逐漸消失的腦 失智症的種類預防與治療 彰化基督教醫院 神經醫學部 王文甫 醫師

過去… 認為正常老化, 無法治療 現在… 有藥物治療, 但治不好 未來… 終極治療的藥, 還沒出現

失 智 症 是 什 麼 ？ 失智症其實並不是單一項疾病，而是一群症狀的組合。 (也就是一「症候群」-Syndrome) 這一群症狀主要是以記憶力、定向力、判斷力、計算力、抽象思考力、注意力、語言等認知功能障礙為主，同時可能出現干擾行為、個性改變、妄想或幻覺等症狀，這些症狀的嚴重程度足以影響其人際關係及工作能力。

Evolution of the dementia concept Binswanger, Alzheimer Arteriosclerotic Brain Atrophy NINDS-AIREN Criteria Erkinjuntti Cortical vs Subcortical NINCDS- ADRDA Criteria for AD Willis Post stroke dementia DSM-III MID DSM-IV Executive Dysfunction Alzheimer’s Disease Roman Lacunar Dementia Hachinski Scale 1672 1894 1910 1952 1974 1976 1980 1984 1985 1987 1992 1993 1994 VaD VaD AD

診 斷 失智症的診斷主要有三個系統 ： 精神疾病統計診斷手冊（DSM-IV） 診 　 斷 失智症的診斷主要有三個系統 ： 精神疾病統計診斷手冊（DSM-IV） 國家神經與溝通疾患機構暨阿茲海默症相關疾患協會（NINCDS-ADRDA）的阿茲海默症臨床診斷標準 國際疾病分類（ICD-10）--很少被運用在北美地區的臨床診斷與研究

精神疾病統計診斷手冊(DSM-IV) 1. 出現記憶力喪失或減退的症狀。(Amnesia) 2. 必須同時合併有右列至少一項的症狀 (1)失語症 (Aphasia) (2)失用症(Apraxia) (3)失認症(Agnosia) (4)執行功能異常(impair executive function)。 --- 4 A 3. 而且以上幾種認知功能障礙必須導致職業上或社交功能上的影響，同時要排除有譫妄(Delirium)的情形。

Activities of Daily Living 日常生活的能力 ……通常是被家屬發現此症狀才警覺就醫的原因 失智症的臨床症狀 三大症狀領域 : Activities of Daily Living 日常生活的能力 穿衣,數錢, 算時間, 打電話 ……需要家人/看護照顧 Behavior 行為紊亂 妄想, 躁動, 幻覺, 異常行為, 冷漠 ……通常是被家屬發現此症狀才警覺就醫的原因 Cognition 認知障礙 記憶喪失, 失去定向感, 注意力不集中, 不識家人 ……走失 什麼是失智症 當醫師診斷病患己罹患失智症時，這是表示病患己明顯的出現了記憶力退化、思考障礙以及可能同時合併有問題的行為的出現。 通常家屬會發現病患的第一個症狀是，病患會經常遺忘最近發生的事情，以及有困難去處理日常生活作息、及過去熟悉的工作。病患本身可能會出現神智混亂、個性及行為改變、失去判斷力、說話時找不出合適的字眼來表達、思考障礙或是對於一些指示無法遵從等症狀。阿茲海默氏症是失智症中最常見的一種A其次是血管性失智症。 什麼是阿茲海默氏症 阿茲海默氏症侵襲了我們大腦中對於思考、記憶及語言部份的能力。這種疾病的發生是漸漸的；同時病患的病情也是慢慢的變壞。目前對於引起失智症真正的原因並不清楚，同時也沒有真正可以治癒的方法。 阿茲海默氏症的命名由來，是因為愛羅斯.阿茲海默醫師（Dr. Alois Alzheimer）於1906年在一位死於智力問題的女性病患的大腦解剖中發現一些不尋常的組織病理變化。這種變化與出現在目前退化性失智症病患的大腦病變是一樣的。為了紀念阿茲海默醫師發現了這樣的疾病，所以用他的姓氏作為此類失智症的命名。 阿茲海默氏症影響了社會上各個層面的人，不論任何社會階層、性別、種族及居住地區的老人均可能受到影響，雖然阿茲海默氏症主要影響老年人，但年輕人也會有受到疾病影響的機會。 阿茲海默氏症(退化性失智症)常見的症狀 阿茲海默氏症對病患的影響是各有不同的，病患的臨床表現會受他過去人格狀況、身體狀況及生活型態不同而有不一樣的影響。對於失智症早期、中期、末期三個階段的各種症狀及演變，目前都已經有一個清楚的了解。 如前所言，我們必須瞭解不是每一位病患都會出現所有的症狀，而且病患的狀況也是非常的個別化。在每個階段我們將深入淺出的提出疾病進展的概況，以幫助照顧者能瞭解一些潛在的問題，同時也能針對未來照護需要加以計畫。失智症的演變過程是沒有任何人有相同的經驗的。 對於失智症的一些臨床表現可以在任何階段出現，例如有一些在後期出現的不正常行為，也可能在中期就發生。是以照護者必須了解整個病程中可能發生的各種狀況。 大腦萎縮, 退化

The four domains of Alzheimer’s Disease Cognitive function Global function Caregiver burden Build effect to take place 4 domains and caregiver burden Activities of daily living Neuropsychiatric symptoms (Behavior)

失智症流行病學 全球2500萬人罹病 70% 在開發國家 每 20 年增加一倍 2020 達4000 萬人 2040 達8000 萬人 每 7 秒增加一個新病例

台灣失智人口 台灣地區65歲以上人口失智症之盛行率在社區方面平均約為4.48％，在機構方面，安養機構為24.54％、養護機構為61.17％、護理之家為65.70％ 此盛行率若以95年10月底止，台灣地區65歲以上老年人口227萬2,239人來估算，則社區中約有10萬1,796位失智老人 若以上述機構床位數估計，則安養床位約有1,279人、養護床位約有1萬6,705人、長期照護床位約有1,063人罹患失智症，合計約有1萬9,047人 過去13年來，每年增加3,700人，未來20年，每年將增加5,800人，亦即20年後失智老人人數將增加一倍. 台灣失智症協會93年度台灣地區社區及長期照護機構失智症盛行率調查資料

早期治療的好處 早期發現可治療的失智症 早期介入治療 早期認知訓練 監測駕駛減少迷路 改善工作挫折 在病人還可以自主下安排遺囑等法律問題, 及金錢的配置

失智症的成因

失智症的成因 中風型 退化性 多種原因 多種原因16% 感染 : 梅毒,愛滋病毒, 慢性病毒性腦炎, 慢性細菌性腦膜炎, Wipple氏病 偽失智症 (憂鬱型失智症)7% 憂鬱症, Hysteria病, 精神分裂症, 精神性的記憶缺失 多種原因16% 感染 : 梅毒,愛滋病毒, 慢性病毒性腦炎, 慢性細菌性腦膜炎, Wipple氏病 營養/新陳代謝異常 7-10% : 帕金氏症、維他命缺乏症 (維他命B12,B1,菸鹼酸), 甲狀腺功能低下症,慢性低血糖, 鈣質和皮質頻固醇的不平衡, 腎/肝功能不良, 遺傳性代謝性疾病; 腫瘤 5% : 頭部腫瘤,paraneoplasm症候群, 多發性硬化症、慢性硬腦膜下腔出血 正常腦壓性水腦症 6% 藥物/毒物中毒 3% : 長期服用barbiturate藥物, 汞、砷、甲苯、鉛、酒精中毒 中風型 。 退化性 多種原因 Framingham Study; 劉秀枝 1991

退化性失智症 阿茲海默症 (Alzheimer's Disease)： 1906年由德國Alois Alzheimer醫師發現，因此以其名命名，是最常見的失智症。阿茲海默型失智症的特性為兩種以上認知功能障礙，主要以記憶功能為主，並無意識障礙、屬進行性退化並具不可逆性；其腦部神經細胞受到破壞，往生後腦解剖可發現異常老年斑及神經纖維糾結。美國前總統雷根即罹患此症。 額顳葉型失智症 (Frontotemporal lobe degeneration) 其腦部障礙以侵犯額葉及顳葉為主，特性為早期即出現人格變化，無法調整行為以致有不適切之行為反應及活動；或早期就出現語言障礙，如表達困難、命名困難等，此二者皆有進行性退化現象。 路易氏體失智症(Dementia with Lewy Bodies)： 特性為除認知功能障礙外，重複地無法解釋的跌倒、時好時壞起伏變化大、對抗精神藥物十分敏感、鮮明的視或聽幻覺、每次發作持續數周至數月。

血管性失智症 為腦血管疾病所引起的失智症，特性是認知功能突然惡化、有起伏現象、 呈階梯狀退化，在東方人發生比例甚高。 常見臨床特徵： 為腦血管疾病所引起的失智症，特性是認知功能突然惡化、有起伏現象、 呈階梯狀退化，在東方人發生比例甚高。 常見臨床特徵： 1)情緒及人格變化 2)尿失禁 3)假延髓性麻痺 (吞嚥困難、構音困難、情緒失禁—愛哭或笑) 4)步履障礙(失足跌倒)

其他失智症 其他原因引起之失智症，如腦瘤、腦炎、AIDS、外傷、酒癮、正常腦壓水腦、Vit.B12缺乏、甲狀腺功能低下等。在臨床診斷的工作上，這些反倒是我們特別注意，因為大部份是可以治療的病因。 D – Drug induced (藥物引起) E – Emotional (情緒) M – Metabolic Encephalopathy (代謝性腦病變) E – Emphysema (肺氣腫, 慢性阻塞性肺病) N – Nutritional Deficit (Vit B12 deficit); NPH (常壓水腦症) T – Tumor, Trauma (腫瘤, 腦外傷) I – Infection (感染) A – Alcoholism (酗酒)

失智症的治療

失智症的治療-5 步驟 找出病因以對症治療 失智症的治療依其病因而不同，所以應先找出造成失智症的疾病，而對症治療。 家屬諮詢 :讓家屬了解病情與病程，將來可能面對的情況，以便及早準備，並減少焦慮。 減少意外發生，如跌倒導致骨折，肺炎或尿道感染等。 異常行為症狀之治療:約半數失智症病患會有焦慮、憂鬱、焦躁不安、妄想、幻想等 精神行為症狀，需以行為改善方式或藥物來治療。 知能改善的治療：主要是針對阿茲海默氏症而言。

病因性治療 2.血管性失智症---針對血管危險因子,如高血壓,糖尿病,高血脂之治療及抗血栓治療. 3.找出可逆性病因,針對病因治療. 1.阿茲海默症---防止減少神經纖維糾纏,及類澱粉瘢等病理變化之成型,其他退化性失智症則暫時仍無有效控制藥物或方法. 2.血管性失智症---針對血管危險因子,如高血壓,糖尿病,高血脂之治療及抗血栓治療. 3.找出可逆性病因,針對病因治療.

改善認知功能藥物 抗乙醯膽鹼水解酵素-ChE-I之治療,目前衛生署已核可的有三種藥,主要針對輕中度失智個案,有愛憶欣(Aricept),憶思能(Exelon),利憶靈(Reminyl).合乎規定者健保可給付.及中重度用藥(Memantine)

緩和疾病的藥物 Statin類降血脂藥物:可減低罹患失智症的風險 ? 銀杏:對阿茲海默症的效果有穩定症狀、改善記憶及行為的效果。研究者表示銀杏大約可以延緩阿茲海默症的病情發作有六個月之久，其效果略低於tacrine和Aricept ? 女性荷爾蒙:可改善acetylcholine之傳遞，提昇神經方面的功能並可減少amyloid產生? NSAID :COX-2的抗發炎作用，可能將來可用來預防及治療AD? 抗氧化劑: VitE、C可以預防amyloid的產生和減少神經毒性?

90%以上的失智患者,在病理中會出現行為或情緒問題,適度使用抗鬱劑,情緒安定劑,及抗精神藥物可改善症狀 行為及情緒症狀治療 90%以上的失智患者,在病理中會出現行為或情緒問題,適度使用抗鬱劑,情緒安定劑,及抗精神藥物可改善症狀

服藥須知 每一種藥物都不同, 每個病患體質也不同, 不一定適合哪一種病患 膽鹼酯抑制劑副作用皆相似 來自膽鹼活性的抑制 劑量越高, 藥效越好, 但是副作用也增加 副作用 : 噁心、嘔吐、腹瀉、頭昏、頭痛、食慾差、體重減輕 通常是發生在前12週,劑量調整時, 會逐漸消失.. 偶而出現嚴重的噁心、嘔吐, 此時才需要考慮使用止吐劑 如果超過兩天以上, 而且是病患不能忍受……表示要降低劑量 對於其他副作用，如果有必要時可視其症狀加以治療 中止三天以上重新服藥時的劑量： 不論是換藥or停藥, 若想重新服藥，應從最低劑量重新開始服用，再每隔四週逐漸增加到那個有良好耐受性的劑量

介入治療 (非藥物) 不只是病患, 照護者也需要 介入治療 (非藥物) 不只是病患, 照護者也需要 1.對 病患 的介入治療 環境要有安全措施, 空間&擺設要簡單 行為紊亂時: 參加支持團體, 參加愉快的活動 2.對 照護者 的介入治療 社會心理療法 認知行為療法 (教育) 支持團體療法 (社會) One approach to mitigating the impact of AD on patient, families, and society has been the development and implementation of psychosocial programmes aimed at both patients and caregivers. A number of patient intervention strategies have been developed which attempt to optimise the use of the patient’s remaining intact areas of functioning. This in turn may help patients cope with the effects of functional impairment, such as being unable to function competently in his/her environment, emotional distress, and behavioural problems such as aggression, anger, anxiety and depression which are often associated with gradual functional decline (Gwyther, 1998; Kahn et al., 1998). There is no doubt that caregiver health is also an important element in the functioning of patients with AD. However, many carers are themselves older and many are unable to cope with the strain associated with caring for a patient with AD. The overall objective of caregiver programmes has been to raise the QoL of both caregivers and patients with AD by attempting to improve the ability of families/caregivers to care for AD patients without deleterious consequences to themselves. Such interventions also allow family and paid caregivers to interact with the patients in constructive and gratifying ways (Brodaty and Hadzi-Pavlovic, 1990; Magai, 1995). 對 病患 的介入治療 環境要有安全措施, 空間&擺設要簡單 行為紊亂時: 參加支持團體, 參加愉快的活動 對 照護者 的介入治療 社會心理療法: 派洛艾圖榮民醫學中心Dr. Steffen研究, 個別治療接受諮詢 counseling,對減輕照護者的痛苦比較有效, 尤其是擔任工作 <三年半時, 因為談話有助於個人感傷的減輕. 憂鬱藥對3/4嚴重者有效, 但是輕度者益處不大 認知行為療法 (教育): Dr. Beck & Dr. Burns發展出自助, 強而有效療法. 是改變想法而不是適應情緒. 藉由了解疾病發展的情形, 改善居家照護的技能, 發展治療管理的技術. eg: 紀錄每日有趣的事情病分享. Dr. Steffen發現擔任工作 >三年半時, 認知行為療法比較有效, 因為它教導快速實用的照護方法 支持團體療法 (社會): 鼓勵發展人際, 家庭, 社區的支持系統, 培養運動, 適時的休假非常重要 Gwyther, 1998; Kahn et al., 1998; Brodaty and Hadzi-Pavlovic, 1990; Magai, 1995

非藥物治療 (行為紊亂的處理) Light 亮光療法 Routines Communication Exercise 運動療法 非藥物治療 (行為紊亂的處理) Light 亮光療法 Routines Communication Exercise 運動療法 減少落日症候群 Touch /Massage 按摩療法 Pet 寵物療法 Sound /Music 音樂療法 Aromatic 芳香療法 Various non-pharmacological techniques have been adopted to manage behavioural disturbances in dementia. These include manipulation of a patient’s immediate environment (light, sound) and modification of both patient and carer everyday activities (communication, routines etc.) (Guay and Lott, 1996). AD病人常常失去語言功能後很長一段時間仍能哼出歌曲旋律 對病患不好的行為盡量忽視, 安撫, 讓他分心, 試著不要表示出任何情緒, 對好的行為施行獎勵 eg:微笑, 擁抱 Light 亮光療法 : Reduced intensity in non-sundowners and evening bright light pulses in sundowners Routines : Use of family members, activities, familiar possessions, clothing and feeding environment Communication : Improve caregivers’ verbal and non-verbal communication skills to enhance patient’s feelings of trust and safety Exercise 運動療法 : 多運動增加睡眠品質就不會焦慮, 規律的散步, 坐搖椅都可以. (落日症候群: 病患早上還好然後漸差, 傍晚就變的迷糊了, 可能是疲倦造成的, 所以活動or認知測量應在早上) Touch /Massage 按摩療法 (Therapeutic touch) : 按摩可已誘發大腦釋放神經傳導物質如膽鹼素, 加強幸福的感覺, 減低焦慮與激動, 但是要規律持續的進行 Pet 寵物療法 : Sound /Music 音樂療法 : 1940年許多心理系創立音樂療法, 1950年成立國家音樂治療學會, 讓病人選自己喜歡的音樂, 音樂可以減少血中壓力荷爾蒙, 對大腦邊緣系統有鎮靜作用, 誘使釋出腦啡 Aromatic 芳香療法 : 芳香分子很小可以進入大腦, 有正向影響, 問題行為減少. Eg:檸檬香味 Guay and Lott, 1996

藥物的選擇 能夠改善三大症狀ABC,並且降低抗精神病藥的使用 每個病患體質都不同 每一種藥物都不同,不一定適合哪一種病患 安全性 選擇與老年人常服用的多種疾病藥物皆無藥物交互作用 療效廣 失智症成因很多又會重疊,很難區分,需要療效廣的藥品 不論混合型、血管(中風)型、巴金氏症引起的失智 ...都有效最好 – 可能嗎?? 能夠改善三大症狀ABC,並且降低抗精神病藥的使用

阿茲海默氏症 藥物治療的發展

Alzheimer’s Disease - 100 years 1907 paper by Alois Alzheimer became index case for “Alzheimer’s disease”, -- describing the neurofibrillary degeneration and senile plaques are the two histopathological hallmarks of AD; however the term did not receive broad endorsement until eighth edition of Emil Kraepelin’s “Textbook of Psychiatry” published in 1910. The 1985 articles in the Archives of Neurology “Diagnosis of Alzheimer’s disease” represent a small chapter in the prolonged efforts to characterize the distinct clinical-pathological features of Alzheimer’s disease (AD) The recent introduction of the construct of “Mild cognitive impairment” (MCI) as a potential precursor or prodrome of the disease was another significant mile-post.

During the Past 40 years … 40 years ago: AD was regarded as a hopelessly untreatable condition. Except for a handful of investigators, the area attracted little interest and virtually no support for research. 35 years ago: the essential clinical infrastructures for longitudinal studies of well-characterized patients did not exist. 30 years ago: idea about “cure” and “prevention” were unconceivable; such things as diagnostic criteria, standardized assessment instruments, cadres of specialized professionals, memory disorder clinics, family support groups or outreach programs, all taken for granted now, were not fully developed. 25 years ago: the knowledge on biological underpinnings and gene associated with the disease had not been identified. 20 years ago: animal models of the disease were not available. 15 years ago: person risk for the disease could not be identified and the concept of clinical trials to delay the symptoms was unconceivable Till 2004: the A beta protein hallmark lesions of the disease , could not be directly visualized in patients.

阿茲海默症的 病 因 Beta-Amyloid

The First Drug 1986- Tacrine first result in the New England Journal of Medicine 1996 – Donepezil (Aricept-愛憶欣) 1998 – Rivastigmine (Exelon-憶思能) 2000 – Galantamine (Reminyl-利憶靈) 2002 - Memantine for NMDA receptor antagonist All of the drugs provide temporary relief of symptom but do not halt the progress of the disease

ChE inhibitors block AChE and BuChE Introduction THE CHOLINERGIC HYPOTHESIS AChE and BuChE degrade ACh ACh Receptors Presynaptic Terminal Postsynaptic Terminal Action Potential Summated Potential The discovery of the cholinergic hypothesis, and the development of cholinesterase inhibitors in the 1990s, represented great advances in the management of patients with Alzheimer’s disease (AD). However, while researchers focused on AD, other pathologies contributing to the symptoms of dementia were largely ignored. The aim of this document is to provide information on the concept of dementia caused, or influenced, by vascular disease. In fact, dementia caused entirely by vascular disease is rare, and the condition usually occurs in patients primarily diagnosed with AD. In these patients, who are often described as having ‘mixed dementia’, vascular disease often has a large influence of the course and symptom expression of AD. This document also aims to explain the rationale for using cholinesterase inhibitors to treat such conditions, and to summarise the evidence for the safety and efficacy of currently-available cholinergic agents in treating patients with vascular or mixed dementia. ACh ACh receptors AChE or BuChE ChE inhibitors block AChE and BuChE ACh ChE inhibitor McNeil. Alzheimer’s Disease: Unraveling the Mystery. 1995:1–48.

Cholinergic Synaptic Transmission Acetyl CoA Choline ACh ChAT ACh release Presynaptic Postsynaptic Choline + acetate AChE ACh receptors ChE inhibitor ChE inhibitors reduce acetylcholine hydrolysis in remaining neurons and help to normalize cholinergic function

Memantine treatment in mild-to-moderate Alzheimer’s disease :ADAS-cog p=0.002 p=0.009 p=0.003 p=0.003 Improvement  Placebo (n=198) Memantine (n=195) Deterioration  Peskind et al, Poster presented at AAGP 2004

阿茲海默症 6年後有疫苗 【李寧怡╱綜合外電報導】令人聞之色變的阿茲海默症是老人痴呆症中最普遍的一種，隨著人類平均壽命不斷提高，罹患此症的老人也愈來愈多。瑞士Cytos生物科技公司研發多年的阿茲海默症疫苗CAD106，目前已進行到人體實驗階段，最快可在6年後上市。 阻止細胞繼續壞死 阿茲海默症的成因是腦中澱粉樣蛋白堆積形成斑塊，導致腦神經細胞退化及壞死。CAD106是將極小部分的澱粉樣蛋白嵌入空的病毒，注入人體後形成抗體，誘使免疫系統破壞腦中的澱粉樣蛋白斑塊，阻止腦神經細胞繼續壞死，中斷阿茲海默症的病程發展。 科學家在動物實驗結果發現，為病鼠注射疫苗後，平均可摧毀80％澱粉樣蛋白；目前有60名阿茲海默症早期或中期病患參與為期一年的人體實驗。 Cytos已將CAD106的專利權售予諾華（Novartis）大藥廠，未來可用於阻止早期阿茲海默症病情惡化，也可讓一般中老年人作預防之用，但不能治癒阿茲海默症。

聖安德魯大學研究人員與美國科學家合作，研製出一種稱為「Tat-mito-ABAD-DP」的人造化合物，用以阻斷造成腦部出現阿茲海默症症狀的神經細胞交互作用。 阿茲海默症的成因與「澱粉樣蛋白」（amyloid protein）在腦部堆積有關。 初期，這種有毒蛋白會累積在患者腦部的神經細胞中，進而殺死這些細胞。澱粉樣蛋白接著轉進到「老年斑塊」（senile plaque），並附著於一種稱為Aβ澱粉樣蛋白乙醇脫氫（amyloid beta alcohol dehydrogenase，ABAD）上，使這種可以活化腦細胞的喪失作用，損害腦部。 聖安德魯大學的研究人員先發展出一個β澱粉樣蛋白乙醇脫氫（酉每）的三維模型，以了解澱粉樣蛋白如何附著於這種（酉每）的結構上。他們接著設計出一種稱為胜（月太）（peptide）的化學誘餌，吸引澱粉樣蛋白附著於其上，而不是β澱粉樣蛋白乙醇脫氫酶上。 純化抑制劑 往製藥路上邁進 ,在小鼠實驗中，這種化合物成功阻止罹患類似阿茲海默症的老鼠腦細胞死亡，並改善其記憶力喪失和學習能力降低問題。 領導研究的聖安德魯大學生物研究所資深講師古恩—摩爾指出：「阿茲海默症患者腦部製造了太多澱粉樣蛋白和β澱粉樣蛋白乙醇脫氫（酉每），根據我們對這種酶的了解，我們研製出一種能阻斷澱粉樣蛋白在生物模型中附著於其上的抑制劑。」

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