第十章 制药工业与药品生产 质量管理 Chapter 10 Pharmaceutical Industry and GMP

本章要点 药品生产的概念、特点 我国制药工业的现状及发展 世界制药工业概况 质量管理的发展历程 ISO9000:2000质量和质量管理的术浯 GMP制度的概述及分类 GMP的特点和内容 药品生产质量管理规范及其认证管理的主要内容

第一节 生产管理和药品生产 （一）概述 （二）药品生产与药品生产企业 药品生产 药品生产特点 药品生产企业

第一节　生产管理和药品生产 一、概述 建国以来，我国制药工业从无到有，迅速发展，形成了门类齐全的药品生产体系。80年代后，在改革开放的方针指导下，制药工业一直保持着较快的发展速度，1990-2005年,我国制药工业总产值以年均18%以上高速度增长的态势，成为国民经济中发展最快的行业之一。 Section 1 The basic concepts of pharmaceutical affair constitution

二、药品生产与药品生产企业 (一)药品生产 药 品 生 产 生产药品是指将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程。 原料药生产阶段 原料药制成制剂生产阶段

二、药品生产与药品生产企业 (一)药品生产 1．原料药的生产 （1）生药的加工制造 （2）药用无机元素和无机化合物的加工制造 （3）药用有机化合物的加工制造： ①从天然物分离提取制备； ②用化学合成法制备药品； ③用生物技术获得的生物材料的生物制品。

二、药品生产与药品生产企业 (一)药品生产 2.药物制剂的生产 由各种来源和不同方法制得的原料药,需进一步制成适合于医疗或预防用的形式,即药物制剂(或称药物剂型),才能用于患者。

(二)药品生产的特点 1.原料、辅料品种多，消耗大 2.机械化、自动化程度要求高 3.卫生洁净度要求严格 4.药品生产的复杂性、综合性 5.产品质量要求严格、品种规格多、更新换代快 6.生产管理法制化

（三）药品生产企业 药品生产企业类型特征: 1.药品生产企业属知识技术密集型企业 美 国 制 药 工 业 从 人 员 管理 11.28 管理 11.28 营业 24.28 4.1 研究17.87 生产 42.5

（三）药品生产企业 日 本 制 药 工 业 从 人 员 管理13.1 营业34.5 生产37.7 研究15.4

（三）药品生产企业 2.药品生产企业同时也是资本密集型企业； 3.药品生产企业是多品种分批生产； 4.药品生产过程的组织是以流水线为基础的小组产； 5.药品生产企业是为无名市场生产和定单生产兼有的混合企业。

（四）药品生产管理的法律依据 世界上很多国家都采用法律方法对药品生产进行管理。《药品管理法》、《价格法》、《广告法》、《刑法》等相关法律是各国药品生产管理常用的主要法律依据。 药典是具有法律约束力的药品质量规格标准的法典,《药品生产质量管理规范》也已成为越来越多国家药品生产管理的法律依据。

第二节 制药工业的发展与现状 （一）、世界制药工业概况 （二）、我国制药工业的发展和现状 （三）、世界制药工业情况

（一）世界制药工业概况 （一）美国的制药工业 20世纪60年代初期,美国就曾占世界药品生产总量的50%左右,占国际药品贸易的1/3长期以来,美国的制药工业在新药的研究开发、药品生产管理及产销量等各个方面一直处于世界领先地位。其成功主要有以下三个方面因素: 1.拥有较好的管理环境和氛围 2.有足够的压力和动力 3.有雄厚的工业基础和经济实力

（一）世界制药工业概况 (二)日本药品生产管理概况 日本从1973年开始制定与实施GMP,比美国晚了十多年,比英国、法国、德国、瑞士等国也晚了几年。尽管如此,日本却是世界上第二个实现了GMP法制化的国家。 其成功主要有以下三个方面因素: 1.适宜的政策的实行 2.训练有素的人员 3.较强的质量意识

（二）我国制药工业的发展和现状 2004底，全国已有3731药品生产企业通过GMP 认证，占原有企业数目的74%，另有1340家未通 据SFDA统计，我国现有药品生产企业4500 家，药用辅料、中药饮片、医用氧等生产企业 1950家。

（二）我国制药工业的发展和现状 2005年，我国制药企业可以生产化学原料药近1500种,总产量 123.83万吨,出口比重超过50%，占全球原料药贸易额的25%。位居世界第二,并有60多种原料药在国际市场上具有较强的竞争力;能生产化学药品制剂34个剂型、5000多个品种;传统中药已逐步走上科学化、规范化的道路,能生产现代中药剂型40多种,中成药品种8000多种。 2005年我国医药工业总产值为4627.71亿元, 同比增长26.25%,医药工业销售收入达4372.77亿元, 同比增长25.78%。

（二）我国制药工业的发展和现状 1995-2005年医药工业总产值

(三)世界制药工业情况 世界制药工业药品销售状况 1998-2005年世界医药市场总销售额

(三)世界制药工业情况 各地区在世界药品市场上所占份额（%） 1994 31 30 21 7 其他国家 11 2002 年份 北美 西欧 日本 东欧 拉丁美洲 非洲 亚洲 （不含日本） 1994 31 30 21 7 其他国家 11 2002 51 22 12 3 4 8 2004 47.8 27.8 11.1 1.8 3.8 7.7

(三)世界制药工业情况 据世界卫生健康和制药工业市场信息机构（IMS Health） 统计，2005年全世界医药市场价值6020亿美元。其中占世界人口不到15%的北美、欧洲和日本占据了87.6%的世界医药市场份额；北美47%；欧洲占30%、日本占10.6%。其余12.4%的市场属于拉美4.2%及亚洲、非洲、大洋洲和中东地区占8.2%。 从1994年至2004年的10年间，美国所占的医药市场份额从30%增加到2004年的47%，而欧洲却从10年前的30%下降到28％，日本从1994年的16.9%下降到11%；亚洲、非洲、大洋洲及中东地区从11.1%点上升到百分之12.4%。

(三)世界制药工业情况 发展速度与新药 世界药品生产与药品市场在20世纪中期加速发展,主要原因: ①新药源源不断地涌现 ②经济全球化贸易的发展 ③人们医药消费水平提高

(三)世界制药工业情况 世界药品市场1998~2005年药品销售额平均增长率

(三)世界制药工业情况 2005年世界畅销药物前10名为： 1.阿托伐他汀，2.氯吡格雷，3.艾美拉唑，4.氟替卡松+沙美特罗的复方制剂，5. 辛伐他汀，6.氨氯地平，7.奥氮平，8.利培酮，9.兰索拉唑，10.文拉拉辛,以上药物的单个销售额均在38亿美元以上,占据世界医药市场的10%。

(三)世界制药工业情况 据统计分析，2005年全球医药市场增长的40％归功于创新产品的上市。2005年内全球主要市场中上市了30个新分子实体(NMEs)。2005年最受业界关注的上市新品包括首个全新类型的2型糖尿病治疗药，失眠药和年龄相关性湿性黄斑变性治疗药。

第三节 质量和质量管理基本概念 （一）、质量管理的发展历程 （二）、质量管理原则 （三）、有关术语

质量和质量管理基本概念 药品质量管理是政府、药品监督管理部门，根据法律授予的职权，根据法定的药品标准、法律、行政法规、制度和政策，对本国研制、生产、销售、使用的药品质量，以及影响药品质量的工作质量、保证体系的质量所进行的监督管理。 Sketch of all institutions about pharmaceutical affairs 广义：A system of personnel and institutions of pharmaceutical affairs, and they relationship and influence of each other

一、质量管理的发展历程 （一）质量检验阶段 （二）统计质量管理阶段 特点：按照技术标准的规定，对成品进行全数检查，把合格品同不合格品区分开。 特点：除进行成品检验把关外，还注意采用数理统计方法控制生产过程，事先发现和预防不合格品的生产。

一、质量管理的发展历程 （三）全面质量管理阶段 特点：是一个组织以质量为中心,全员参与为基础及全过程的管理 。 管理的对象是全面的（产品质量；工作质量）； 管理的范围是全面的（生产制造过程；开发设计和销售服务）； 参加管理的人员是全面的； 管理质量的方法是全面的。 The mode of organizing, the system of administration and the method of management about pharmaceutical in a given regime. It is a system about how to divide the authority of each pharmaceutical affair institutions

二、质量管理原则 ISO9000：2000提出的八项质量管理： ①以顾客为关注焦点； ②领导作用； ③全员参与； ④过程方法； ⑤管理的系统方法； ⑥持续改进； ⑦基于事实的决策方法； ⑧与供方互利的关系。

三、有关术语 （一）质量 质量(Quality)： “一组固有特性满足要求的程度”。 如药品的“固有特性”是指药品的有效性、安全性。而人为赋予的特性，不是固有特性如：产品的价格，产品的所有者等。

三、有关术语 （二）质量管理 质量管理（Quality Management）:在质量方面指挥和控制组织的协调活动。 质量管理 质量策划 质量保证 质量控制 质量改进

三、有关术语 （三）质量体系 质量体系(quality system) 是为实施管理所需的组织结构、程序、过程和资源。质量体系的对内功能是质量管理；对外功能是质量保证。

第四节 药品生产质量管理规范及认证 （一）、GMP制度 （二）、GMP的特点和内容 （三）、中国的《药品生产质量管理规范》 第四节 药品生产质量管理规范及认证 （一）、GMP制度 （二）、GMP的特点和内容 （三）、中国的《药品生产质量管理规范》 （1998年修订） （四）、药品GMP认证 （五）、GMP与ISO9000的比较

药品生产质量管理规范 《药品生产质量管理规范》是在药品生产全过程中,保证生产出优质药品的管理制度。我国现行的《药品生产质量管理规范》,是1998年国家药品监督管理局颁发的。

一、GMP制度 （一）GMP制度的由来 （1）从适用范围角度分类 国际性质的《GMP》 GMP分类 国家权力机构颁布的《GMP》

一、GMP制度 （一）GMP制度的由来 （2）按性质分类 GMP分类 具有法律效应 不具有法律效应 美国、日本 WHO 、制药工业

一、GMP制度 （二）几种GMP简介 (1)美国的GMP:美国的药品生产管理规范缩写为 CGMP。CGMP的制定原则是:通用性、灵活性、明确 性。 GMP于1963年首次颁布,1979年颁布修正，1987年又 颁布了第三版CGMP。 美国FDA还颁布了10份有关GMP的文件,其中有3份 强制性执行的“条款”,7份非强制性执行的准则。

一、GMP制度 （二）几种GMP简介 (2)世界卫生组织的GMP :1969年第二十二界世界 卫生大会通过“关于药品生产质量管理规范”条文,并 建议会员国采用,这是WH0的GMP第一版。 现行WH0的GMP为1992年修订版。新版增加不少内 容,它不仅适用于制药厂,也适用于医院制剂室。

一、GMP制度 (2)世界卫生组织的GMP 新GMP在第一部分采用ISO9000族的定义并提出质 隐患”。这种隐患基本上有两大类:交叉污染和在容 器上错贴标签而造成的混淆药物。

一、GMP制度 （二）几种GMP简介 (3)英国的GMP:因书面为橙色,逐渐被称为《橙色指南》,1971年发行第一版,1977年发行第二版,1983年发行第三版。 英国GMP具有以下特点:①影响面大;②采取一定完成的方式,为GMP书写提供了新模式;③内容全面。已被1992年欧共体GMP取代。

一、GMP制度 （二）几种GMP简介 (4)欧洲自由贸易联盟的GMP(1992):为了解决欧洲自由贸易联盟国家之间药品贸易中的非关税壁垒,促进会员国之间的药品贸易,于1970年鉴定了“互相承认质量检查的协定”(简称PIC)。通过相互培训药品质量监督员,相互检查制药厂,导致相互信任,从而消除壁垒,促进贸易。

一、GMP制度 （二）几种GMP简介 ①GMP内容分为硬件、软件两大部分; ④1987年颁布了《医疗用汉方制剂制造管理和品质管理标准》(自主标准)。

一、GMP制度 （三）我国的GMP 1982年,中国医药工业公司制定了《GMP(试行)》 1988年,卫生部于颁布了我国法定的《GMP》 1992年颁布修订版 1998年国家药品监督管理局再次颁布修订版。

二、GMP的特点和内容 特点： 何达到这些目标的解决办法。 2.GMP的条款是有时效性的,需定期或不定期修 5.重视为用户提供全方位，及时的服务。

一、GMP制度 （五）GMP的内容 硬件系统主要包括人员、厂房、设施、设备等 的目标要求，这部分涉及必需的人财物的投入，以 及标准化管理。 软件系统主要包括组织机构、组织工作、生产工 艺、记录、制度、方法、文件化程序、培训等，可 概括为以智力为主的投入产出。

三、中国《药品生产质量管理规范》[1998年修订] 1.总则：依据：《药品管理法》 准则：《GMP》是药品生产和质量管理的基本准则。 适用范围：药品制剂生产全过程，原料药生产中影响产品质量的关键工序。（精制、干燥、包装）。

三、中国《药品生产质量管理规范》[1998年修订] 2.《规范》中对人员素质的基本要求: ①企业主管药品生产管理和质量管理负责人应具有 医药或相关专业大专以上学历; ②药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任; ③有关生产、检验人员培训和考核规定。

三、中国《药品生产质量管理规范》[1998年修订] 3.厂房和设施 (1)厂房应按生产工艺流程及所要求的空气清洁级别 进行合理布局。(洁净室区空气洁净度划分为四个级 别，即100级；10 000级；100 000级；300 000级)。 (2)生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积 和空间，应最大限度减少差错和交叉污染。

三、中国《药品生产质量管理规范》[1998年修订] （3）最终灭菌药品药品生产环境的空气洁净级别要求： ①100 级：大容量注射剂 （≥50ml）的罐封。 ② 10，000 级：注射剂的稀配，滤过；小容量注射剂 的罐封；直接接触药品的包装材料的最终处理。 ③100，000 级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。  

三、中国《药品生产质量管理规范》[1998年修订] （4）非最终灭菌药品药品生产环境的空气洁净级 别要求： ① 100 级：灌装前不需除菌滤过的药液配制；注射剂的罐封、分装、压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。 ② 10，000 级：罐封前需除菌滤过的药液配制； ③100，000 级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次清洗的最低要求。

三、中国《药品生产质量管理规范》[1998年修订] （5）其他无菌药品药品生产环境的空气洁净级 别要求： 10，000 级：供应角膜创伤和手术用滴眼液的配制和罐装。

三、中国《药品生产质量管理规范》[1998年修订] (6)洁净室（区）的要求: ①照明：300LX; ②温度：18 –26℃ ; ③湿度：45 % – 65 %; ④不同洁净级别相邻之间的静压差应大于5帕; ⑤洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10帕。

三、中国《药品生产质量管理规范》[1998年修订] (7)对特别类药品的规定: 应有独立厂房和独立专用的空气净化系统的药品为： 中药材的前期处理、提取、浓缩以及动物内脏组织的洗涤或者处理等生产操作，必须与其制剂生产严格分开。 青霉素类等高致敏性药品 强毒微生物及芽孢菌制品 避孕药品、抗肿瘤类化学药品

三、中国《药品生产质量管理规范》[1998年修订] （8）空气洁净级别应与生产要求一致的为： ①取样室； ②称量室； ③备料室。

三、中国《药品生产质量管理规范》[1998年修订] (9)质量管理部门：要求各类实验室应与药品生 产区分开的为：①检验；②中药标本；③留样观 察室。

三、中国《药品生产质量管理规范》[1998年修订] 4.设备 (1)设备的设计、选型、安装应符合生产要求;易清 洗、消毒或灭菌等。 (2)与药品直接接触的设备的表面不与药品发生化 学变化或吸附药品。 (3)生产设备应有明显状态标志、并定期维修、保 养和验证。

三、中国《药品生产质量管理规范》[1998年修订] 5.物料 (1)所用物料有标准，药品生产所用物料的购入、 储存、发放、使用等应制定管理制度，合法渠道购买, 符合规定。 (2)药品生产所用的中药材，应按质量标准购入， 其产地应保持相对稳定。 (3)药品的标签、使用说明书管理。

三、中国《药品生产质量管理规范》[1998年修订] 6.卫生 (1)药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁 净级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程。 (2)不同空气清洁度级别使用的工作服应分别清 洗、整理，必要时消毒或灭菌。 (3)药品生产人员应有健康档案。直接接触药品 的生产人员每年至少体检一次。传染病、皮肤病患 者和体表有伤口不得从事直接接触药品的生产。

三、中国《药品生产质量管理规范》[1998年修订] 7.验证 厂房、设备 设备安装确认 运行确认 性能确认 产品验证 药 品 生 产 验 证 再验证： 产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证的方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行在验证。

三、中国《药品生产质量管理规范》[1998年修订] 8.文件 9.生产管理 *药品生产管理、质量管 理的各项制度和记录。 **产品生产管理文件 ***产品质量管理文件 *批的概念： **为防止混药采用的几点措施

三、中国《药品生产质量管理规范》[1998年修订] 10、制剂批的划分原则 无菌药品: 大小容量注射剂:以同一配液罐一次所配制的药液 所生产的均质产品为一批。 粉针剂:以同一批原料药在同一连续生产周期内生 产的均质产品为一批。 冻干粉针剂:以同一批药液使用同一台冻干设备在 同一生产周期内生产的均质产品为一批。

三、中国《药品生产质量管理规范》[1998年修订] 非无菌药品: 固体、半固体制剂:在成型或分装前使用同一台 混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。 液体制剂:已灌装（封）前经最后混合的药液所生 产均质产品为一批。

三、中国《药品生产质量管理规范》[1998年修订] 中药制剂:固体制剂同非无菌药品中固体、半固 体制剂。 液体制剂、膏药、浸膏、流浸膏:已灌装（封） 前经同一台混合设备最后一次混合的药液所生产的 均质产品为一批。

四、药品《GMP》认证 （一）《GMP》认证管理的主要内容 1．认证的种类和标准 认证对象是药品生产企业（车间）、药品。 品标准。

四、药品《GMP》认证 2.认证机构 SFDA负责全国药品《GMP》认证工作；负责对 药品《GMP》检查员的培训、考核和聘任；负责 体工作。

四、药品《GMP》认证 2.认证机构 省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本 辖区（注、放、生）药品生产企业《GMP》认证 监督管理、跟踪检查工作。

四、药品《GMP》认证  3.申请认证程序 (1)申请认证企业向所在地省级药品监督管理部门提出认证申请，填写《药品GMP认证申请书》，并按规定项目提交资料。 (2)SFDA认证中心和省级药品监督管理部门按药品GMP认证权限范围，分别制定现场检查方案，随机选派药品GMP认证检查员，组织实施现场检查。 (3)将检查合格的企业SFDA批准。对不符合标准的, 责令企业限期改正。限期改正时限为6个月。 (4)对认证合格的企业,分别由SFDA、省级药品监督管理部门颁发《药品GMP证书》，并予公告。省级药品监督管理部门同时报SFDA。

四、药品《GMP》认证  4.证书 《药品GMP证书》有效期5年，期满前6个月，按规定重新申请药品GMP认证。

五、GMP与ISO9000的比较 GMP与ISO9000的目的都是保证产品质量，确保产品质量达到一定要求； ①通过对产品质量的因素实施控制来达到确保产品质量的目的； ②强调从事后把关变为预防为主，实施工序控制，变管结果为管因素； ③对生产的质量管理的基本要求，而且标准是随着科学技术的生产的发展而不断发展和完善的。

五、GMP与ISO9000的比较 2.GMP与ISO9000的不同点

思 考 题 1. 什么是GMP?GMP有何特点? 2. 我国现行GMP是何时由何部门发布的?现行规定药品 思 考 题 1. 什么是GMP?GMP有何特点? 2. 我国现行GMP是何时由何部门发布的?现行规定药品 生产洁净区的空气洁净度是如何划分的? 3. 列表说明无菌药品、非无菌药品、原料药有关工序在 哪一级洁净区生产。 4.什么是“批”?什么是“批号”列表说明现行GMP规定的 无菌药品，原料药批的划分。 5.定义下列名词术语并写出对应的英文：质量、质量管理、 质量保证、质量体系 6.比较GMP与IS09000的关系。