Digestive System Agents 第五章 消化系统药物 Digestive System Agents

根据临床治疗目的，消化系统药物可分为： 抗溃疡药 止吐药和催吐药 促动力药 肝胆疾病辅助治疗药物

第一节 抗溃疡药 (Anti-ulcer Agents) 第一节 抗溃疡药 (Anti-ulcer Agents) 发病原因： 1、消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是由胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤。 2、发生溃疡的基本原因：胃酸分泌过多，胃粘膜抵抗力下降，或两者兼而有之。 溃疡 非溃疡

抗生素 三联疗法 制酸剂 粘膜保护剂

胃壁细胞分泌胃酸的过程： s

根据胃酸分泌机制： 1、抗胆碱能药 2、 H2-受体拮抗剂◆ 3、抗胃泌素药 4、质子泵抑制剂◆ 5、中和过量胃酸的抗酸药

H2-受体拮抗剂 一、药物发展 *

雷尼替丁 N H S C 3 O NO 2 呋喃类 法莫替丁 尼扎替丁 噻唑类

咪唑类（第一代）： 西咪替丁 H2-受体拮抗剂 呋喃类（第二代） ： 雷尼替丁 法莫替丁 尼扎替丁 噻唑类（第三代） ：

二、构效关系： N H S C 3 O NO 2 平面的“脒脲基团” 1 2 3 碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环 中间为易绕曲的四原子链

三、代表药物： 西咪替丁 Cimetidine 第一个上市的H2-受体拮抗剂，一问世很快就成为治疗溃疡病的首选药物。

与雌激素受体有亲和作用，长期应用男子乳腺发育，阳痿；女性溢乳。同时与其它药物合用时影响其它药物的代谢。 性质 ： 1. 呈弱碱性，稀矿酸中溶解； 2. 氰基在盐酸中水解生成胍； 3.Cu2+结合生成兰灰色沉淀； 4.经灼热，放出HS气体，使醋酸铅试纸显黑色。 副作用： 与雌激素受体有亲和作用，长期应用男子乳腺发育，阳痿；女性溢乳。同时与其它药物合用时影响其它药物的代谢。

合成：

雷尼替丁 Ranitidine 第二个上市的H2-受体拮抗剂 结构特点： 呋喃环代替了咪唑环

优点： 1.高效，速效，长效。 2.副作用小，无抗雄性激素作用。 理化性质： 本品经灼热，产生硫化氢气体，能使湿润的醋酸铅试纸显黑色。

质子泵抑制剂 H+／K+-ATP酶分布胃壁细胞表层，具有排出 氢离子、氯离子、重吸收钾离子的作用。表现为 向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不 断循环进行，因此H+／K+-ATP酶又称为质子泵。 质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与H2受 体不相同。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的 最后共同通道的H+／K+-ATP酶，与兴奋胃酸分 泌的类型、途径无关，可以治疗各种原因引起的 消化性溃疡。 并且作用最强、选择性高，副作用小。

一、药物发展

二、代表药物： 奥美拉唑 Omeprazole 结构特点： 苯并咪唑 吡啶环 亚磺酰基，S有旋光性

理化性质： 1.弱碱性 2.弱酸性 3.水溶液不稳定，对强酸不稳定。

作用机制： 奥美拉唑 螺环中间体 螺环中间体 螺环中间体 螺环中间体 螺环中间体 螺环中间体 次磺酸 次磺酸 次磺酸 次磺酸 次磺酸 次磺酸 H+ H+ 螺环中间体 螺环中间体 螺环中间体 螺环中间体 螺环中间体 螺环中间体 次磺酸 次磺酸 次磺酸 次磺酸 次磺酸 次磺酸 次磺酰胺－S －S －E 次磺酰胺－S －S －E 次磺酰胺－S －S －E 次磺酰胺－S －S －E 次磺酰胺－S －S －E HS － E HS － E HS － E 次磺酰胺 次磺酰胺 次磺酰胺 次磺酰胺

结构改造： 兰索拉唑 1. 均为不 可逆质 子泵抑 制剂， 该类药 物不易 长期连 续使用。 3. 泮托拉唑 2. Why

可逆的质子泵抑制剂的研发： SK&F96067 SCH32651

已发现一些化合物与H+/K+-ATP酶上的钾离子高亲和性部位作用，而抑制酶的活性。由于该类化合物与酶的结合不同Omeprazole类的二硫键结合，对酸的抑制作用可逆，称为可逆的质子泵抑制剂。

第二节 止吐药 (antiemetic) 抗组胺受体止吐药 抗乙酰胆碱受体止吐药 抗多巴胺受体止吐药 5－HT3受体拮抗剂 副作用较大

一、药物发展 昂丹司琼 格拉司琼 托烷司琼 止吐药 西沙必利 氯波必利 达佐必利 促动力药

代表药物 1 2 4 5 9 昂丹司琼 命名 结构特点: 3-位手性碳

合成路线

合成路线

Mannich反应（氨甲基化反应） 具有活泼H的化合物与甲醛及氨、伯胺、仲胺进行缩合，活泼H被氨甲基取代的反应，叫Mannich反应。生成的反应产物称为Mannich碱。

Mannich反应在有机合成中的用途 1、合成氨甲基化产物 2、Mannich碱可作为中间体，合成用一般方法难合成的化合物。 （1）消除反应——烯酮 Mannich碱不稳定，加热后易脱胺生成烯酮。

（2）消除加成反应—— β－碳上导入其它结构 烯酮与活泼亚甲基化合物进行Michael加成。 （3）氢解反应——比原有反应物多一个碳的产物

（4）置换反应——可被强的亲核试剂置换

其它止吐药 盐酸地芬尼多 1 命名

合成

合成

格氏反应 1、格氏试剂——有机卤代烃与金属Mg在无水乙醚中可生成 有机镁化合物。 2、格氏反应：指格氏试剂与醛、酮、酯等的加成反应。 3、格氏反应机理

格氏反应的应用 （1）甲醛 伯醇 （2）醛或甲酸酯 仲醇 （3）酮或酯 叔醇

马来酸硫乙拉嗪

第三节 促动力药 (prokinetics) 早期：甲氧氯普胺（多巴胺D2受体拮抗剂） 多潘立酮（外周多巴胺D2受体拮抗剂） 发展：比利类，如西沙比利

代表药物 甲氧氯普胺 1 1 5 2 4 命名 性质： （1）显色反应 （2）重氮化偶合反应

缺点：产生一些像女性泌乳，男性乳房发育，哮喘 发作等，但停止服药后， 副作用消失。 多潘立酮（又名吗丁啉） （1）对胃肠道多巴胺D2选择性高； 优点： （2）极性较大，不能通过血脑屏障，无锥体外 系 副反应； 缺点：产生一些像女性泌乳，男性乳房发育，哮喘 发作等，但停止服药后， 副作用消失。

总结 组胺H2受体拮抗剂：分类；构效关系；西咪替丁的结构、性质、合成。 质子泵抑制剂：奥美拉唑前药；作用机制。 止吐药：昂丹司琼的结构特点、合成；盐酸地芬尼多的命名、合成路线。 促动力药：代表药物；作用机制；甲氧氯普胺的性质。