国产氯吡格雷-泰嘉 临床应用新进展 谷涌泉 首都医科大学宣武医院 2009-10-23

临床最常用的抗血小板聚集药物 氯吡格雷 （泰嘉、波立维） 90年代 90年代后 70年代后 噻氯匹定 (抵克力得) 阿司匹林

阿司匹林抵抗 众多实验已证实 患者中存在 较高发生率的阿司匹林抵抗 USA HUNGARY SPAIN ITALY  USA HUNGARY 临床上常提到阿司匹林抵抗，在欧美（美国，匈牙利，西班牙，意大利等）多个国家的众多研究中均广泛证实了阿司匹林抵抗发生率很高。 SPAIN ITALY 1.Report from the 5th World Stroke Congress 2Journal of the American College of Cardiology, March 17, 2004. 3.Gum P et al. J Am Coll Cardiol 2003;41(6):961-965.

需不需要更多血小板抑制剂 ? 阿司匹林只减少25%的心血管事件 血小板会被多种途径激活 已受阿司匹林抑制的血小板能被其它聚集剂激活 不能耐受阿司匹林 药物应答差——阿司匹林抵抗! 尤其是女性效果差。 正如刚才的幻灯显示阿司匹林的作用机制单一，而已受阿司匹林抑制的血小板还有其他途径被激活，多种临床众多试验证实其治疗只减少了25%的心血管事件，这都是因为阿司匹林出现了抵抗，因此，临床上需要更多抗血小板制剂。

CAPRIE试验结果 －与阿司匹林比较，血管性事件 (心肌梗死、脑卒中、血管性死亡) 绝对数进一步减少26％ 氯吡格雷比阿司匹林更有效 －对主要终点的各个组份均有益 CAPRIE试验结果表明：硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林相比，血管性事件发生率明显降低，绝对数进一步减少26%，而且对于终点事件中各组份都达到很好的效果。因此，硫酸氢氯吡格雷更有效，更安全 1. Ringleb PA et al. Stroke 2004; 35: 528–532.

泰嘉（国产氯吡格雷）联用ASA （阿司匹林） 给中国非ST段抬高急性冠脉综合症患者带来显著益处 中国28家医院过往各中心4894例非手术急性冠脉综合症、心梗患者泰嘉（50或75mg)联用ASA与单用ASA对照实验荟萃 胸痛症状控制显著 显著降低心血管性死亡、再梗、卒中 发生率 泰嘉+ASA 在2008年10月的中国介入心脏病学增刊杂志上，泰嘉联用ASA给中国NSTE-ACS患者带来显著益处，中国28家医院过往各中心4894例非手术ACS、MI患者，泰嘉（50或75mg)联用ASA与单用ASA对照试验中，泰嘉联用ASA可：显著降低心血管性死亡、再梗、卒中发生率，胸痛症状控制显著，心电图改善，血小板聚集率显著性降低 血小板聚集率显著性降低 心电图改善 中国介入心脏病学杂志Oct,2008,Vol.16 Suppl.2

国产氯吡格雷-泰嘉 泰嘉是我国拥有知识产权的氯吡格雷,为国家二类新药 泰嘉的质量标准已经提高到美国药典（USP31）水平并采用了严于USP31的内控质量标准 泰嘉是深圳信立泰公司投入巨大研发力量，自主研发并拥有知识产权的国产氯吡格雷，内控质量标准严于美国USP31，在全国广泛使用多年。

泰嘉临床试验 与进口氯吡格雷对照试验 泰嘉在中国临床50mg试验 生物等效性试验 泰嘉与国外氯吡咯雷对不稳定心绞痛患者血小板功能的影响试验 泰嘉和国外氯吡咯雷对PCI后血小板功能的影响及疗效对照 泰嘉与国外氯吡格雷在PCI术治疗中疗效对比分析 泰嘉在中国临床50mg试验 50mg氯吡格雷应用试验 PCI术后氯吡格雷两种剂量的治疗效果分析 泰嘉50mg在DES的应用 泰嘉为大家提供与进口氯吡咯雷从生物学到临床UAP（不稳定心绞痛）、PCI患者的头对头比较研究。以及泰嘉在中国临床50mg试验。

泰嘉和进口氯吡格雷对急性冠脉综合症择期PCI术患者疗效和安全性的对比研究 项 目 牵 头 单 位 ：北京安贞医院 项 目 负 责 人 ：吕树铮教授 吕树铮教授据医院的使用情况想更细致，更微观的观察泰嘉和进口氯吡格雷的作用。

实验目的 评价泰嘉与进口硫酸氢氯吡格雷片对择期PCI患者血小板聚集的影响 观察指标： ADP（二磷酸腺苷）介导的血小板聚集率 PCI三天内患者急性血栓发生率 安全性和不良反应

研究背景 较低的血小板反应与支架植入术后的心血管事件相关。 ADP（二磷酸腺苷）介导的血小板聚集率是支架植入术后再发缺血事件的预测因子。 国际众多的实验已证实ADP介导的血小板聚集率是PCI再发缺血事件的预测因子。 Thromb Haemost 2007; 98: 838–843

研究中心 安贞1 301 安贞2 中日 协和 北京 华信 宣武 石景山 复兴 吕教授原准备做一个全国多中心的实验，但考虑到血小板聚集检定必须在一个中心做，而采血后又必需马上送达，因此只能在北京一个城市进行， 总共有10个中心参与安贞有两个中心。

技术路线 ACS及稳定心绞痛患者随机入选 用药前测ADP聚集率、血常规、肝功能 首剂300mg泰嘉 首剂300mg波立维 不合格 不合格 服药2hrs ADP聚集率 300mg泰嘉 300mg波立维 合格 合格 服药2hrs ADP聚集率 服药2hrs ADP聚集率 不合格 PCI+75mg 泰嘉 PCI+75mg 波立维 合格 合格 不合格 300mg泰嘉 300mg波立维 合格 合格 服药2hrs ADP聚集率 服药2hrs ADP聚集率 不合格 不入组 用药3th天ADP聚集率 不合格 不入组 华法令+培达 服药2h ，ADP聚集不合格指血小板聚集率＞50%。（这是参考国外数据）。检测2h,3d的指标，因为2h是氯吡格雷血浆浓度最高时候，3天是中国绝大多数PCI患者只住院3天，3天时的指标能代表实际住院时患者的抗血小板状况。对实际临床工作很有意义。 华法令+培达 病人出院观察血常规、肝功能及不良反应 30 天门诊随访 Reference The CURE Trial Investigators. Effect of clopidogrel and aspirin pre-treatment followed by long term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: The PCI-CURE Study. Lancet August 2001.

研究方法 血小板聚集率检测 所有入组病人血样全部送至安贞医院检验科（从抽取血样至样本检测不得超过两小时） 采用真空采血管取血3 ml(1：9抗凝)，加入诱导剂ADP，用比浊法置入血小板聚集率分析仪中分析，得每份标本的血小板聚集率，结果以聚集百分率表示。 本实验送血、验血的工作极其繁重，安贞医院很多工作人员付出了很大的努力。下半部分是检验科的具体方法，大家可以简略。  

入选标准 所有入选患者必须符合下列要求： 1.年龄≥18岁 2.择期行PCI手术的急性冠脉综合征患 者及稳定性心绞痛患者 3.签署知情同意书

观察指标 血小板聚集率及聚集抑制率 服药前、服药后2小时、服药后第3天早晨测血小板聚集率（送往北京安贞医院统一测定，传统比浊法） ADP介导的血小板聚集率显效达标的标准： ADP介导的血小板聚集率较服药前的基线水平降低≥50%。 心脏标志物 包括CK、CK-MB、TnI 服药前、PCI术后第1天早晨 血常规(血色素、白细胞计数、中性粒细胞计数)、血小板计数 用药前、出院前 肝功能（ALT、AST） 用药前、出院前 超声心动图 根据需要 注：CK，CK-MB为膦酸肌酸激酶及其同工酶。TnI为肌钙蛋白。 显著有效：血小板聚集率较服药前的基线水平降低≥50%。

不良事件观察 胃肠道疾病 如腹痛、消化不良、腹泻、恶心等 血小板性出血和凝血疾病 如紫癜、鼻出血等 皮肤及附属组织疾病 如皮疹、瘙痒等 胃肠道疾病 如腹痛、消化不良、腹泻、恶心等 血小板性出血和凝血疾病 如紫癜、鼻出血等 皮肤及附属组织疾病 如皮疹、瘙痒等 中枢及周围神经系统疾病 如头疼、眩晕等 白细胞降低 出血 重要出血的定义如下: 危及生命：致命的、症状性颅内出血，导致血红蛋白降低至少 5 g/dl，导致静脉使用正性肌力药物，需要外科手术干预，或需要输血4个单位以上 非危及生命：明显的活动障碍，眼内出血导致视力丧失，或需要输血至少2个单位 轻微出血的定义： 任何其它导致研究用药中断的出血

统计分析指标及统计分析方法 由第三方机构统计数据 由北大统计学组统计

疗效评价 主要有效性指标 一. 服药后2h及服药后3天血小板聚集抑制率 二. 疗效达标评价 显效： 血小板聚集抑制率≧50% 考察血小板聚集率测定值、较基线变化差值和聚集抑制率 二. 疗效达标评价 显效： 血小板聚集抑制率≧50% 非显效：血小板聚集抑制率<50% 采用卡方检验、t检验、wilcoxon秩和检验分析试验组、对照组间差别 置信限水平取双侧α=0.05。 非显效不是无效，只是没达到显著有效。

安全性评价 不良事件与不良反应 计算不良事件发生例数和发生率。列出发生各种不良事件、不良反应的病例清单。 实验检查结果在服药前后的改变 包括血液红细胞、白细胞、血小板计数、血红蛋白含量、中性粒细胞比例、AST、ALT、CK、CK-MB和TnI。描述给药前后实验室检查测定结果的例数、均值、标准差、最大值、最小值。

研究进展及结果 本试验计划入组220例受试者。2008年12月9日至到期日共完成入组205例(泰嘉组104例、对照波立维组101例）。 以三个月为期限入选病例

一般临床资料 ───────────────────── 观察指标 泰嘉组（104 例） 对照组（101例） P ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 观察指标 泰嘉组（104 例） 对照组（101例） P ───────────────────── 年龄 60.57 ±10.51 59.43 ±11.01 0.4635 性别（男） 73 (71.57 %) 62 (62.00 %) 0.1487 BMI 24.24 ±4.46 25.32 ±3.30 0.1705 高血压 55 (56.12 %) 52 (56.52 %) 0.9558 糖尿病 21 (21.00 %) 23 (25.00 %) 0.4446 血脂异常 20 (20.00 %) 22 (23.91 %) 0.7422 吸烟 40 (40.00 %) 30 (32.61 %) 0.363 饮酒 22 (22.00 %) 13 (14.13 %) 0.3695 基线 PLA 聚集率(%) 42.85 ±12.76 39.36 ±15.28 0.0780 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 因采用0.5μADP诱导剂，所以两组的血小板聚集率基线较低，由于泰嘉组有一些较重的患者，所以基线略高。  

泰嘉组 对照氯吡格雷组 两组服药2小时后、服药第3天较服药前ADP介导的血小板聚集率明显降低 两组2h及第3天与服药前均有差异P<0.001 服药前 服药后2小时 服药后3天 42.85±12.76 39.36±15.28 43.2% 36.7% 32.35±11.45 28.55±11.87 24.30±10.56 24.88±9.37 实验组和对照组2h及3d时与服药前比较，血小板聚集率均有显著性降低。两组比较，2h时无差别，3d时泰嘉的抑制更优，有显著性差别。 泰嘉组 对照氯吡格雷组 23

安全性分析 不良事件 ──────────────────── ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 安全性分析 不良事件 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 不良事件名称 泰嘉 对照波立维组 ──────────────────── 肝酶升高 3 3/104(2.9%) 4 4/101(4.0%) 消化道出血 0 1 1/101(1.0%) 妇科出血 0 1 1/101(1.0%) 腹泻 1 1/104(1.0%) 1 1/101(1.0%) 左股动脉穿刺部位出血 0 1 1/101（1.0%） 白细胞计数减少 0 0 合计 4 4/104(3.9%) 8 8/101(8.0%) ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 出血的患者在对照氯吡格雷组更多，说明对照氯吡格雷有可能存在着一部分患者抑制过度，一部分又无效的趋势，但还不能作肯定结论。

结论 （1）以ADP介导的血小板聚集率评价国产氯吡格雷（泰嘉）和进口氯吡格雷均有良好的抗血小板作用，两者抗血小板聚集相似。两组用药3天时泰嘉有更好的疗效，具有统计学差异。 （2）国产氯吡格雷（泰嘉）临床应用安全有效，可应用于PCI手术的患者。 补充，本实验的数据全来自实验完整原始数据。 实验用药：两药皆为院内正常使用的药品，非特殊专门制造。能代表两药的真正疗效水平。

泰嘉与国外氯吡格雷在PCI治疗中的疗效对比分析 N=563 泰嘉300mg PCI 泰嘉75mg/d 9months 1258例PCI 患者 R 安贞医院大样本量，泰嘉与进口氯吡格雷在PCI治疗中的疗效对比实验。本实验头对头地比较两药的PCI治疗临床终点和安全性。已发表在2008年10月中国介入心脏病学杂志，在安贞医院做的泰嘉与国外氯吡格雷在PCI治疗中的疗效对比分析。总计入选1258例病人随机分为两组，其中563例病人为泰嘉组，695例病人为进口氯吡格雷组，分别术前服用300mg氯吡格雷，术后75mg\qd，随访时间至术后9个月。 N=695 PCI 波立维75mg/d 9m 波立维300mg 观察指标 再梗、心源性死亡、血运重建 中国介入心脏病学杂志Oct,2008,Vol.16 Suppl.2

结果: 泰嘉防止支架内血栓更安全 更高性价比\剂量方便调整 泰嘉 0% 2（0.36%） 1 (0.18%) 2 (0.36%) 住院期间 9个月 MACE 心源性死亡 急性支架内血栓 亚急性支架内血栓 泰嘉 0% 2（0.36%） 1 (0.18%) 2 (0.36%) 进口氯吡格雷 3 (0.43%) 2 (0.29%) 3 (0.43%) 9个月 再次血运重建 MI 出血和不良反应 联合终点事件 泰嘉 32(5.68%) 5 (0.89%) 26 (4.62%) 42 (7.46%) 进口氯吡格雷 37(5.32%) 6 (0.86%) 30 (4.31%) 1例颅内出血 51 (7.34%) 各个终点事件两氯吡格雷都相似，但防止支架内血栓（急性，亚急性）泰嘉有更佳的趋势。  

讨论 两个氯吡格雷疗效相似 泰嘉疗效肯定、安全 剂量适合调整 作为PCI用药比进口氯吡格雷拥有更好性价比

泰嘉的高性价比值得关注 12.87元/75mg/d 21.4元/75mg/d 节省40% 剂 量优 势 药品名称 泰嘉 波立维 规格 25mg 75mg 价格 85.8元/盒（20片） 150元/盒（7片） 日价格 12.87元/75mg/d 21.4元/75mg/d 每例患者年费用 4697元 节省40% 7811元 同剂量药片单位体表面积 更大（更利于吸收） 小 因为规格独特，适合多种剂量组合，方便临床调整剂量，为患者带来更高性价比。 泰嘉25mg/片x20片/盒 85.8元/盒 医保品种，50~75mg价格8.58~12.87元，年费用3100~4690元，进口氯吡格雷只有75mg规格，75mgx7片/盒，150.65元/盒，75mg价格21.4元，年费用近7900元。长期使用泰嘉可明显减轻患者经济负担。按1万盒/年使用计算，泰嘉可为医保省近70万元/年的费用。（一名病人年用量在50盒左右）。 剂 量优 势 尤其针对老年病人长期使用便于调节剂量以减少出血倾向 包装 与美国包装一致,有利于保护敏感的氯吡格雷药片

泰嘉（硫酸氢氯吡格雷） 中国唯一荣获高科技产品国家重点产品奖项的氯吡格雷 美好源于诚信

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