特发性肺纤维化（IPF）和弥漫性 间质性肺病（ILD）的诊断治疗 华西医院呼吸科 任治秀

内 容 一、肺间质疾病概述 二、发病机制 三、间质性肺疾病诊断要素 四、特发性肺间质纤维化的特征 五、新的治疗手段

概 述 肺间质性肺疾病（interstitial lung disease,·ILD）是一组累及肺间质、肺泡和（或）细支气管的肺部弥漫性疾病；通常亦称作弥漫性实质性肺疾病（diffuse parenchymal lung disease·DPLD ） ILD并不是一种单独的疾病，它包括200多个病种，表现为渐进性劳力性气促，限制性通气功能障碍，伴弥散功能（DLCO）降低，低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变。

病情缓慢进展 逐渐丧失肺泡—毛细血管功能单位，最终发展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺。导致呼吸功能衰竭死亡。

内 容 一、肺间质疾病概述 二、发病机制 三、间质性肺疾病诊断要素 四、特发性肺间质纤维化的特征 五、新的治疗手段

如何最终导致肺纤维化的机制尚未完全阐明，但都有其共同的规律：即肺间质、肺泡、肺小血管或未稍气道都存在不同程度的炎症，在炎症损伤和修复过程中导致肺纤维化的形成

根据免疫效应细胞的比例不同，可将ILD的肺间质和肺泡炎症分为两种类型 (1) 中性粒细胞型肺泡炎 中性粒细胞增多，巨噬细胞比例降低。 有特发性肺纤维化，家庭性肺纤维化，胶原血管 性疾病伴肺间质纤维化、石棉肺等。 (2) 淋巴细胞型肺泡炎 淋巴细胞增多，巨噬细胞减少 有结节病，过敏性肺炎和铍肺等。

炎症细胞、免疫细胞、肺泡上皮细胞和成纤维细胞及其分泌物的介质和细胞因子，在引起肺间质纤维化的发病上起重要作用 活化肺泡巨噬细胞释放的中性粒细胞趋化因子，多种旦白酶，肺泡巨噬细胞源性生长因子：IL—I，IL—8及粘附因子等

活化T淋巴细胞分泌单核细胞趋化因子，巨噬细胞移动抑制因子，IL—2 中性粒细胞分泌胶原酶，弹性蛋白酶和氧自由基； 损伤的肺泡上皮细胞分泌肿瘤坏死因子a（TNF-a），转化生长因子β(TGF-β)和IL-8等，均参与肺组织损伤和随后的修复过程。

某些以炎症改变为主的ILD，如果能够在早期炎症阶段去除致病因素或得到有效的治疗，其病变可以逆转。 如果炎症持续，将导致肺结构破坏和纤维组织增生，最终形成不可逆的肺纤维化和蜂窝肺的改变

内 容 一、肺间质疾病概述 二、发病机制 三、间质性肺疾病诊断要素 四、特发性肺间质纤维化的特征 五、新的治疗手段

(1) 明确诊断 祥细的职业接触史、用药史、发病经过，伴随症状，既往病史和治疗经过等 基于疾病本身的特征和排除了其它疾病诊断。 (1) 明确诊断 祥细的职业接触史、用药史、发病经过，伴随症状，既往病史和治疗经过等 基于疾病本身的特征和排除了其它疾病诊断。 有效检查：临床、X-ray/HRCT，实验室检查、肺活检。

（2）评估疾病状态 观察治疗药物是否有效； 有效检查、临床、实验室检查、HRCT、支气管肺泡灌洗、肺活检

（3）评估疾病严重性和病变范围 明确需要哪种治疗手段 有效检查：临床、肺功能、X- ray/HRCT

（4）随访标准化 详细的流程图是唯一保证 有效检查、胸部X-ray/HRCT、肺功能实验室检查

传统的抗炎治疗 750-1500mg/d 氯喹 0.5-1mg/kg/d 强的松 IPF 、sarc、 coll、vasc 2mg/kg/d 硫唑嘌呤 coll、vasc、IPF 1.5-2.5mg/kg/d 环磷酰胺 甲氨喋呤 10-15mg/week Sarc、coll、vasc pss D-青霉胺 200-600/d savc IPF 0.6-1.2mg/d 秋水仙碱 几乎所有ILD

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年龄：50-75years 男性/女性 比例：7/3 病因：不明 患病率：13-20/105，有增加趋势

临床表现 —干咳 —用力后呼吸困难 —杵状指 —肺底部湿罗音

肺功能 —受限：VC-60% —弥散能力~40% —用力后氧分压下降

胸部X片，高清晰CT（HRCT） —肺基底部蜂窝样变 —不均匀的网状细胞纤维化 —特征性的毛玻璃样变

组织学 —非永久性的不均匀的间质纤维化 —成纤维细胞增生聚集 —轻微的炎症改变

支气管肺泡灌洗液 以白细胞侵润为特征的肺泡炎

IPF患者体内的氧化和抗氧化平衡 N—乙酰半胱氨酸（NAC）的抗氧化作用

IPF患者体内氧化应激 NAC 氧化剂生成过多 胶原基因表达增强 胶原合成增加 谷胱甘肽耗竭(GSH) 炎性细胞聚集 8x活化 H2O2、O2-、OH-、HOCL 胶原基因表达增强 胶原合成增加 谷胱甘肽耗竭(GSH) 炎性细胞聚集 8x活化 前纤维化细胞因子 PDG FGF TGT-β 成纤维细胞 细胞外基质 Contin ef al AJKCCM 1989 金属旦白酶激活 降解 谷胱甘肽合成抑制 NAC

ATS/ERS推荐的IPF治疗方案

立即开始治疗 泼尼松（或同类药物） -0.5mg/kg/d(=32mg泼尼松龙/d)for 4周 20~40周

同时服用药物 硫唑嘌呤：2-3mg/kg/d（max,150mg） 开始剂量为25-50mg增加至25mg/7-14天

治疗时间最少18个月，每隔6个月进行随访，如有下列情况不采取该治疗方案或在治疗6、12或18月后终止 治疗引起的并发症危害 大于 治疗所带给患者的利益

间质性肺疾病的对症治疗

吸氧：运动时 预防和治疗肺部感染 防治药物性疾病 肺康复治疗：劳动能力丧失患者 -疫苗接种 -类固醇、糖尿病、肌病、骨质疏松症等 -预防卡氏肺囊虫肺炎等 防治药物性疾病 -类固醇、糖尿病、肌病、骨质疏松症等 -硫唑嘌呤:血液系统和肝脏毒性损害等 -环磷酰胺，卡氏肺囊虫肺炎、膀胱肿瘤等 肺康复治疗：劳动能力丧失患者

新的治疗手段、特别针对IPF患者

抗纤维化制剂或免疫调节剂 -г-干扰素（lmukine） - - 吡啡尼酮 -秋水仙碱 -细胞因子结抗剂 - 抗凝剂 -抗氧化剂：N-乙酰半胱氨酸（NAC） -免疫调节治疗 -基因治疗等 -

г-干扰素在TPF治疗中的研究 -前期的初步研究：IFN-г显著提高了Pa02 改善FVC和DLco -一项探索性的分析提示，对于用力肺活量（FvC）>预计值５０％或一氧化碳弥散量（DLco)>预计值的 ３０％的患者. -用IFN-г1b 治疗后可明显提高生成率， -但对疾病的进展无明显改善 -IFN-г1b具有很好的耐受性（流感样症状） -治疗费用昂贵

发表于2005年胸科杂志的荟萃分析（Bajwaefal）:3个月临时床研究显示IFN-г1b降低了死亡率

-秋水仙碱 是一种抗纤维化制剂,可抑制巨噬细胞原性生长因子和纤维连接素释放,抑制胶原形成,调节细胞外基质. 效果与激素相似,副作用较轻. 常用剂量:0.6mg/d,耐受性良好,可长期服用

吡啡尼酮在IPF治疗中的研究 是一种小分子非肽类合成物质，属于独立的药理学分类；具有抗纤维化特性，抑制组织生长

吡啡尼酮在体外试验中能减少与纤维化有关介质基因的表达，如转移生长因子（TGF-β）和血小板衍生因子（PDG），从而抑制纤维化． 　　在体外试验中发现其能抑制TGF-β所引起的胶原合成，减少细胞外基汁的产生，阻断PDGF的促有丝分裂作用，抑制成纤维细胞的增生．次要观察指标显示阳性结果（%sat during 6-min walking test），改善了Vc和急性加重P=0.03) 研究：-A Zuma AJRCCM2604：randomised(n=107)：阳性，主要终点指标（%sat during 6-min walking test）

副作用：胃肠功能紊乱，呕吐和tesensitivity皮疹、疲苔

细胞因子拮抗剂 细胞因子网络紊乱是肺纤维化形成得关键因素,通过干预在IPF发病关键的细胞因子治疗IPF,被认为是一种很有希望的治疗方法 拮抗TGF-β作用的制剂:TGF-β单克隆抗体,目前已进入Ⅰ期临床试验. 肿瘤坏死因子-ａ(TNF-ａ)拮抗剂(依那西普)的Ⅱ期临床试验已完成,结果显示对于治疗的观察终点(肺功能指标)并无显著改善,但似乎可以延长疾病进入急性期的时间. 血小板衍生物因子(PDGF)受体抑制剂(甲磺酸伊马替尼)可以抑制PDGF前体转化为活性物质,其Ⅱ期临床试验正在进行

抗凝血剂在IPF中的应用研究 (Kubo ef al;chest 2005)

前瞻性研究从04—2001到04—2004 血浆D一二聚体水平与IPF急性加重导致的死 亡率相关。 抗血凝（华法林）治疗提高了IPF患者的生存率,目前尚缺乏多中心、大样本、双盲、随机实验以证实抗凝剂的作用及作用机制．

N-乙酰胱胺(NAC)-抗氧化剂： IFIGENIA-试验：目的和试验统计 目的是观察对于IPF患者的疗效： 大剂量N-乙酰半胱氨酸（NAC） （1800mg/d） 加用 强的松（0.5mg/kg/d逐渐减量） 加用 硫唑嘌呤（2mg/kg/d）

对于肺功能改善有较好的治疗效果（主要终点指标：Vc and DLco）与对照组相比： - 安慰剂加用 - 强的松加用 - 硫唑嘌呤 （ATS/ERS推荐的标准方案 International Conse SUS 2000） 该研究在欧洲6个国家进行采用双盲，安慰剂对照平行设计

IFIGENIA试验结论

与对照组相比，NAC延缓了IPF患者Vc下降达9%和DLco下降达24%（主要终点指标），这些差别与样本量计算有关

正如从文献中得知，这些数据显示了临床相关性（Latsi/Collard/Flagerty AJRCCM 2003）即VC下降10%和DLco下降15%可增加IPF患者死亡风险

- NAC抑制硫唑嘌呤引起的骨髓毒性损害，具有统计学意义，ficant(P=0.031) - NAC花费低 ~50€/周（260€/year），按比利时计算 [Demedts ef al N eugl J med 2005]

免疫调节治疗 Th2/Th1细胞因子的失衡是IPF发病的一个重要机制，逆转这种Th2/Th1失衡状态，增加Th1细胞因子，拮抗Th2细胞因子，可能对IPF患者具有治疗作用 IFN－ｒ1b，IL－4和IL－13已被作为新的药物靶点，其中IFN-r1b目前已进入Ⅲ期临床试验阶段

基因治疗 因此,基因治疗肺纤维化具有理论及实际意义 Smad7是一种TGF-β拮抗剂,研究表明Smad7基因可以抑制博来霉素引起的肺纤维化,体外试验已经证实了利用反义技术控制TNF-ａ、TGF-β高表达的可行性并取得了令人满意的结果. 因此,基因治疗肺纤维化具有理论及实际意义

肺移植

适应症 肺功能严重不全，低氧血症迅速恶化，但不伴有严重的心、肝、肾病变，年龄小于60岁可考虑进行肺移植。

总 结

肺间质性疾病的治疗 评估和鉴别： 必须进行 病因学治疗： 在确定IPF之间寻找其他类型的原因 传统的抗炎治疗：结果不令人满意 评估和鉴别： 必须进行 病因学治疗： 在确定IPF之间寻找其他类型的原因 传统的抗炎治疗：结果不令人满意 对症治疗： 对提高生活质量很重要 新的治疗手段： 建议的治疗是N-乙酰半胱胺酸(NAC)+强的松+硫唑嘌呤 肺移植： 适用于肺纤维化晚期患者 肺间质疾病急需更有效的治疗手段

谢 谢