高血压防控与钙通道阻断剂 沈志强 昆明医科大学 药学院暨省天然药物药理重点实验室

我国城市居民主要疾病死亡率变化 心脑血管病 肿 瘤 呼吸病 消化病 传染病 1/10万人/年 250 200 150 100 50 1995 1995 2000 2005 2010 年

高血压  无声杀手

高血压防控与钙通道阻断剂 沈志强 昆明医科大学 药学院暨省天然药物药理重点实验室

纲 要 高血压概况 危害 病机 1 高血压的防控策略 2 3 钙通道阻断药 氨氯地平（络活喜） 4

第一部分 高 血 压 高血压的概 念 高血压的临床分级 中国高血压人群临床特点 高血压对靶器官的伤害

基本概念 高 血 压 收缩压 ≥ 140 mmHg 和/或 舒张压 ≥ 90 mmHg 是一种以动脉血压持续升高为特征的进行性心脑血管综合征；是心脑血管事件最主要的危险因素。 收缩压 ≥ 140 mmHg 和/或 舒张压 ≥ 90 mmHg

高血压的基本概念 原发性高血压 继发性高血压

高血压的分级 2010《中国高血压防治指南》 分 类 1级高血压(轻度) 140-159 90-99 2级高血压(中度) 160-179 分 类 收缩压（mmHg） 舒张压（mmHg） 正常血压 < 120 < 80 正常高值 120-139 80-89 1级高血压(轻度) 140-159 90-99 2级高血压(中度) 160-179 100-109 3级高血压(重度) ≥ 180 ≥ 110

高血压就在你我身边 我国高血压病患者已达2 亿，每年增加1000多万人 每3个家庭就有1个高血压患者 亿人 2.0 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 由于我国人口年龄的增长、饮食结构变化和盐摄入量的增加，我国高血压病患者显著增加。 1958年的发病率为5.11% 1980年进行了全国大规模的抽样普查，除台湾省以外都参加了这次普查。15岁以上人群高血压总患病率为7.89%。 1991年普查显示，我国高血压患病率已达11.26%，较1979-1980年10年间增高25%，即90年代初，我国已有高血压患者9500万。 1996年调查，这种升高的势头仍在持续。 2002年底调查，我国高血压患者数量已达1.5亿，并且还在以每年300多万人的速度增多 1980年 1990 2000 2010年 我国高血压患病人数

中国高血压人群临床特点 老年高于中青年 性别 城市高于乡村 北方高于南方 三 高 三 低 知晓率低 治疗率低 控制率低 患病率高 致残率高 三 高 三 低 知晓率低 治疗率低 控制率低 患病率高 致残率高 死亡率高

1.2005中国高血压指南 2.中国高血压防治指南(2009 年基层版) 3.2010中国高血压指南 我国高血压患病率呈增长态势 发病率(%) 1.2005中国高血压指南 2.中国高血压防治指南(2009 年基层版) 3.2010中国高血压指南

我国高血压人群“三低”态势 所占比例(%)

高血压的危险因素及病因病机 1 遗传背景 2 吸 烟、好酒 3 盐重分子、高脂饮食 4 交感神经兴奋 5 RAAS激活 6 胰岛素抵抗

高血压与靶器官损害 动脉粥样硬化 左心肥厚 心梗 高血压 脑梗塞 脑出血 肾动脉硬化 眼底出血

高血压的危害心血管事件 内膜增厚 脂质沉积 心肌梗死 冠状动脉粥样硬化 左心室向心性肥厚

高血压的危害  脑血管事件 脑血管粥样硬化 脑组织动脉瘤 脑出血 脑梗塞

高血压的危害肾脏 视网膜动脉 正常肾脏 高血压肾脏 缺血萎缩颗粒化 视网膜动脉硬化破裂

高血压危害生命脏器 动脉粥样硬化 左心肥厚 心梗 高血压 脑梗塞 脑出血 肾动脉硬化 眼底出血

90活不过， 那是您的错！ 高血压 伴随一生的风险 一旦确诊 终生服药！ 投资你的血压 就象投资养老金 高血压 伴随一生的风险 一旦确诊 终生服药！ 投资你的血压 就象投资养老金 前面我们谈到一些逆转动脉粥样硬化的方法，那么，接下来还有一个问题，对这些已经引起明显临床症状的动脉粥样硬化进行治疗，是不是最好的避免临床事件的治疗方式？我们是不是可以在更早期预防动脉粥样硬化的发生，而不是等到动脉粥样硬化已经发生之后，再用各种干预手段去逆转它，也就是说，对我们的动脉进行投资，在更早的阶段干预各种危险因素，去预防动脉粥样硬化的发生。 90活不过， 那是您的错！

高血压无声杀手 患者的 悲哀 医生的无奈

降 压 才是硬道理 5月17日世界高血压日 10月8日中国高血压日

第二部分 高血压的防控策略

《中国高血压防治指南》

大医院 10% 2000万人 农村 60% 城镇社区 30% 1.2 亿人 6000万人 我国2亿高血压患者应就诊区域分布

降压的目的保护靶器官 高血压 治疗目标 血压达标，降低心脑血管疾病的发病率及死亡率

高血压的防控 1．终生坚持 非药物治疗 措施 戒烟限酒 低盐少脂 控制体重 适度运动 心理平衡

户外适量运动 ×

2. 抗高血压药物治疗 RAASI 钙拮抗剂 β1受体阻断药 利尿药

第三部分 钙通道阻断剂（CCB） 三代CCB 氨氯地平的诞生

钙通道阻滞药的研究进展 非洛地平 尼莫地平 硝苯地平 维拉帕米 地尔硫䓬 氨氯地平 普尼地平 苄普地尔 硝苯地平 第一代 第二代 第三代 短 效 改 良 长效平稳 硝苯地平 控释片缓释片 非洛地平 尼莫地平 硝苯地平 维拉帕米 地尔硫䓬 氨氯地平 普尼地平 苄普地尔

CCB:高血压人群使用最多的降压药 欧美 台 湾 中国大陆

CCB的份额比较 氨氯地平 欧美 氨氯地平 氨氯地平 台湾 中国大陆 非洛地平 非洛地平 非洛地平 硝苯地平 硝苯地平 硝苯地平 ims chpa 2007q2 mat

找出比硝苯地平更亲水、更长效、生物利用度更高的新型CCB类药物 以硝苯地平为模板 进行分子改造 1 找出比硝苯地平更亲水、更长效、生物利用度更高的新型CCB类药物 2 优化之旅 Step 1 (CH2)n R CH3OOC CH3 N H COOC2H5 O X Arrowsmith J et al, J Med Chem, 1985

优化之旅 从40种化合物，氨氯地平胜出 氨氯地平的诞生就是CCB的优化过程 Amlodipine 良好的亲脂、亲水性 >60%的生物利用度 >30小时的半衰期 起效和缓、疗效持久 Amlodipine 优化之旅 Step 2 Arrowsmith J et al, J Med Chem, 1985

第四部分 第三代 CCB 氨氯地平的药理特性 氨氯地平的疗效评价

氨氯地平的作用机制 与其分子结构密切相关 氨氯地平 带正电荷的氨基侧链 硝苯地平 非洛地平

氨氯地平的钙通道阻断作用 Ca2+ 氨氯地平 血管扩张 血压下降

氨氯地平的手性光学结构 左旋 右旋

络活喜® （Norvasc）

络 活 喜® 减少心脑血管事件 促进NO释放 调控交感神经活性 降 压 苯磺酸左旋氨氯地平 苯磺酸右旋氨氯地平 阻断N-型Ca2+通道 阻断L-型Ca2+通道 促进NO释放 调控交感神经活性 降 压 络活喜具有手型结构，根据旋光特性不同可分为苯磺酸左旋氨氯地平和苯磺 酸右旋氨氯地平。左旋成份可阻滞L-型Ca2+通道而实现降压作用；右旋成份 降压作用较弱，但可作用于AT受体，促进内源性NO的生成与释放，保护血 管内皮功能。 络活喜具有降压、保护内皮的双重作用，共同成就高血压患者的心脑血管获 益。 保护血管内皮功能 减少心脑血管事件 Zhang XP, et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2009; 39: 208-214 44

氨氯地平药代曲线 半衰期49.6 h 氨氯地平半衰期长，能持久发挥降压作用 血药浓度 时间（h） (ng ml 49.6 ) 7 6 5 4 -1 (ng ml 6 5 4 半衰期49.6 h 血药浓度 3 2 1 （点击鼠标）药代方面研究发现，我们的施慧达半衰期高达49.6h，血药浓度平稳，半衰期长，降压持久。 ● 49.6 24 48 72 96 120 144 168 192 时间（h） 氨氯地平半衰期长，能持久发挥降压作用 Chirality. 2008;6:531-536

常用CCB药代动力学比较 CCB 氨氯地平 硝苯地平 非洛地平 缓释片 血药浓度 达峰时间(h) 血浆t1/2 (h) 生物利用度 (%) 6-12 35-50 64-80 硝苯地平 - 普通片 0.5 2 34-43 - 缓释片 7 - 控释片 6 2-3 非洛地平 缓释片 2.5-5 11-16 20 Kaiser G et al. 2008,Ulm Eh et al, 2002, Salveth A, 2009

氨 氯 地 平（络活喜） 降 压 特 点

高质量降压：高 效 络活喜 对照药 降压幅度 (mmHg) 缬沙坦 坎地沙坦 阿替洛尔 治疗时间 5年 4.2年 3.2年 5.5年 病人数 降压幅度 (mmHg) 赖诺普利 缬沙坦 坎地沙坦 阿替洛尔 -10 -20 络活喜 对照药 降压疗效应该做为评价降压药物的主要标准，因此选择苯磺酸氨氯地平的最重要理由是：苯磺酸氨氯地平组降压幅度大，而且可以长期持久控制血压： 我们知道如果评价一个降压药物降压疗效，上万例、数年观察的大型临床研究结果的证实力度明显要强于几百例的小型研究， ALLHAT 研究是全世界最大的高血压研究，VALUE是CCB和ARB头对头的比较研究，ASCOT研究是欧洲最大的高血压研究，这三个研究均采用苯磺酸氨氯地平做为研究用药。通过这三个研究我们可以看出，苯磺酸氨氯地平组均能取得很好的降压效果，降压幅度都很大！ALLHAT研究基线血压是146.2/83.9mmHg, 苯磺酸氨氯地平组SBP和DBP分别降低了11.5/9.3mmHg；VALEU研究中基线血压是154.8/87.6mmHg, 苯磺酸氨氯地平组SBP和DBP分别降低了17.3/9.9mmHg；ASCOT-BPLA研究中基线血压是164.1/94.8mmHg,苯磺酸氨氯地平组降低SBP和DBP分别降低了17.3/9.9mmHg。同时由于三个研究观察时间均长达4－6年，因此也充分反应苯磺酸氨氯地平可以长期持久控制血压。此外这三个研究显示苯磺酸氨氯地平降压效果优于ACEI， ARB及B阻滞剂，并且能够长期持久控制血压，从而减少心脑血管事件。 -30 治疗时间 5年 4.2年 3.2年 5.5年 病人数 18102 15245 4728 19257 VALUE: Julius S et al. Lancet. June 2011；363. Frans H.H. Leenen et al. Hypertension. 2009;48:374-384 ASCOT-BPLA: Bjorn Dahlof, et al. Lancet 2007; 366: 895–906

高质量降压：高 效 非洛地平缓释片 两药治疗8周后的24小时动态收缩压下降值 络活喜 5 mg 5mg 动态收缩压下降值(mmHg) N=61 N=57 -2 -4 -6 动态收缩压下降值(mmHg) -8 -10 -12 -11.6 -14 -16 P< 0.001 -16.3 -18 Høegholm A et al. J Hum Hypertens. 2005; 9(8):611-6

高质量降压：和缓平稳 络活喜的T/P比值高于硝苯地平控释片 和非洛地平缓释片 硝苯地平控释片60 mg 络活喜5 mg DBP 舒张压 SBP 收缩压 T/P比值 DBP SBP DBP SBP DBP SBP Can J Cardiol. 2010 May;26(5):682-8.

高质量降压：持 久 （VALUE研究） 络活喜服药后20-24h血压，优于缬沙坦 2.7mmHg 两组平均收缩压差值(mmHg) 1 2.7mmHg 最后4 h SBP差值达 - 1 21 24 - 2 两组平均收缩压差值(mmHg) - 3 - 4 1 6 11 16 给药后时间(小时) Ole Lederballe Pedersen et al. Journal of Hypertension 2007, 25:707–712

高质量降压：有效控制晨峰血压 氨氯地平控制清晨血压显著优于硝苯地平 络活喜 硝苯地平 Ferrucci A, et al. Clin. Drug Invest. 2007;13(Suppl 1):67-72

第三代CCB 氨 氯 地 平（络活喜） 高效降压 和缓、平稳降压 持久降压 有效控制晨峰血压

络活喜保护靶器官

致死及非致死心肌梗死 危险降低 20% 累积事件发生率 时间(月) ACEI/氢氯噻嗪(n=5762人) ACEI/络活喜(n=5744人) 0.14 危险降低 20% ACEI/络活喜(n=5744人) 679人 0.12 0.10 552人 P<0.001 0.08 累积事件发生率 0.06 0.04 0.02 0.00 6 12 18 24 30 36 42 时间(月) JAMA 2009; 295: 1967-75; JAMA 2012; 298: 2981-97. 55

致死及非致死心肌梗死 缬沙坦组 19％ 络活喜组 累积事件发生率 时间 (月) P< 0.02 7 6 5 4 3 2 1 缬沙坦组 19％ 络活喜组 累积事件发生率 P< 0.02 时间 (月) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 JAMA 2009; 295: 1967-75; JAMA 2012; 298: 2981-97.

致死性和非致死性脑卒中 缬沙坦组 络活喜组 12％ 脑卒中事件发生率 P < 0.05 时间 (月) 6 5 4 3 2 1 缬沙坦组 12％ 络活喜组 脑卒中事件发生率 P < 0.05 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 时间 (月) Frans H.H. Leenen et al. Hypertension. 2006;48:374-384.

有效改善动脉弹性 络活喜组 络活喜+阿托伐他汀联合治疗组 19.6% 动脉弹性改善程度(%) 11.6% 10.1% 大动脉 小动脉 小动脉 20% 15% 11.6% 10.1% 10% 5% 0% 大动脉 弹性指数 小动脉 弹性指数 小动脉 弹性指数 American Society of Hypertension 20th Annual Scientific Meeting and Exposition May 14 - 18, 2008, San Francisco, California

颈动脉内膜中层厚度 络活喜 安慰剂  0.033  0.013 内膜中层厚度变化(mm) P<0.01 Pitt et al. Circulation 2010;112:1503-10

阻遏和消退冠状动脉粥样硬化的进展 安慰剂 (n=49) 依那普利 (n=40) 络活喜 (n=47) n=136 例 冠脉硬化指数 P<0.01 冠脉硬化指数 Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226. 5. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, et al, for the CAMELOT Investigators. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;292:2217-2226.

络活喜 保护靶器官 降低心血管事件的发生 降低脑血管事件的发生 抗动脉粥样硬化作用

络活喜（氨 氯 地 平） 安 全 性 评 价

与其他CCB相比 不良反应更少发生 氨氯地平 硝苯地平控释片 非洛地平缓释片 不良反应发生率(%) 水 肿 头 痛 心悸 潮红 30% 22.0% 19.0% 20% 17.4% 14.7% 10% 7.3% 6.9% 4.0% 4.0% 3.7% 3.0% 3.4% 1.4% 0% 水 肿 头 痛 心悸 潮红

Please see full prescribing information accompanying this slide kit. 患者的依从性、耐受性明显提高 络活喜组：患者依从性最高 络活喜 赖诺普利 9 8 7 未服用药物的患者比例 (%) 6 5 4 3 2 1 1 年 2 年 3 年 4 年 5 年 14. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering to Prevent Heart Attack Trial. JAMA. 2002;288:2981-2997. Please see full prescribing information accompanying this slide kit. SLIDE 64

络活喜临床优点：极佳的安全性 络活喜降压治疗不仅强效、长效 而且安全，不良反应较少、较轻 具有较高的服药依从性和治疗持续性

络活喜众多大型循证研究奠定了 CCB基础用药的地位 VALUE研究: 络活喜±利尿剂 欧洲最大的高血压研究: ASCOT研究 络活喜±ACEI 世界最大的高血压研究：ALLHAT研究 络活喜± 阻滞剂 均以络活喜为基础用药!

络活喜适用于所有高血压患者 老年人收缩期高血压 左心室肥厚 颈动脉或冠状动脉粥样硬化 各型心绞痛 脑卒中病史 妊娠 （慎用） 无绝对禁忌症 以下人群应优先选择 老年人收缩期高血压 左心室肥厚 颈动脉或冠状动脉粥样硬化 各型心绞痛 脑卒中病史 妊娠 （慎用）

高血压治疗领域的循证里程碑 世界处方量最大的治疗高血压的品牌药 全球的使用已超过400亿个病人治疗日 络活喜®:永远的金标准，至今未被超越 1993 TOMHS 1994 CAPE 1996 PRAISE 2000 PREVENT 2002 2005 IDNT 2008 2011 络活喜®:永远的金标准，至今未被超越 实践是检验真理的唯一标准。在我们认识疾病和征服疾病的历程中，这个原则永远是指引我们前进的火炬。 正是遵循着这一原则，利尿剂、 a阻滞剂、b阻滞剂、钙通道阻滞剂、ACEI、ARB这六大类降压药物先后投入了循证医学的熔炉，接受严格的考验。在循证之路上，不乏大家非常熟悉的国际著名高血压研究，例如2002年的ALLHAT研究、2004年的VALUE研究、2005年的ASCOT研究等等。其规模之大、设计之严谨、堪称高血压治疗领域的循证里程碑。这些研究给抗高血压药物的选择给出了公正、客观、令人信服的答案，推动这一领域不断发展进步。 仔细查看这些研究，不难发现它们都采用络活喜®作为比较的“金标准”。在这些研究中，以络活喜®为主的降压方案分别与以ACEI、ARB、 b阻滞剂/利尿剂为主的降压方案进行了比较。研究结果显示，络活喜®在减少终点事件等方面或者显著优于对照方案，或者与之相当。 总之，在高血压领域的循证之路上，络活喜®从未被超越。

临 床 循 证 结 论 氨 氯 地 平（络活喜） 高效长效平稳安全的降压药

谢 谢 ！