Supervision and administration of drugs production 药品生产监督管理 Supervision and administration of drugs production

案例回放 2006年4月，广东省某医院住院的重症肝炎病人中先后出现2例急性肾功能衰竭症状，后证实是由于患者使用齐齐哈尔第二制药有限公司生产的“亮菌甲素注射液”引起。 齐二药的一车间和二车间分别在2002年和2004年通过了国家GMP认证验收。同时，该厂化验室人员资质、仪器设备和检测能力等方面也都通过GMP认证。 齐二药生产时将“二甘醇”冒充辅料丙二醇，在原辅料阶段就构成了假药。假辅料通过采购、验收、检验并用于“亮菌甲素注射液”生产，丙二醇检验方法是红外光谱检测，但因没有标准图谱使这项关键的检测形同虚设，从而使假药流向市场，导致多人肾功能急性衰竭甚至死亡。

学习 要求 掌握 药品生产及药品生产管理的特点； GMP的主要内容及特点； GMP认证管理； 开办药品生产企业的审批规定及《药品生产许可证》管理。 学习 要求 熟悉 了解 药品委托生产的管理；药品召回管理。 国内外药品生产管理的概况； 质量管理的概念、原则。

1 药品生产与药品生产企业 药品生产监督管理 2 3 药品生产质量管理规范及其认证管理 药品召回管理 4

Section1 Drug production and the enterprise of drug production 第一节 药品生产与药品生产企业 Section1 Drug production and the enterprise of drug production

一、生产管理 （一）生产 在企业管理学中，生产是企业多种职能中的一种。在生产企业管理学中，生产这个术语有狭义和广义的解释: 狭义的生产——材料的加工和处理，有产生、开发的意思，也可以使用制造或加工这些概念。 广义的生产——生产是为了形成其他的物品和服务而有控制地投入物品和服务。 广义的概念常常与创造成果相提并论，既指物质的创造，又指价值的创造。概括起来，生产可以理解为材料的工业化加工和处理，以及服务的施行。 （一）生产

一、生产管理 （二）生产管理 生产管理是指以工厂生产系统为对象的管理，即从生产要素准备和输入开始，经过设计、制造、检验、包装等生产转换系统，直至产品、服务输出、收集产品信息等一系列管理工作。

一、生产管理 （二）生产管理 生产管理主要研究以下方面的问题： ①生产过程组织，包括生产过程和生产类型、生产过程的空间组织和时间组织、生产方式等； ②生产计划，包括生产技术准备计划、生产计划与作业计划； ③生产控制，主要是生产进度和质量控制； ④人→机器→环境系统。

quality management “在质量方面指挥和控制组织的协调活动” 。 二、质量管理的概念、原则 （一）质量管理相关概念 质量 质量管理 quality management “在质量方面指挥和控制组织的协调活动” 。 质量管理是管理的一部分。与产品、过程或体系质量有关的活动都是质量管理的内容 包括制定组织的质量方针，确定在质量方面所追求的目标，进行质量策划、质量控制、质量保证和质量改进。 quality “一组固有特性满足要求的程度”。 即：质量是指“一组固有的可区分的特征满足明示的、通常隐含的或必须履行的需求或期望的程度。” 质量不仅是指产品质量，也可以是某项活动或过程的工作质量，还可以是质量管理体系运行的质量。

二、质量管理的概念、原则 （一）质量管理相关概念 质量控制 质量保证 quantity assurance quality control “质量管理的一部分，致力于提供质量要求会得到满足的信任” 。 其关键是提供信任，即向顾客和其他相关方提供能够被确信组织有能力达到质量要求。 只有质量要求全面反映了顾客和相关方的要求，才能提供足够的信任。 quality control “质量管理的一部分，致力于满足质量要求”。 质量控制出于组织的自身要求，是质量管理最起码的作业活动。 质量控制首先应明确质量要求，产品、过程和质量体系的要求，质量控制就从制定质量要求开始。

二、质量管理的概念、原则 质量控制的一般顺序： 药品生产过程的质量控制，通常采用对原材料、中间品、产品的检验。 明确质量要求 编制作业规范或控制计划以及判断标准 实施规范或控制计划 按判断标准进行监督和评价

二、质量管理的概念、原则 质量保证的方法： 质量保证计划，产品的质量审核、质量管理体系认证、由国家认可的检测机构提供产品合格的证据、质量控制活动的验证等。

二、质量管理的概念、原则 （二）质量管理原则 ISO9000:2000 提出了八项质量管理原则，这些原则是从获得成功的组织的质量管理中总结出来的，与全面质量管理所公认的原则很相似。 八项原则给质量管理提供了正确的观念，使之产生正确的方法。八项原则也是重要的质量意识。

二、质量管理的概念、原则 （二）质量管理原则 3.全员参与：各级人员都是组织之本，只有充分参与，才能使其为组织带来收益。 1.以顾客为关注焦点:组织应理解顾客当前和未来需求，并争取超越顾客期望。 3.全员参与：各级人员都是组织之本，只有充分参与，才能使其为组织带来收益。 ISO9000：2000的八项质量管理原则 4.过程方法：将活动和相关资源作为过程进行管理，可更高效地得到期望的结果。 2.领导作用：领导者确立组织统一的宗旨及方向，创造并保持使员工能充分参与实现组织目标的内部环境。

二、质量管理的概念、原则 （二）质量管理原则 7.基于事实的决策方法：有效决策是建立在数据和信息分析的基础上。 5.管理的系统方法：将关联的过程作为系统加以识别、理解和管理，有助于提高实现目标的效率。 ISO9000：2000的八项质量管理原则 8.与供方互利的关系:组织与供方是相互依存的，互利的关系可增强双方创造价值的能力。 6.持续改进：持续改进总体业绩应当是组织的一个永恒目标。

三、药品生产与药品生产企业 （一）药品生产 drug produce 将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程。 药品生产的全过程可分为原料药生产阶段和将原料药制成一定剂型（供临床使用的制剂）的制剂生产阶段。

三、药品生产与药品生产企业 （一） 药品生产 1.原料药的生产 2.药物制剂的生产 （1）生药的加工制造 （2）药用无机元素和无机化合物的加工制造 （3）药用有机化合物的加工制造 2.药物制剂的生产 由不同方法制得的原料药需进一步制成适合于医疗或预防用的形式，即药物制剂，才能用于患者。各种不同的剂型有不同的加工制造方法。

三、药品生产与药品生产企业 （二） 药品生产的特点 1. 产品的种类和规格多、消耗大 4．产品质量基线要求高 2．机械化、自动化程度要求高 5．生产质量管理法制化 3．生产过程卫生要求严格

三、药品生产与药品生产企业 （三）药品生产企业 drug manufacturer 生产药品的专营企业或者兼营企业。 药品生产企业是应用现代科学技术，自主地进行药品的生产经营活动，实行独立核算，自负盈亏，具有法人资格的基本经济组织。

三、药品生产与药品生产企业 （三）药品生产企业 4.药品生产过程的组织是以流水线为基础的小组生产 1.药品生产企业属知识技术密集型企业 药品生产企业的特征 5.药品生产企业是为无名市场和定单生产兼有的混合企业 2.药品生产企业是资本密集型企业 3.药品生产企业是多品种分批次的生产

四、现代制药工业的现状与发展 （一）世界制药工业的现状与发展 （二）我国制药工业的现状与发展 八十年代中期，世界制药企业1万家左右。 1984年，主要工业国家拥有制药企业数及人员数是：美国933家，从业人员16.23万人；日本1 252家，从业人员17.62万人；欧洲8个国家（英、德、法、瑞士、意大利、比利时、荷兰、丹麦）共有制药企业2705家，从业人员数34.84万人。 建国以来，我国制药工业从无到有，迅速发展，形成了门类齐全的药品生产体系。 上世纪80年代后，在改革开放的方针指导下，制药工业一直保持着较快的发展速度，1995～2009年，我国制药工业总产值以年均19%以上高速度增长的态势，成为国民经济中发展最快的行业之一。

2002～2009年全球药品市场销售额

2009年全球主要药品市场的销售及增长情况

Section2 Supervision and administration of drugs production 第二节 药品生产监督管理 Section2 Supervision and administration of drugs production

一、开办药品生产企业的申请与审批 药品管理法 开办药品生产企业需具备的条件 药品生产监督管理办法 药品管理法 开办药品生产企业，除应当符合国家制定的药品行业发展规划和产业政策外，还应当符合以下条件： （一）具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人，企业法定代表人或者企业负责人、质量负责人无《药品管理法》第七十六条规定的情形； （二）具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境； （三）具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备； （四）具有保证药品质量的规章制度。 开办药品生产企业，必须具备以下条件： （一）具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人； （二）具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境； （三）具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备； （四）具有保证药品质量的规章制度。

一、开办药品生产企业的申请与审批 申请与审批程序 开办药品生产企业的申请人，应当向拟办企业所在地省级FDA提出申请，并提交规定的材料。申请人应当对其申请材料全部内容的真实性负责。 省级FDA对申请材料进行审核，经审查符合规定的，予以批准，并自书面批准决定作出之日起10个工作日内核发《药品生产许可证》；不符合规定的，作出不予批准的书面决定，并说明理由。 新开办的药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或新增生产剂型的，应自取得药品生产证明文件或经批准正式生产之日起30日内，按照SFDA的规定向相应的（食品）药品监督管理部门申请GMP认证。

二、《药品生产许可证》管理 （一）《药品生产许可证》内容 《药品生产许可证》分正本和副本，均具有同等法律效力，有效期为5年。 《药品生产许可证》应当载明许可证编号、企业名称、法定代表人、企业负责人、企业类型、注册地址、生产地址、生产范围、发证机关、发证日期、有效期限等项目。 药品监督管理部门核准的许可事项为：企业负责人、生产范围、生产地址。 企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目应当与工商行政管理部门核发的营业执照中载明的相关内容一致。

二、《药品生产许可证》管理 1 2 3 （二）《药品生产许可证》变更 变更分类 许可事项变更：企业负责人、生产范围、生产地址的变更 《药品生产许可证》变更分为许可事项变更和登记事项变更。 许可事项变更：企业负责人、生产范围、生产地址的变更 登记事项变更：指企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目的变更 1 变更分类 药品生产企业变更《药品生产许可证》许可事项的，应当在原许可事项发生变更30日前，向原发证机关提出《药品生产许可证》变更申请。未经批准，不得擅自变更许可事项。原发证机关应当自收到企业变更申请之日起15个工作日内作出是否准予变更的决定。 变更《药品生产许可证》许可事项 2 变更《药品生产许可证》登记事项 药品生产企业变更《药品生产许可证》登记事项的，应当在工商行政管理部门核准变更后30日内，向原发证机关申请《药品生产许可证》变更登记。原发证机关应当自收到企业变更申请之日起15个工作日内办理变更手续 3

二、《药品生产许可证》管理 （三）《药品生产许可证》换发、缴销及遗失 换发 缴销 遗失 《药品生产许可证》有效期届满，需要继续生产药品的，药品生产企业应在有效期届满前6个月，向原发证机关申请换发《药品生产许可证》。 药品生产企业应立即向原发证机关申请补发，并在原发证机关指定的媒体上登载遗失声明。原发证机关在企业登载遗失声明之日起满1个月后，按照原核准事项在10个工作日内补发《药品生产许可证》。 药品生产企业终止生产药品或关闭的，由原发证机关缴销《药品生产许可证》，并通知工商行政管理部门 Content Layouts 29

三、药品委托生产的管理 1. 委托方要求 2. 受托方要求 （一）委托方和受托方的相关要求 委托方应当是取得该药品批准文号的药品生产企业，负责委托生产药品的质量和销售 委托方应对受托方的生产条件、生产技术水平和质量管理状况进行详细考查，应当向受托方提供委托生产药品的技术和质量文件，对生产全过程进行指导和监督。 受托方应是持有与生产该药品的生产条件相适应的GMP认证证书的药品生产企业，应按照GMP进行生产，并按照规定保存所有受托生产文件和记录。 委托生产药品的双方应当签署合同，内容应包括双方的权利与义务，并具体规定双方在药品委托生产技术、质量控制等方面的权利与义务，且应当符合国家有关药品管 的法律法规。 （一）委托方和受托方的相关要求

三、药品委托生产的管理 （二）药品委托生产审批要求 不同类别药品委托生产审批要求 药品类别 委托生产审批要求 注射剂、生物制品（不含疫苗制品、血液制品）和跨省、自治区、直辖市的药品委托生产申请 由SFDA负责受理和审批 疫苗制品、血液制品以及国家食品药品监督管理局规定的其他药品 不得委托生产 麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品 按照有关法律法规规定办理 其他药品 由委托生产双方所在地省级FDA负责受理和审批

三、药品委托生产的管理 （三）药品委托生产的审批程序 经审查符合规定的，予以批准，10个工作日内向委托方发放《药品委托生产批件》 药品委托生产的，由委托方向SFDA或者省（食品）FDA提出申请，并提交申请材料。 受理申请的（食品）药品监督管理部门应自受理之日起20个工作日内，按照规定的条件对药品委托生产的申请进行审查，并作出决定； 20个工作日内不能作出决定的，经本部门负责人批准，可以延长10个工作日，并应当将延长期限的理由告知委托方。 不符合规定，书面通知并说明理由，同时告知其享有依法申请行政复议或提起行政诉讼的权利。

四、药品生产监督检查 省级FDA 负责本行政区域内药品生产企业的监督检查工作，应建立实施监督检查的运行机制和管理制度，明确市级和县级（食品）药品监督管理机构的监督检查职责 SFDA 直接对药品生产企业进行监督检查，并对省（食品）药品监督管理部门的监督检查工作及认证通过的生产企业GMP的实施及认证情况进行监督和抽查。

四、药品生产监督检查 监督检查的主要内容 药品生产企业执行有关法律、法规及实施《药品生产质量管理规范》的情况。 包括《药品生产许可证》换发的现场检查、《药品生产质量管理规范》跟踪检查、日常监督检查等。

监督检查时药品生产企业应提供的情况和材料 四、药品生产监督检查 6.检查机关需要审查的其他必要材料 5.不合格药品被质量公报通告后的整改情况 1.企业生产情况和质量管理情况自查报告 监督检查时药品生产企业应提供的情况和材料 4.企业组织机构、生产和质量主要管理人员及生产、检验条件变动及审批情况 2.《药品生产许可证》副本和营业执照复印件，“生产许可证”事项变动及审批情况 3.药品生产企业接受监督检查及整改落实情况

四、药品生产监督检查 监督检查完成后，药品监督管理部门在《药品生产许可证》副本上载明检查情况。 记载的主要内容包括 生产的药品是否发生重大质量事故，是否有不合格药品受到药品质量公报通告 药品生产企业是否有违法生产行为，及其查处情况 检查结论

第三节 药品生产质量 管理规范及其认证管理 Section 3 第三节 药品生产质量 管理规范及其认证管理 Section 3 The administration standard and certification of quality of Drug production

一、GMP制度的概述 《药品生产质量管理规范》 又称药品GMP，GMP是英文名Good Manufacturing Practice的缩写。

二、GMP的主导思想和特点 （一）GMP 的 主 导 思 想 药品质量至关重要，药品质量形成于生产过程，且药品的质量检验具有破坏性（经检验的药品不再具有使用价值、发挥其应有的作用），实现药品在生产过程中的质量控制与保证的关键在于有效的预防。 在药品生产过程中，要有效控制所有可能影响药品质量的因素，保证所生产的药品不混杂、无污染、均匀一致，再经取样检验分析合格。这样的药品其质量才有真正、切实的保证。

二、GMP的主导思想和特点 GMP的特点 1. GMP的条款仅指明要求的目标 5. GMP重视为用户提供全方位、及时的服务

二、GMP的主导思想和特点 （二）GMP的特点 从专业性管理的角度， 可以把GMP分为 两大方面 质量保证 质量控制 Quality Assurance 对影响药品质量的、生产过程中易产生的人为差错和污物异物引入进行系统严格管理，以保证生产合格药品 质量控制 Quality control 对原材料、中间品、产品的系统质量控制，主要办法是对这些物质的质量进行检验，并随之产生了一系列工作质量管理

二、GMP的主导思想和特点 （二）GMP的特点 从系统的角度 可以将GMP分为 硬件系统和软件系统 硬件系统 软件系统 主要包括人员、厂房、设施、设备等的目标要求，这部分涉及必需的人、财、物的投入，以及标准化管理 软件系统 主要包括组织机构、组织工作、生产工艺、记录、标准操作规程、培训等，可概括为以智力为主的投入产出

三、我国GMP的主要内容 我国现行GMP包括总则、质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检及附则，共计14章，313条。 作为现行GMP配套文件，“现行GMP附录”包括无菌药品、原料药、生物制品、血液制品及中药制剂等5个方面的内容。

三、我国GMP的主要内容 我国GMP的 主要内容 （一）XXXXXX XXX 文件管理的要求 生产管理 的要求 质量管理 机构 与人员要求 质量控制与 质量保证要求 厂房设施 及设备的要求 无菌药品灭菌 方式及要求 药品批次划分原则 洁净区级别要求 物料与产品的要求

三、我国GMP的主要内容 企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。 　　GMP作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。 　　企业应当严格执行GMP，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。 总则

三、我国GMP的主要内容 （一）质量管理 原则 质量风险管理 质量保证 质量控制 企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。 企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。 质量风险管理 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。 应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。 质量保证 质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。 质量控制 质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。

三、我国GMP的主要内容 组织机构 关键人员 （二）机构与人员要求 包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。 质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。 质量管理负责人和质量受权人可以兼任。 企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图。 企业应当设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。

企 业 关 键 人 员 资 质 及 主 要 职 责 表

三、我国GMP的主要内容 （三）厂房设施及设备的要求 厂房的要求 生产区的要求 生产特殊药品的要求 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并应综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。 高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。 Content Layouts 49

三、我国GMP的主要内容 （三）厂房设施及设备的要求 仓储区的要求 设备的要求 质量控制区的要求 质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。 设备的设计、选型、安装、改造和维护须符合预定用途，应尽可能降低产生污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，及必要时进行的消毒或灭菌。 仓储区应有足够空间，确保有序存放待验、(不)合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。 Content Layouts 50

三、我国GMP的主要内容 洁净区 分为4 个级别 （四）洁净区级别要求 A级，也称高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域。 B级，指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。 C级和D级，指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。 洁净区 分为4 个级别

三、我国GMP的主要内容 （四）洁净区级别要求 表11-6 各级别空气悬浮粒子的标准规定表 洁净度级别 悬浮粒子最大允许数/立方米 静态 表11-6 各级别空气悬浮粒子的标准规定表 洁净度级别 悬浮粒子最大允许数/立方米 静态 动态 ≥0.5μm ≥5.0μm A级 3520 20 B级 29 352000 2900 C级 3520000 29000 D级 不作规定

三、我国GMP的主要内容 （四）洁净区级别要求 表11-7 洁净区微生物监测的动态标准 洁净度 级别 浮游菌 cfu/m3 沉降菌（） 表11-7 洁净区微生物监测的动态标准 洁净度 级别 浮游菌 cfu/m3 沉降菌（） cfu /4小时 表面微生物 接触（） cfu /碟 5指手套 cfu /手套 A级 1 B级 10 5 C级 100 50 25 － D级 200

三、我国GMP的主要内容 （五）物料与产品的要求 药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准，应当尽可能减少物料的微生物污染程度。

三、我国GMP的主要内容 （六）文件管理的要求 文件是质量保证系统的基本要素 企业应当建立文件管理的操作规程，系统地设计、制定、审核、批准和发放文件。 企业须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。 文件应当分类存放、条理分明，便于查阅。原版文件复制时，不得产生任何差错。 文件是质量保证系统的基本要素 每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录 质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。 批记录应当由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期满后一年。

三、我国GMP的主要内容 （六）文件管理的要求 质量标准 工艺规程 批生产记录 批包装记录 操作规程和记录 物料和成品应当有经批准的现行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应当有质量标准。 1 质量标准 每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。 工艺规程不得任意更改。如需更改，应当按照相关的操作规程修订、审核、批准。 2 工艺规程 批生产记录 每批产品均应当有相应的批生产记录，可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况。 批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。 3 　　每批产品或每批中部分产品的包装，都应当有批包装记录，以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。 　　批包装记录的每一页均应当标注所包装产品的名称、规格、包装形式和批号。 4 批包装记录 操作规程和记录 操作规程的内容应当包括：题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、批准人的签名并注明日期，标题、正文及变更历史。 5

三、我国GMP的主要内容 （七） 生产管理的要求 所有药品的生产和包装均应按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。 （七） 生产管理的要求

质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应 三、我国GMP的主要内容 （八）质量控制与质量保证要求 负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验，可以管理同一企业的一个或多个实验室 检验人员至少应具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核 质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应 应配备药典、标准图谱等必要的工具书，以及标准品或对照品等相关的标准物质 应当分别建立物料和产品批准放行的操作规程，明确批准放行的标准、职责，并有相应的记录

三、我国GMP的主要内容 （八） 质量控制与质量保证要求 持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。 持续稳定性考察应当有考察方案，结果应当有报告。 （八） 质量控制与质量保证要求

三、我国GMP的主要内容 （八） 质量控制与质量保证要求 质量管理部门应对所有生产用物料的供应商进行质量评估。按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。同时应主动收集药品不良反应，并详细记录、评价、调查和处理，及时采取措施控制可能存在的风险，并按照要求向药监部门报告。 （八） 质量控制与质量保证要求

三、我国GMP的主要内容 （九）无菌药品灭菌方式及要求 无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌，可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，且应当经过验证。

三、我国GMP的主要内容 （十） 药品批次划分原则 1.大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批 6.间歇生产原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批 2.粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批 （十） 药品批次划分原则 5.连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批 3.冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产均质产品为一批 4.眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批

三、我国GMP的主要内容 1 2 3 （十一）术语的解释 物料：指原料、辅料和包装材料等。原辅料则指除包装材料之外，药品生产中使用的任何物料。 文件：包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。 批记录：用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史信息。

三、我国GMP的主要内容 4 5 （十一）术语的解释 批：经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个批。连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。 4 洁净区：需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域），其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。 5

操作规程：经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验 三、我国GMP的主要内容 （十一）术语的解释 6 操作规程：经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验 证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文 件，也称标操作规程。 7 物料：指原料、辅料和包装材料等。原辅料则指除包装材料之外，药品生产中使用的任何物料。

四、GMP认证管理 （一）我国实行GMP认证的意义

四、GMP认证管理 （一） 我 国 实 行 GMP 认 证 意 义

③负责注射剂、放射性药品、国家食品药品监督管理局规定的生物制品生产企业的药品GMP认证工作 国家食品药品监督管理局主要职责 ②负责设立国家药品GMP认证检查员库及其管理工作 ④负责进口药品GMP 认证和国际药品GMP认证的互认工作 省级药品监督管理局 　负责本行政区域内生产注射剂、放射性药品、规定的生物制品的企业药品GMP认证的初审工作。 负责除上述品种、剂型的其他药品生产企业的药品GMP认证工作。 负责本行政区域内药品GMP认证日常监督管理及跟踪检查工作。

四、GMP认证管理 （三）我国GMP认证的主要程序 由GMP认证检查员组成认证组进行现场检查 SFDA对检查组提交的药品GMP认证现场检查报告进行审批 SFDA对拟颁发《药品GMP证书》企业发布审查公告，无异议的发布认证公告

四、GMP认证管理 （三）我国GMP认证的主要程序 药品GMP 认证检 查员具 备条件 • 遵纪守法、廉洁正派、坚持原则、实事求是 • 掌握并正确执行国家相关法律法规，熟悉实 施药品GMP有关规定 • 从事药品监督管理的工作人员 • 具药学或相关专业大学以上学历或中级以上 职称，具有5年以上药品监督管理实践经验 或药品生产质量管理实践经验 • 身体健康，能胜任检查工作，无传染性疾病 药品GMP 认证检 查员具 备条件 

四、GMP认证管理 （三）我国GMP认证的主要程序 SFDA对拟颁发《药品GMP证书》的企业发布审查公告，10日内无异议的，发布认证公告。并由SFDA或省级FDA向申请企业发放《药品GMP认证审批件》和《药品GMP证书》。

四、GMP认证管理 （四）我国GMP认证的监督检查 食品药品监督管理部门应组织对取得《药品GMP证书》的药品生产企业实施跟踪检查。 省级FDA负责对本辖区内取得《药品GMP证书》的药品生产企业进行跟踪检查，跟踪检查情况应及时报SFDA。

四、GMP认证管理 （四）我国GMP认证的监督检查 重点跟踪检查的内容 ⑤认证以来所生产药品的批次、批量情况 ①上次认证不合格项目的整改情况 ④空气净化系统、工艺用水系统使用维护情况 ② 生产和质量负责人是否有变动及变更的备案，变更后人员是否符合要求；技术人员队伍是否符合要求和稳定；员工培训情况 ③生产车间和生产设备的使用维护情况

四、GMP认证管理 （四）我国GMP认证的监督检查 重点跟 踪检查 的内容 ⑦药品生产质量问题的整改情况 ⑨再验证情况 ⑩省（食品）药品监督管理部门对企业违反法律法规事项的处理意见或结果 ⑥认证以来所生产药品批次的检验情况，特别是委托检验的每个批次的检验情况 重点跟 踪检查 的内容 ⑨再验证情况 ⑦药品生产质量问题的整改情况 ⑧是否有委托生产或接受委托生产情况

Section 4 Administration of Drug recalling 第四节 药品召回管理 Section 4 Administration of Drug recalling

美国是全球最早诞生产品召回制度的国家，也是至今世界上实际运用产品召回措施最频繁的国家。据统计，1996～2005年美国共有3608次药品召回，其中处方药召回2790次，非处方药召回818次。 目前，美国、日本、韩国、加拿大、澳大利亚和欧盟等国家和地区均已建立药品召回制度。如：美国联邦法典第21章、澳大利亚的《医药产品统一召回程序》、加拿大《产品召回程序》。这些文件为保障公众用药安全起到了至关重要的作用。

一、药品召回及其分类 （一）药品召回的含义 药品召回：药品生产企业（包括进口药品的境外制药厂商）按照规定的程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品。 安全隐患：指由于研发、生产等原因可能使药品具有的危及人体健康和生命安全的不合理危险。

根据药品安全隐患的严重程度，药品召回分为三级 一、药品召回及其分类 （二）药品召回的分类 根据药品安全隐患的严重程度，药品召回分为三级 使用该药品可能引起严重健康危害的 一级召回 1 使用该药品可能引起暂时的或者可逆的健康危害的 2 二级召回 使用该药品一般不会引起健康危害，但由于其他原因需要收回的 3 三级召回

根据药品召回发起者的不同，分为主动召回和责令召回两类 一、药品召回及其分类 （二）药品召回的分类 根据药品召回发起者的不同，分为主动召回和责令召回两类 主动召回 责令召回 药品监督管理部门经过调查评估，认为存在安全隐患，药品生产企业应当召回药品而未主动召回的，责令药品生产企业召回药品。 药品生产企业对收集的信息进行分析，对可能存在安全隐患的药品进行调查评估，发现药品存在安全隐患所实施的召回。

二、药品主动召回 药品生产企业应建立健全药品质量保证体系和药品不良反应监测系统，收集、记录药品的质量问题与药品不良反应信息，对可能存在安全隐患的药品进行调查、评估，召回存在安全隐患的药品。

二、药品主动召回 药品安全隐患调查的内容 1. 药品安全隐患的调查与评估 已发生药品不良事件的种类、范围及原因 药品使用是否符合药品说明书、标签规定的适应症、用法用量的要求 药品质量是否符合国家标准，药品生产过程是否符合GMP等规定，药品生产与批准的工艺是否一致 药品储存、运输是否符合要求 药品主要使用人群的构成及比例 可能存在安全隐患的药品批次、数量及流通区域和范围 其他可能影响药品安全的因素 药品安全隐患调查的内容

二、药品主动召回 1. 药品安全隐患的调查与评估 药品安全隐患评估内容 药品引发危害的可能性及是否已经对人体健康造 成了危害 药品引发危害的可能性及是否已经对人体健康造 成了危害 对主要使用人群的危害影响 对特殊人群，尤其是高危人群的危害影响，如老 年人、儿童、孕妇、肝肾功能不全者、外科病人等危害的严重与紧急程度 危害导致的后果 药品安全隐患评估内容

二、药品主动召回 2. 药品召回程序 1 2 3 一级召回 二级召回 三级召回 在24小时内 通知到有关药品经营企业、使用单位停止销售和使用 同时向所在地省级FDA报告。 将调查评估报告和召回计划提交给所在地省级FDA备案。 一级药品召回的调查评估报告和召回计划报告由省FDA报SFDA。 向所在地省级FDA报告药品召回进展情况。 对召回药品的处理应有详细的记录并也应报告。 一级召回 1 在1日内 每日 在48小时内 2 二级召回 在3日内 每3日 在72小时内 3 三级召回 在7日内 每7日

二、药品主动召回 2. 药品召回程序 必须销毁的药品，应当在药品监督管理部门监督下销毁。药品生产企业在召回完成后，应当对召回效果进行评价，向所在地省级药品监督管理部门提交药品召回总结报告。 省级药品监督管理部门应当自收到总结报告之日起10日内对报告进行审查，并对召回效果进行评价，必要时组织专家进行审查和评价。 审查和评价结论应当以书面形式通知药品生产企业。经过审查和评价，认为召回不彻底或需要采取更为有效的措施的，药品监督管理部门应要求药品生产企业重新召回或扩大召回范围。

三、药品责令召回 药品监督管理部门经过调查评估，认为药品存在安全隐患，药品生产企业应当召回药品而未主动召回的，应当责令药品生产企业召回药品。 必要时，药品监督管理部门可以要求药品生产企业、经营企业和使用单位立即停止销售和使用该药品。

四、法律责任 管理办法第29-35条，对生产企业药品召回违法行为的法律责任给予了明确的规定，具体见表11-9 （一）药品生产企业相关的法律责任 管理办法第29-35条，对生产企业药品召回违法行为的法律责任给予了明确的规定，具体见表11-9

（一）药品生产企业相关的法律责任 违法行为 法律责任 对应条款 因违反法律、法规、规章规定造成上市药品存在安全隐患的 依法应当给予行政处罚； 该企业已经采取召回措施主动消除或者减轻危害后果的，依照《行政处罚法》从轻或者减轻处罚。 第29条 发现药品存在安全隐患而不主动召回药品的 责令召回药品，并处应召回药品货值金额3倍的罚款； 造成严重后果的，撤销药品批准证明文件，吊销《药品生产许可证》。 第30条 药品监督管理部门责令召回，药品生产企业拒绝召回药品的 处应召回药品货值金额3倍罚款； 第31条 作出药品召回决定后，未在规定时间内通知药品经营企业、使用单位停止销售和使用需召回药品的 予以警告，责令限期改正，并处3万元以下罚款。 第32条

（一）药品生产企业相关的法律责任 违法行为 法律责任 对应条款 未按照药品监督管理部门要求采取改正措施或者召回药品的 予以警告，责令限期改正，并处3万元以下罚款。 第33条 （1）对召回药品处理没有详细记录； （2）没有向药品生产企业所在地药品监督管理部门报告； （3）没有在药品监督管理部门监督下销毁药品 予以警告，责令限期改正,并处3万元以下罚款。 第34条 （1）未建立药品召回制度、药品质量保证体系与不良反应监测系统的； （2）拒绝协助药监部门开展调查的； （3）未提交药品召回的调查评估报告和召回计划、进展情况和总结报告的； （4）变更召回计划未报药监部门备案 予以警告，责令限期改正； 逾期未改正的，处2万元以 下罚款。 第35条

（二）药品经营、使用单位相关的法律责任 违法行为 法律责任 对应条款 发现其经营存在安全隐患的药品 1)未立即停止销售或使用； 2)未通知药品生产企业或供货商； 3)未向药品监督管理部门报告 责令停止销售和使用，并 处0.1～5万元罚款； 造成严重后果,吊销《药品 经营许可证》或其他许可证 第36条 1)拒绝配合药品生产企业或药品 监督管理部门开展药品安全隐 患调查； 2)拒绝协助药品生产企业召回药 品的 予以警告，责令改正,可以 并处2万元以下罚款 第37条

四、法律责任 （三） 药品监督管理部门及人员的相关法律责任 管理办法第38条指出，药品监督管理部门及其工作人员不履行职责或者滥用职权的，按照有关法律、法规规定予以处理。 （三） 药品监督管理部门及人员的相关法律责任

学习 要求 掌握 药品生产及药品生产管理的特点；GMP的主要内容及特点；GMP认证管理；开办药品生产企业的审批规定及《药品生产许可证》管理。 熟悉 了解 药品委托生产的管理；药品召回管理。 国内外药品生产管理的概况； 质量管理的概念、原则。

本章要点回顾 药品生产和药品生产管理的特点； 药品生产许可证的管理； 药品委托生产管理； GMP（2011版）的主要内容； GMP认证管理； 药品召回管理

思考题 1.请说明药品生产的特点，药品生产企业具有什么特征？ 2.请简述开办药品生产企业的申请、审批程序。 3.GMP有何特点?我国现行GMP中对人员有何要求? 4.请简述现行GMP对生产区和质量控制区的规定。 5.请简述药品主动召回和责令召回的程序。

思考题 6. 药品委托生产有何要求？ 7. 请简述《药品生产许可证》的管理要点。 8. 简述药品GMP认证的程序。 9. 药品召回的种类有哪些？ 10. 我国现行GMP的主要内容有哪些？

Thank You !