Digestive System Agents 第五章 消化系统药物 Digestive System Agents

知识目标 掌握：盐酸雷尼替丁、奥美拉唑、多潘立酮、盐酸昂丹司琼的名称、化学结构、理化性质、临床用途。 熟悉：抗溃疡药的分类、H2受体拮抗剂的结构类型、质子泵抑制剂的作用机制；H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂的结构及作用特点。 了解：了解消化系统药物的发展概况及H2受体拮抗剂的构效关系。

能力目标 熟练应用典型药物的理化性质，解决该类药物的调剂、制剂、分析检验、贮藏保管、使用等问题。 会写出盐酸雷尼替丁、奥美拉唑的化学结构；认识多潘立酮、盐酸昂丹司琼的化学结构。

重点难点 重点：盐酸雷尼替丁、奥美拉唑、多潘立酮、盐酸昂丹司琼的名称、化学结构、理化性质、临床用途； H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂的结构及作用特点。 难点： H2受体拮抗剂的构效关系、质子泵抑制剂的作用机制。

授课内容 第一节 抗溃疡药 第二节 促胃肠动力药和止吐药

消化系统疾病是临床常见病、多发病，消化系统药物在临床上占有重要地位。本章主要介绍抗溃疡药、促胃肠动力药和止吐药。

第一节 抗溃疡药 Anti-ulcer Agents

发生溃疡的基本原因是胃酸分泌过多和胃粘膜的抵抗力下降, 或两者兼有 消化性溃疡的发生 消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠 是因胃液的消化引起的胃粘膜损伤 发生溃疡的基本原因是胃酸分泌过多和胃粘膜的抵抗力下降, 或两者兼有 当胃酸的分泌相对超过了胃分泌的粘液对胃的保护能力时或碱性的十二指肠液中和胃酸的能力时 含胃蛋白酶低pH值的胃液会使胃壁消化,发生溃疡

抗溃疡药的类型 抗酸药(中和胃酸) 抗胆碱药 H2受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂 胃粘膜保护药( 增强胃粘膜抵抗力) 抗微生物药物( 根除胃幽门螺旋杆菌) 第一步, 组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激胃壁细胞底-边膜上相应的受体( 组胺H2受体、乙酰胆碱受体或胃泌素受体 ), 引起第二信使cAMP或钙离子的增加 第二步, 经第二信使cAMP或钙离子的介导, 刺激从细胞内向细胞顶端传递 第三步, 在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分泌性微管融合, 原位于管状泡处的胃质子泵 ( H+/K+-ATP酶) 移至分泌性胃管, 将氢离子从胞质泵向胃腔, 与从胃腔进入胞腔的钾离子交换, 氢离子与顶端膜转运至胃腔的氯离子形成盐酸

一、H2受体拮抗剂 (H2 -Receptor Antagonist) （一）概述 按化学结构分类 咪唑类 呋喃类 噻唑类 哌啶甲苯类

这类化合物的结构特点是含有咪唑环，是第一代H2受体拮抗剂，代表药物是西咪替丁。 1. 咪唑类 这类化合物的结构特点是含有咪唑环，是第一代H2受体拮抗剂，代表药物是西咪替丁。 西咪替丁 依汀替丁

2. 呋喃类 这类化合物结构特点是含有呋喃环，为第二代H2受体拮抗剂，代表药物雷尼替丁。 雷尼替丁 鲁匹替丁

这类化合物的结构特点是含有噻唑环，是第三代H2受体拮抗剂，代表药物为法莫替丁 。 3. 噻唑类 这类化合物的结构特点是含有噻唑环，是第三代H2受体拮抗剂，代表药物为法莫替丁 。 法莫替丁 尼扎替丁

这类化合物的结构特点是含有哌啶甲苯基，是第四代H2受体拮抗剂，代表药物为罗沙替丁。 4. 哌啶甲苯类 这类化合物的结构特点是含有哌啶甲苯基，是第四代H2受体拮抗剂，代表药物为罗沙替丁。 兰替丁Lamtidine，抑制胃酸分泌的作用较雷尼替丁强8倍，作用持续达24 h。 罗沙替丁Roxatidine是哌啶甲苯醚类的代表药，具强效抑制胃酸分泌作用，且有更好的生物利用度(90%以上)。也可制成其乙酸酯，名为吡法替丁Pifatidine，其作用快，用量小、不良反应少，复发率低 罗沙替丁 兰替丁

（二）典型药物 西咪替丁 Cimetidine 化学名： N’-甲基- N’’- [2[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍。 又名 泰胃美。

理化性质 1. 性状: 白色或类白色的结晶性粉末, 味微苦涩. 水中微溶, 乙醇中溶解, 乙醚中不溶, 稀矿酸中溶解 饱和水溶液呈弱碱性反应 具多晶现象, 产品的晶型与工艺条件有关

2. 稳定性: 对湿和热稳定 在过量的稀盐酸中,氰基缓慢水解→氨甲酰胍 加热后, 进一步水解→ 胍

3. 鉴别反应: Cimetidine与铜离子结合→蓝灰色沉淀 (含S, -CN的胍基) Cimetidine 经灼热, 放出H2S气体,使醋酸铅试纸变黑色 (含S)

体内代谢 Cimetidine的分子极性较大, 脂水分配系数小 pKa为6.8, 在酸性条件下, 主要以质子化形式存在. 口服吸收良好, 生物利用度为静脉注射的70%. 口服, 药物大部分以原形药随尿排泄 主要代谢物为硫氧化物及少量的咪唑环甲基被氧化为羟甲基的产物.

临床用途 Cimetidine主要用于治疗活动性十二指肠溃疡, 预防溃疡复发. 对胃溃疡、返流性食管炎、应急性溃疡有效. 中断后复发率高, 需维持治疗. 与雌激素受体有亲和作用,产生雌激素样副作 长期应用产生男性乳腺发育和阳痿, 妇女溢乳. 咪唑环与P450酶结合可降低酶的活性,为酶抑制剂, 合并用药时要注意.

Ranitidine Hydrochloride 典型药物 盐酸雷尼替丁 Ranitidine Hydrochloride 化学名：N’-甲基-N-[2-[[[5-[（二甲氨基）甲基]-2-呋喃 基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐。又名 甲硝呋胍、呋喃硝胺。

1. 性质 白色或淡黄色结晶性粉末，有异臭，味微苦带涩；极易潮解，吸潮后颜色变深。应遮光、密封，在凉暗干燥处保存。在水或甲醇中易溶，在乙醇中略溶，在丙酮中几乎不溶。mp 137℃ ~ 143℃。 本品经缓缓加热，产生硫化氢气体, 能使湿润的醋酸铅试纸显黑色。 2. 稳定性 室温干燥条件下稳定，保存3年含量不下降。本品在含氨基酸的注射用营养液中，室温24 h内可保持稳定，溶液的颜色、pH值及药物的含量等均无明显变化。

3. 体内吸收与代谢 在胃肠道里迅速被吸收，2h~3h达到高峰；约50%发生首过代谢；肌注的生物利用度约为90%~100%。 代谢物为N-氧化雷尼替丁、S-氧化雷尼替丁、N-去甲基雷尼替丁；口服30%和肌注的70%，在24h内以原形从尿中排出。

4.临床应用与副作用 临床主要用于治疗十二指肠溃疡、良性胃溃疡、术后溃疡、反流性食管炎及卓－艾综合征等。静脉注射可用于上消化道出血的治疗。 第二个上市(1983年)的H2受体拮抗剂. 抗胃酸分泌作用为西咪替丁的5~8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，且有速效和长效的特点。 无抗雄性激素的副作用，与其它药物的相互作用也较小。

典型药物 法莫替丁 化学名：[1-氨基-3-[[[2-[（二氨基亚甲基）氨基]-4-噻唑基]-甲基]硫代]亚丙基]磺酰胺。又名高舒达、保胃健等。

稳定性好，在室温条件下，保存于含有氨基酸、葡萄糖、脂肪、维生素、电解质和微量元素的营养液系统中，室温放置72h，可保持稳定不变。 1. 性质 白色或类白色的结晶性粉末，味微苦；遇光色变深。在甲醇中微溶，在丙酮中极微溶解，在水或三氯甲烷中几乎不溶，在冰醋酸中易溶。mp 160℃~165℃。 2. 稳定性 稳定性好，在室温条件下，保存于含有氨基酸、葡萄糖、脂肪、维生素、电解质和微量元素的营养液系统中，室温放置72h，可保持稳定不变。

口服2h~3h达高峰，生物利用度高；体内代谢产物为S-氧化法莫替丁，主要从肾脏排泄，少量由胆汁排泄。 3. 体内吸收与代谢 口服2h~3h达高峰，生物利用度高；体内代谢产物为S-氧化法莫替丁，主要从肾脏排泄，少量由胆汁排泄。 4.临床应用与副作用 抑制胃酸分泌作用为西咪替丁的50倍，为雷尼替丁的6~10倍，作用时间延长。 临床适用于治疗胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎、上消化道出血、卓－艾综合征等症。 无抗雄激素的作用。

1986年上市 作用 强度: 法莫替丁> 雷尼替丁 > 西米替丁 副作用少 用于消化道溃疡、急性胃粘膜病变、 返流性食管炎、胃泌素瘤.

组胺H2受体拮抗剂的构效关系（SAR） 1. 氢键键合的极性基团 常见有效的氢键键合的极性基团（polar hydrogen-bonding group）如下： 这些有效基团都有相似几何形状的平面π电子系统，与药效学密切相关。它们的特点有：①不易旋转，成平面状排列；②弱二性结构，在生理pH（7.4）时处于非离子化状态；③具偶极和亲水性质。

2. 药效基团的连接 含连接链的H2受体拮抗剂，其侧链长度以4个原子为宜。在西咪替丁分子中，氰胍NH可与咪唑环Nπ原子通过分子内氢键成十元环形式，使两个药效基团相互靠近，类似于组胺以邻位交叉构象作用于H2受体。西咪替丁分子中硫原子和咪唑环间的甲撑基如连接上一烷基，将减小链的柔性，化合物活性降低。如把此甲撑基和咪唑5位甲基用乙撑基连接成六元环，使侧链构象固定，则该化合物完全失去抗胃酸分泌的作用。 对柔性侧链进行构象限制的结构改造研究发现，将西咪替丁和雷尼替丁分子中的两个药效基团分别以苯环的间位连接得到无拮抗活性的化合物A和B；当换以氢键键合活性更好的极性基团，得到化合物C和D，拮抗活性则又恢复；而西咪替丁和雷尼替丁分子中碱性芳环用胍基噻唑替代，再通过苯环的间位与各自的极性基团相接所得的化合物E和F仍然表现强效拮抗活性。说明碱性芳环与受体上受点相互作用可影响极性基团与受体氢键键合的方向和能力，它们与受体相互作用时具协同性。

组胺H2受体拮抗剂的构效关系（SAR）

H2受体拮抗剂 构效关系 碱性芳杂环—易曲挠含硫四原子链—含氮平面极性基团

二、质子泵抑制剂 （一）概述 质子泵即H+/K+-ATP酶,存在于胃壁细胞中，具有分泌H+、Cl-， 重吸收K+ 的作用。该酶在催化胃酸分泌的最后一步，使氢离子与钾离子交换，负责转运胃酸到胃腔的最后一个环节，如果该酶被抑制，由各种因素刺激分泌的胃酸均都不能被转运到胃腔。 H+/K+- ATP酶仅存在于胃壁细胞，而H2受体分布于全身各处，故质子泵抑制剂的作用较H2受体拮抗剂专一、选择性高、副作用小。

这些药物都是前药，进人胃壁细胞后，在酸性条件下被活化。 1988年，第一个质子泵抑制剂奥美拉唑正式上市。 对奥美拉唑两个环系进行修饰改造衍生合成，得到兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑等一系列质子泵抑制剂。 这些药物都是前药，进人胃壁细胞后，在酸性条件下被活化。 奥美拉唑

兰索拉唑 泮托拉唑 埃索美拉唑 雷贝拉唑

（二）典型药物 奥美拉唑 化学名：5-甲氧基-2-[ [（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶 基）-甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。又名奥克、洛赛 克。 结构组成：苯并咪唑环、吡啶环、亚磺酰基。 自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位

1. 性质 白色或类白色结晶性粉末，无臭；遇光易变色。在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶，在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。mp 156℃。 两性化合物，分子中含有苯并咪唑环，显弱碱性；分子中的亚磺酰基显弱酸性。奥美拉唑以钠盐形式供药用。 本品在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解后，加硅钨酸试液摇匀，再滴加数滴稀盐酸，即产生白色絮状沉淀。 稳定性：对光、强酸、 水溶液均不稳定. 低温避光保存

2. 手性 本品结构中亚磺酰基上的硫原子有手性，所以具有光学活性，药用外消旋体。其S（-）型异构体代谢比R型体慢，作用时间长，现已用于临床，名为埃索美拉唑。 3. 体内代谢 本品在体内代谢较为复杂，代谢产物多。本品在肝脏代谢后，迅速通过肾脏排出。

4. 临床应用 主要适用于十二指肠溃疡和卓-艾综合征，也可用于胃溃疡和反流性食管炎。 临床用其治疗消化道溃疡，比传统的H2受体拮抗剂作用更好，能迅速缓解疼痛，疗程短，治愈率高，不良反应少。

5. 不良反应 Omeprazole因与H+/K+-ATP酶形成二硫键,为共价结合, 产生的是不可逆的抑制 称为不可逆质子泵抑制剂 但是若长期抑制胃酸分泌,后诱发胃窦反馈机制,导致高胃泌素血症. 长期处于这种状态, 有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生, 形成胃癌(有动物实验报道) 因此,在临床上不能长期连续服用.

质子泵抑制剂的构效关系

第二节 促胃肠动力药和止吐药

一、胃动力药 （一） 概述 胃动力药自20世纪60年代问世至今已发展到第三代。 －多潘立酮（第二代）(外周性多巴胺D2受体拮抗剂) 胃动力药是指能增加胃肠推进蠕动，促使胃肠道内容物向前移动的一类药物。 胃动力药自20世纪60年代问世至今已发展到第三代。 代表药物： －甲氧氯普胺（第一代） (多巴胺D2受体拮抗剂) －多潘立酮（第二代）(外周性多巴胺D2受体拮抗剂) －莫沙必利、西沙必利（第三代）(可能是激活了5-HT4受体) －红霉素（抗生素类）

药物结构： －多潘立酮 －甲氧氯普胺 －莫沙必利 －西沙必利

（二）典型药物 多潘立酮 化学名：5-氯-1-[1-[3-（2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基]-4-哌啶基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮。 又名吗丁啉、胃得灵，是苯并咪唑的衍生物。

本品为白色或类白色粉末。在二甲基甲酰胺中溶解，在乙醇和甲醇中微溶，在水中几乎不溶。 mp 244℃~248℃。 本品易吸收，可口服、肌注、静脉滴注或直肠给药，口服吸收迅速，半衰期约8 h，生物利用度约15%。代谢主要在肝脏，以无活性的代谢产物形式随胆汁排出。 本品用于促进胃动力及止吐，其止吐活性比甲氧氯普胺小。临床用于各种原因引起的胃轻瘫、功能性消化不良、胃食管返流、恶心呕吐等。但对术后或由于麻醉或化疗引起的呕吐无效。副作用有口干、腹泻、皮疹等。 本品的极性较大，不能透过血脑屏障，中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）稍轻。

枸橼酸莫沙必利 化学名：4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-｛［4-（4-氟苄基）-2-吗啉基］甲基｝苯甲酰胺枸橼酸二水合物。

白色或类白色结晶性粉末，无臭，微苦。在吡啶或二甲基甲酰胺中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇中几乎不溶，在水或乙醚中不溶。 因含氟原子，可在熔融后用茜素和硝酸氧锆进行鉴别。 口服后，在胃肠道被迅速吸收，分布以胃肠、肝肾局部药物浓度最高，血浆次之；半衰期为2 h ，血浆蛋白结合率99.0%。主要代谢产物为脱-4-氟苄基莫沙必利，经尿液和粪便排泄。 主要用于消化不良、慢性胃炎伴有烧心、嗳气、恶心、呕吐等症状。没有与西沙必利相似的导致尖端扭转性室性心动过速的电生理特性。

西沙比利 化学名： （±） 顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-（4-氟苯氧基）丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺。 又名普瑞博思、西沙普雷特。

本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭。在冰醋酸或二甲基甲酰胺中易溶，在二氯甲烷中溶解，在乙醇、乙酸乙酯或水中几乎不溶。mp 140℃。 本品是苯甲酰胺的衍生物，分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶环的同侧，故为顺式。这两个基团连接的哌啶环上的碳原子（C3，C4）均有手性，有4个光学异构体。药用其顺式的两个外消旋体。 本品因含氟原子，可在熔融后用茜素和硝酸氧锆进行鉴别。

口服后，在胃肠道被迅速吸收，半衰期为10 h ，生物利用度约40%。在肝脏内发生首过效应，主要的代谢途径为氮上的去烃基化反应和芳环上的羟基化反应，得到去烃基西沙必利和羟基西沙必利。90%以上以代谢形式从尿和粪便中近等量排出。 对胃食管返流、胃轻瘫综合征，非溃疡消化不良，特发性便秘等均有良好的效果。临床多见腹泻、肠鸣等消化道反应，减量或停药后消失。但有心律失常的副作用报道，应引起重视。

二、止吐药 Antiemtic 正常的呕吐是人的本能 频繁而剧烈的呕吐→失水、电解质紊乱、酸碱平衡失调、营养障碍→发生食管喷门粘膜裂伤 对于某些疾病、妊娠、癌症病人的放射治疗和药物治疗引起的呕吐,必需进行对症治疗

通过不同环节抑制呕吐，用于胃肠道疾病、晕动症、外科手术后、放射治疗及某些药物治疗引起的恶心、呕吐等。 分类： 1.吩噻嗪类：如氯丙嗪、奋乃静等，对各种呕吐（除晕动病呕吐外）有效。 2.抗组胺类药：如茶苯海明、苯海拉明等，常用于晕动病呕吐。 3.多巴胺或5-羟色胺受体拮抗剂：如甲氧氯普胺、昂丹司琼等。 4.其他：东莨菪碱、维生素B6等。

昂丹司琼 格拉司琼 地芬尼多 托烷司琼

（二）典型药物 盐酸昂丹司琼 化学名：2,3-二氢-9-甲基-3-[（2-甲基咪唑-1-基）甲基]-4（1H）-咔唑酮盐酸盐二水合物。又名奥丹西隆、枢复宁。

白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦。在甲醇中易溶，在水中略溶，在丙酮中微溶，在0. 1mol / L盐酸溶液中略溶。mp 178 本品的水溶液加稀碘化铋钾试液，即生成猩红色沉淀。 静脉注射或口服，口服的生物利用度为60%，口服后吸收迅速，分布广泛，半衰期为3.5h。90%以上在肝内代谢，尿中代谢产物主要为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物，也有少量羟基化和去甲基化代谢物。 用于治疗由化学治疗和放射治疗引起的恶心、呕吐，可作为抗肿瘤药物的辅助药，也可预防和治疗手术后的恶心、呕吐。

临床用途 用于预防和治疗手术后的恶心和呕吐. Ondansetron是高效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂. 1990年在法国和英国上市. 癌症病人因化学治疗或放射治疗引起小肠和延髓的5-HT释放, 通过与5-HT3受体结合, 引起迷走神经兴奋,导致呕吐反射 而5-HT3受体拮抗剂则可以对抗此过程用于治疗癌症病人的恶心呕吐症状,辅助癌症病人的药物治疗. 用于预防和治疗手术后的恶心和呕吐. 止吐剂量仅为甲氧氯普胺有效剂量的1%. 为锥体外系副作用, 毒副作用极小. 对5-HT1、 5-HT2、肾上腺素、胆碱、组胺、神经激肽、GABA等受体无拮抗作用.

5-HT3受体拮抗剂的构效关系

学习小结

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