物药物的技术，研究的主要内容包括各种生物药物的原料来源及其生物学特性、各种活性物质的结构与性质、结构与疗效间的相互关系、制备原理、生产工艺及其质量控制等。 现代生物技术是现代生物药物生产的主要技术平台。

《生物制药工艺学》——是从事各种生物药物的研究、生产和制剂的综合性应用技术科学。 研究内容包括抗生素生产工艺、生化制药工艺、生物制品制造与相关的生物医药产品的生产工艺。主要讨论各类生物药物的来源、结构、性质、制造原理、工艺过程、生产技术操作和质量控制。所以《生物制药工艺学》是一门理论与实践紧密结合的崭新的综合性制药工艺学。 现代生化理论、免疫学、发酵工艺学、生化分离、纯化技术、工业药剂学等与生物制药工艺学的关系极为密切。

生物制药工艺学是一门新型的现代制药工艺学。学习具体任务是： ①生物药物的来源及其原料药物生产的主要途径和工艺过程； ②生物药物的一般提取、分离、纯化、制造原理与生产方法 ③各类生物药物的结构、性质、用途及其工艺过程和质量控制。

第二节 生物药物的性质和分类 一、生物药物的特点 1.药理学特性 （1）治疗的针对性强、疗效高 （2）营养价值高、毒副作用小 第二节 生物药物的性质和分类 一、生物药物的特点 1.药理学特性 （1）治疗的针对性强、疗效高 （2）营养价值高、毒副作用小 （3）免疫性副作用常有发生 2. 原料的生物学特性 （1）原料中有效成分含量低，杂质多。 （2）原料的多样性 （3）原料的易腐败性

3.生产制备特殊性：它们分子大，组成、结构复杂，而且具有严格的空间构象，以维持其特定的生理功能。对热、酸、碱、重金属及pH变化和各种理化因素都较敏感。 4.检验的特殊性：理化检验指标、生物活性指标、安全性检验指标 5.剂型要求特殊性

对新生物制品的研究内容应包括选种、生产方法和工艺路线、质量标准、人体观察或临床试验。应对菌种的抗原性、免疫原性、毒性，基因的稳定性、生产工艺和生产条件，制品的安全性、有效性、稳定性、保存条件及有关生物学、理化学、免疫学、检定方法和质量标准进行研究，并提出制造及检定规程和使用说明书草案。

二、生物药物的分类 生物药物可以按其生理功能和临床用途分类，还可以按其来源和制造方法进行分类，但通常是按其化学本质和化学特征进行分类。

（一）生化药物 生化药物的有效成分和化学本质多数己比较清楚，故一般按其化学本质和药理作用进行分类和命名。 1、氨基酸类药物 全世界的氨基酸总产量已逾百万吨／年。年产值达几十亿美元。 应用于医药、食品、饲料工业，还供合成高效无残毒农药及甜味剂。 氨基酸类药物有单一氨基酸制剂、复方氨基酸制剂和氨基酸衍生物三类。

2、多肽和蛋白质类药物 ⑴ 活性多肽是由多种氨基酸按一定顺序连接起来的多肽链化合物，分子量一般较小，多数无特定空间构象。最近发现，某些多肽也有一定构象，只是其构象的坚固性远不如蛋白质，其特点是构象的浮动性很大，有时甚至在几种构象中进行摆动或在发挥某种生物功能时才出现某种构象。 ⑵ 蛋白质类药物有单纯蛋白质与结合蛋白类（包括糖蛋白、脂蛋白等）。

3、酶与辅酶类药物 酶制剂也广泛用于疾病的诊断和治疗。在制药工业、轻工食品和农业方面酶制剂的使用种类和数量也十分可观。酶类药物有下列几类： （1）助消化酶类 （2）消炎酶类 （3）心血管疾病治疗酶 （4）抗肿瘤酶类 （5）其它酶类 超氧化物歧化酶（SOD）用于治疗类风湿性关节炎和放射病PEG—腺苷脱氨酶（PEG—Adenase Bovine）用于治疗严重的联合免疫缺陷症。 （6）辅酶类药物 辅酶或辅基在酶促反应中起着递氢，递电子或基因转移作用，对酶的催化作用的化学反应方式起着关键性决定作用。多种酶的辅酶或辅基成分具有医疗价值。

4、核酸及其降解物和衍生物 （1）核酸类 免疫RNA（iRNA）是一种高度特异性的免疫触发剂，可用于肿瘤的免疫治疗。 （2）多聚核苷酸 多聚胞苷酸、多聚次黄苷酸、双链聚肌胞（poly I：C），聚肌苷酸及巯基聚胞苷酸是干扰素诱导剂，具有刺激吞噬作用，调整免疫功能的作用，用于抗病毒、抗肿瘤。 （3）核苷、核苷酸及其衍生物 较为重要的核苷酸类药物有混合核苷酸、混合脱氧核苷酸注射液、 经人工化学修饰的核苷酸、核苷或其碱基衍生物是有效的核酸抗代谢物，常用于治疗肿瘤和病毒感染。

5、多糖类药物 多糖类药物的来源有动物、植物、微生物和海洋生物，它们在抗凝、降血脂、抗病毒、抗肿瘤、增强免疫功能和抗衰老方面具有较强的药理作用。

6、脂类药物 脂类药物包括许多非水溶性的、能溶于有机溶剂的小分子生理活性物质，主要有： （1）磷脂类 脑磷脂、卵磷脂多用于肝病、冠心病和神经衰弱症。 （2）多价不饱和脂肪酸和前列腺素。 （3）胆酸类 （4）固醇类 （5）卟啉类

7、维生素 8、细胞生长因子与组织制剂 细胞生长因子是在体内对动物细胞的生长有调节作用，并在靶细胞上具有特异受体的一类物质。它们不是细胞生长的营养成分。 已发现的细胞生长因子均为多肽或蛋白质。

（二）生物制品 生物制品有预防用制品、治疗用制品和诊断用制品。 预防用制品可分为菌苗（如卡介苗、霍乱菌苗、百日咳菌苗、鼠疫菌苗等）、疫苗（如乙肝疫苗、流感疫苗、乙型脑炎疫苗、狂犬疫苗、痘苗、斑疹伤寒疫苗等）及类毒素（如白喉类毒素、破伤风类毒素）。 治疗用制品有特异性治疗用品与非特异性治疗用品 诊断用制品主要指免疫诊断用品，如结核菌素、锡克试验毒素及多种诊断用单克隆抗体等。

随着生物科学的迅速发展，生物制品在品种上从原来的疫苗发展到菌苗和类毒素等，性质上从减毒活苗发展到灭活疫苗和死菌苗，并由自动免疫制剂发展到抗毒素等被动免疫制剂，用途上从预防制剂发展到治疗和诊断制剂。 由于基因工程的发展，生物制品也不再只限于来自天然材料加工而成的产品，尚可来自人工合成的化合物。应用范围也不局限于传染病等，例如对肿瘤的诊断与治疗等也有不少新品种的诞生与应用。

（三）抗生素

三、生物药物的用途 （－）作为治疗药物 对许多常见病和多发病，生物药物都有较好的疗效。 （二）作为预防药物 以预防为主的方针是我国医疗卫生工作的一项重要战略。许多疾病，尤其是传染病（如细菌性和病毒性传染病）的预防比治疗更为重要。通过预防，许多传染病得以控制，直到根绝。

（三）作为诊断药物 生物药物用作诊断试剂是其最突出又独特的另一临床用途，绝大部分临床诊断试剂都来自生物药物。诊断用药有体内（注射）和体外（试管）二大使用途径。 （1）免疫诊断试剂 利用高度特异性和敏感性的抗原抗体反应，检测样品中有无相应的抗原或抗体。 （2）酶诊断试剂 利用酶反应的专一性和快速灵敏的特点，定量测定体液内的某一成分变化作为病情诊断的参考。 （3）器官功能诊断药物 利用某些药物对器官功能的刺激作用、排泄速度或味觉等以检查器官的功能损害程度。

（4）放射性核素诊断药物 放射性核素诊断药物有聚集于不同组织或器官的特性，故进入体内后，可检测其在体内的吸收、分布、转运，利用及排泄等情况，从而显出器官功能及其形态，以供疾病的诊断。 （5）诊断用单克隆抗体（McAb） McAb的特点之一是专一性强，一个B细胞所产生的抗体只针对抗原分子上的一个特异抗原决定簇。

（四）用作其它生物医药用品 生物药物应用的另一个重要发展趋势就是渗入到生化试制、生物医学材料，营养、食品及日用化工，保健品和化妆品等各个领域。 （l）生化试剂 生化试剂品种繁多，如细胞培养剂，细菌培养剂，电泳与层析配套试剂，DNA重组用的一系列工具酶、植物血凝素，同位素标记试剂和各种抗血清与免疫试剂等。 （2）生物医学材料 主要是用于器官的修复、移植或外科手术矫形及创伤治疗等的一些生物材料。 （3）营养保健品及美容化妆品 这类药物已渗入到广大人民的日常生活中，前景可观。

第三节 生物药物的历史与现状 我国应用生物材料作为治疗药物的最早者为神农, 第三节 生物药物的历史与现状 我国应用生物材料作为治疗药物的最早者为神农, 11世纪沈括所著的《沈存中良方》中人类用生物材料分离产品作为生理功能调节剂，中国人所创始。 明代李时珍《本草纲目》所载药物1892种，除植物药外，还有动物药444种（其中鱼类63种、兽类123种、鸟类77种、蚧类45种、昆虫百余种）。书中还详述了入药的人体代谢物、分泌物及排泄物等

瘿 黄帝内经中用羊靥来治 疗这种疾病，也就是甲状腺肿大。

1、 生化药物： 早期的生物药物多数来自动物脏器，有效成分也不明确，曾有脏器制剂之称。 二十世纪20年代，对动物脏器的有效成分逐渐有所了解。纯化胰岛素、甲状腺素、各种必需氨基酸、必需脂肪酸、以及多种维生素开始用于临床或保健。 50年代起开始应用发酵法生产氨基酸类药物， 到90年代初，已有生化药物500多种，还有100多种临床诊断试剂。

2、生物制品： 早在10世纪，我国民间就有种牛痘预防天花的实践。所谓种牛痘就是用降低了毒力的天花病毒接种到人体上，引起轻型感染。 1796年英国医生琴纳发明了预防天花的牛痘苗，从此用生物制品预防传染病的方法才得到肯定。 30年代中期建立了小鼠和鸡胚培养病毒的方法，从而用小鼠脑组织或鸡胚制成黄热病、流感、乙型脑炎、森林脑炎和斑疹伤寒等疫苗。 50年代，在离体细胞培养物中繁殖病毒的技术取得突破，从而研制成功小儿麻痹、麻疹、腮腺炎等新疫苗。

80年代后期，应用基因工程技术己研制成功乙肝疫苗、狂犬病疫苗、口蹄病疫苗和AIDS病疫苗。 预计基因工程疫苗的品种将会迅速增多。同时各种免疫诊断制品和治疗用生物制品也迅速发展。

3、生物技术药物： 采用生物技术，利用细菌、酵母或哺乳动物细胞作为活性宿主，生产的作为预防、诊断和治疗等 用途的多肽和蛋白质类药物，称生物技术药物。 自1982年人胰岛素成为用DNA重组技术生产的第一个生物医药产品以来，以基因重组为核心的生物技术所开发研究的新药数目一直居首位。 此外，应用酶工程技术、细胞工程技术和基因工程技术生产抗生素、氨基酸和植物次生代谢产物也已步入产业化阶段。 截止到2000年2月，美国FDA已批准生物技术药物76个，欧美已批准的有84种。

4、 生物工程在医药上的开发应用 生物技术是应用基因工程（含蛋白质工程）、细胞工程、发酵工程和酶工程，以生物体为依托发展各种生物产业的技术，现在所称的生物技术是以基因工程为核心以及具备基因工和细胞工程内涵的发酵工程和酶工程，以区别于传统的生物技术。 生物技术作为高技术领域之一，已经越来越为人们所重视。 自七十年代初，以DNA重组技术和淋巴细胞杂交瘤技术的发明和应用为标志，生物技术诞生了。

由于生物技术对解决人类面临的重大问题如：粮食、健康、环境、能源等将开辟广阔的前景，所以各国政府竟相制定发展计划，国家实行优惠政策，政府和企业界巨资投入，促进生物技术的发展。 尤其是在医药领域。随着生物技术的不断发展、人类基因组计划的实施、利用转基因动植物生产贵重药品、基因治疗、动物克隆技术的发展、生物芯片的研制、胚胎干细胞的美好应用前景等在医学上的开发应用，必将对医学产生全面、深远和革命性的影响。

1995年底，美国药品研究与制造者协会 （PRMA）调查统计，美国已批准上市的共有24种基因工程药品和疫苗。1997年7月已达到40种。年产值约100亿美元左右。还有100多种基因工程药物已进入临床试验阶段。全球拥有数十个年销售额在10亿美元左右的基因工程产品。 我国基因工程制药产业是在80年代末开始的。 1989年我国批准了第一个在我国生产的基因工程药物——重组人干扰素α1b，这是我国自主研制成功的拥有自主知识产权的第一个基因工程新药。从此以后，我国基因工程药物的研究开发迅速发展。 据统计，截止到1998年底，我国已批准的基因工程药品和疫苗产品约15种 目前我国已批准上市的基因工程新药21种，已批准的进口基因工程药品19种 。

第四节 生物药物的研究发展趋势 一、资源的综合利用与扩大开发 第四节 生物药物的研究发展趋势 一、资源的综合利用与扩大开发 开展综合利用，由同一资源生产多种有效成分，达到一物多用，充分、合理地利用生物资源，不仅可以降低成本，而且可以减少三废，提高药品纯度，减少副作用。 （－）脏器综合利用 （二）血液综合利用 人血含有性质和功能不同的多种成分。大多数病人只需要一种成分，很少需要多种成分。因此最好的办法是分离出各种成分，分别对症使用，既可提高疗效减少副作用，又可充分利用宝贵血源。

（三）人尿综合利用 人尿是来源丰富的宝贵生物资源。由人尿制取的药物与人体成分同源，不存在异种蛋白抗原性问题。不同生理时期的尿液，所含活性成分有较大不同。 （四）扩大开发新资源 近几年，新资源开发不断扩大，促使新药研究向纵深发展。如海洋生物、昆虫、毒蛇和低等生物（如藻类等）。

二、大力发展现代生物技术医药产品 生物技术应用于制药工业，不仅可以生产出大量廉价的防治人类重大疾病的新型药物，而且将引起制药工业技术的重大变革。医药工业是生物技术研究开发最活跃，进展最快的一个产业。 主要研究开发：①生理活性物质，②干扰素，③抗体，④疫苗，⑤抗生素，⑥维生素，⑦医疗诊断用品，⑧其它药品。 从事研究的技术领域有发酵技术，基因重组技术，蛋白质工程技术，细胞融合技术，动植物细胞大量培养技术，生物反应器与生化工程设备技术。

三、依靠生化理论从天然存在的生理活性物质寻找新药 己发现的作为药用的生理活性物质仅是机体内存在的活性物质的一小部分，许多新的活性物质正待人们去开发，所以进一步研究尚未发现的新物质和过去不认识的生理作用是寻找新药的另一个重要方向。

四、发展化学合成和蛋白质工程创制新结构药物 许多结构较为简单或分子量不太大的天然活性物质已可以通过化学合成生产或结构改造形成新化合物。 蛋白质工程是“从头设计”以获得人工蛋白质的新技术。它包括蛋白质的化学修饰、合成以及在第一代基因工程基础上发展起来的第二代基因工程。第二代基因工程是根据蛋白质的结构与功能的研究结果，通过修饰或改造编码目的蛋白的DNA序列，与基因克隆技术相结合，从而获得自然界不存在的新型蛋白质分子。

五、中西结合创制新型生物药物 “中国医药是一个伟大的宝库”，我国在发掘中医中药，创制具有我国特点的生物药物方面已取得可喜成果。

20多年来，生物药物的研究开发取得了巨大进展。新的生理活性物质不断发现，原有药物在医疗上的用途又有新的认识和评价； 药物新剂型日益增多；生物技术普遍进入实验室；生物工程药物迅速步入产业化。专家预见，许多医学上的疑难杂症将在此突破，将导致产生全新的制药工业技术体系，许多原先无法生产的药物将用生物技术生产，从而促使医药产品更新换代。

近20年来，国际生物技术飞跃发展，特别是基因操作技术、生物治疗技术、转基因动植物技术、人类和其他生命体基因组工程、基因治疗技术、蛋白质工程技术、生物信息技术、生物芯片技术等发展较快。 生物技术的创新正在带动着生物技术巨大产业的发展，它包括：基因药物、重组疫苗、生物芯片、生物反应器、基因工程抗体、基因治疗与细胞治疗、组织工程、转基因农作物、兽用生物制品、生物技术饲料、胚胎移植工程、基因工程微生物农药、环保、海洋生物技术，以及现代生物技术对发酵、制药、轻工食品等传统产业的改造。

生物技术药物开发的主要种类： 细胞因子、抗体、疫苗和寡核苷酸药物； 主要对象： 防治肿瘤、心血管疾病、传染病、哮喘、糖尿病、遗传病、类风湿性关节炎等。此外有用于降低外科手术的出血、促进伤口的愈合和防止器官移植的排斥。 生物医药的生长点： 第一、基因工程药物和疫苗 第二、组织工程； 第三、基因治疗； 第四、生物芯片和分子手段； 第五、药物靶分子和筛药模型。

1998年，全世界共有生物技术公司3600余家，主要集中在美国和欧洲，其中年产值超过10亿美圆的有20余家。生物技术产业在20年中市场总值增加了50倍；涨幅最快是在近10年。 年代 生物技术产品销售额 美国 1980 0 1991 59 亿美元 1996 101 亿美元 1998 147 亿美元 全球 1999 500亿美元（间接经济效益3000亿美元） 生物技术产品的增长速度25%；融资率20%；就业增长率12.5%；平均股市涨幅8.76%。 生物技术约有三分之二用于医药。自1982年人胰岛素投入市场，此后16年中，有56种生物技术药物进入市场，占所有药物总量的6%，新药总量的14%。预计5年内将超过20%。因为有700多种生物技术药物正在进行临床试验，2600多种在实验室研究阶段。 2000年6月，84种生物技术药物和疫苗上市。

作业 调查一下安康市有多少家制药厂，有哪些生产生物药品，都有什么药品？

谢谢！