激素 内分泌药理学概论 北京协和医学院基础医学院药理学系 叶菜英

激素－内分泌药理学发展简史 可分为五个相关的发展时期： 朦胧期 孕育期 诞生期 发展期 新时代期

一、朦胧期： 古代商殷王朝（公元前16世纪）甲骨文中就记述了动物阉割的事。 3000年以前（印度）《吠陀》中有用睾丸组织治疗阳痿的说法。 汉代《本草经》记载：海藻酒主治“瘿瘤结气、散颈下硬核痛”指出含碘药物治疗甲状腺肿的方剂。 17世纪以前的古代记述只能说是朦胧时期。

二、孕育期： 1849年Berthold(德国医生)成功地将睾丸移植于阉割的雄鸡体内，发现雄性行为和副性征恢复。 1889年Brown-squard（法国生理学家）指出睾丸可能有内分泌作用，将动物（狗、豚鼠）的睾丸提取物注入他自身皮下，使72岁的他体力及工作能力增强，引起人们对内分泌的注意。 1895年Oliver和Schafar报导了用肾上腺提取物可明显提高动物血压、确定内分泌腺具有刺激作用，自此科学地探索激素药理学有了开端。

三、诞生期（1） 1902年Bayliss和Starling（英国）发现肠粘膜接触酸性物时，产生一种物质经血刺激胰腺分泌，称胰泌素，命名“激素”Hormone。 1901-1920年Takamine和Aldrich从肾上腺提取纯结晶物，发现有显著升血压作用，命名 为肾上腺素（Adrenalin）。 1909年De Mayer 首先将胰岛分泌的物质命名为胰岛素（Insulin）。

三、诞生期（2）： 1920年Banting（加拿大）创造了胰岛素提取方法，与Best合作，把高效胰岛素提取液注入去除胰腺而患糖尿病的狗体内。狗血糖下降、糖尿转阴。 1921年1月在临床首次用于处在死亡边缘的患糖尿病的14岁少年。结果病人奇迹般的康复。1923年Banting获诺贝尔奖并把奖金的一半分给了Best传为佳话。

诞生期（3） 1928年Aschheim和Zondek发现垂体前叶对卵巢功能的调节作用，提出垂体前叶有两种促性腺激素（FSH、LH）。 1932年 Hohlweg和Junkman证实了下丘脑存在高级“性中枢”，阐明了下丘脑－腺垂体－靶腺的关系。

诞生期（4）： 1933年Adam确定了雌激素的化学结构为C－17酮基化合物。 1934年Slotta和Pusching从猪卵巢提得纯黄体激素，同年，Butenundt和Westphal确定结构命名为孕酮。 1935年Butenundt和lozmer从睾丸中分离出纯睾酮。 这个时期称为内分泌药理学的诞生期。

四、发展时期 （1） 从30年代后期，各国对肾上腺皮质激素的分离、提纯、人工合成，到50年有三名学者获诺贝尔奖： 1936-1942年Reichstaim（瑞士）等最初从动物的肾上腺获得考的松，以后纯化、精制确定分子结构并可人工合成。 1934年Kendell分离出皮质激素纯品并获4种类固醇（A.B.E.F）E为可的松、人工合成并能大量生产。

四、发展时期 （2） 1948-1949年Hench（美国）将皮质素用于重症风湿病妇女，发现各种病症奇迹般的消失并认为皮质素对变态反应和感染等多种病有奇效。 以上三学者50年同时获诺贝尔奖金。

四、发展时期（3） 1955年Canon和Selye创立类应激学说并主办《应激年刊》。 1953年Sipson 和Tait分离提纯了盐皮质激素醛固酮。

四、发展时期（4） 50－60年代多肽和蛋白激素研究发展很快： 1954年Du Vigneaud分离出纯的催产素和加压素，并获得人工合成品。1955年获诺贝尔奖。 1954年Sanger阐明了胰岛素的全部化学结构。1958年获诺贝尔奖。

四、发展时期（5） 1965年上海生化所、德国Zhan和美国Katsoyannis等完成了胰岛素的人工合成。 1944-1971年李卓浩（美籍华人）分离出生长素、促肾上腺皮质激素、催乳素并确定其分子结构。 1961-1964年Copp发现降钙素确定分子结构并完成人工合成。

四、发展时期（6） 60-70年代学者们从肠胃胰系统提出20多种新激素：如胃泌素、胆囊收缩素、血管活性肠肽、蛙皮素等。发现胃泌素、胆囊收缩素对大脑起调节作用。

四、发展时期（7） 1968年Pearse提出弥散性内分泌系统的新概念，迄今此系统包括40多种内分泌细胞和神经及35种肽类、胺类激素。它们以旁分泌、内分泌和自分泌形式参与维持机体内外环境的稳定。

五、新时代时期 从70年代至今，随基础理论、激素测定技术的突破，激素药理学进入了崭新的时代，新激素药物、新概念不断出现： 70年代，H.W.Sutherland（美国）阐明了激素作用的细胞内机制，创立了“第二信使学说”，获得了诺贝尔奖。后来人们又发现了G蛋白和其它几种第二信使以及胞内蛋白激酶的作用。

五、新时代时期 1998年Robert.louis.Ferid发现NO作为心血管系统信息传递的第二信使，获诺贝尔奖。 1977年Yalow和Berson创立了激素放射免疫分析法，获诺贝尔奖。

新时代时期 1977年R.Guillamin，A.Schally用50万只羊和50万只猪的下丘脑提取出促甲状腺激素释放因子和黄体生成素释放因子并进行人工合成。在发现下丘脑肽类促垂体激素方面作出了贡献，获诺贝尔奖。

新时代时期 70年代末Chretian证实β促脂素含有多种肽类分子，包括β-内啡肽，ACTH、促脂素、α-MSH、β-MSH及脑啡肽等。 后来发现垂体细胞先合成一个大分子糖蛋白。有265个氨基酸，命名为阿片促黑素促皮质素原（POMO），再由这个前体物分解成为上述多种活性小肽。

新时代时期 1982年有三位研究前列腺素（PGs）的科学家获诺贝尔奖： Bergstrom(瑞典)分离提纯PGE、PGF并提出其对平滑肌的作用。 Samuelson(瑞典)发现白三烯（LTs）和血栓素（TXA和TXB）。

新时代时期 Vane(英国)发现阿司匹林能抑制PGE的合成，具有消炎作用。后来又发现前列环素（PGI2）能防止血小板聚集。 以上三位学者证明PGs是广泛存在机体组织细胞的新生物体系，有人称为局部激素，从而完善类激素理论。

新时代时期 80年代发现血液循环系统具有内分泌功能： 1980年Fuychgott发现内皮细胞源性血管舒张因子。 1984年加拿大、美国、日本学者发现心钠素。 1988年Yanagisawa等在血管内皮细胞发现内皮素。 后来人们在红细胞又发现多种体液因子，如高血压因子、利钠因子、抑钠素等等。

新时代时期 激素与免疫功能的关系：关于肿瘤与激素的关系：很多报告证实，普通癌瘤细胞能分泌多种激素，如ACTH、PTH、抗利尿激素、TSH、促性腺激素等。 这种现象如何解释？是瘤细胞出现异常基因？还是基因体出现抑制现象？为什么产生肿瘤的母组织正常时不分泌或分泌很少的某种激素，而衍化为癌细胞时就能大量合成某种激素类似物质，迄今仍是个谜。

新时代时期 激素类药物的研究得到快速发展： 激素制剂：动物腺体的提纯、人工合成、基因重组。 拟激素作用药物：口服抗糖尿病药（50年代制成磺酰脲类、双胍类。90年代acarbose德国拜尔药厂上市）女性避孕药用于人类计划生育等。 抗激素类药：抗甲状腺激素硫脲类从50年代以来得到广泛应用。80年代末又发现抗雌激素药他莫昔芬，用于乳癌的治疗。

新时代时期 此外，激素受体与受体病的研究也获得了重大进展。搞清了近百种受体结构和功能。其中大部分是激素受体。它们是蛋白质、糖蛋白或糖脂蛋白，存在于细胞膜或胞浆内或核内。其功能是与激素特异地结合，即“识别”，而后触发靶细胞生物效应。研究发现很多疾病是受体发生异常引起－受体病。一类属先天受体缺陷，如睾丸女性化症、生长激素不应性侏儒症等。另一类属受体自身免疫病，如突眼性甲亢、重症肌无力等。 总之，激素药理学研究已进入一个崭新的时代，不仅理论上有重大进展，而且在药物防治疾病和控制人类生育等方面都成就非凡。

激素的概念、作用特点和作用方式 激素的新概念： 激素是细胞自己产生和分泌的一些特殊的化学信使物质。它们可以经血液循环、局部弥散或细胞间的传递，作用于受体，来调节自身、周围或远隔细胞和组织的功能，以保持内环境的恒定。

激素的概念、作用特点和作用方式 化学信息的传递是一切生命细胞的基本特征，所有的细胞都可能有内分泌功能，一种细胞可产生多种激素，一种激素也可来源于不同细胞。 人类已发现的几十种激素，可能只是将被发现激素的1％或1‰，无疑，这种观点将具有深远的理论和实际意义。

激素的概念、作用特点和作用方式 激素的作用特点（一）： 激素是生理调节物质，它只影响靶细胞的功能，或物质代谢反应的强度或速度。 激素在血液中的生理浓度很低（ng、pg水平），但对机体的功能与代谢影响却很大。

激素的概念、作用特点和作用方式 激素的作用特点（二）： 激素的分泌是有节律。 激素在体内发生代谢性失活或被排出体外。 激素的作用有一定特异性，即多数激素均有其固定的靶组织或靶器官，作为信使，通过受体起作用。

激素的概念、作用特点和作用方式 激素的作用方式（一）： 调节能量代谢，“代谢激素”如胰岛素等。 影响生物膜的通透性如生长激素、甲状腺素等。 影响某些酶的活性，如AC、PLC等。 影响某些特异蛋白质（酶）的合成如雌激素等。 干预内分泌系统的调节，影响腺体或其它内分泌腺的功能。如下丘脑－腺垂体－靶腺轴反馈调节。

激素的概念、作用特点和作用方式 激素的作用方式（二）： 其它尚未阐明细节的方式： 如激素的“允许作用”。临床上有时遇到某些低血压患者，用去甲肾上腺素升压效果欠佳，但同时给予少量皮质醇，升压效果显增。 皮质醇所引起的作用就是“允许作用”。近年发现，因皮质醇可抑制儿茶酚胺－O－位甲基转移酶，减少去甲肾上腺素降解所致。 其它尚有PGs等未阐明的问题。

第三节 激素的分类 人体激素按其化学本质可分为五大类： 肽及蛋白质激素 类固醇激素 胺类及氨基酸衍生物激素 固醇类激素 脂肪酸衍生物

肽及蛋白质激素 类固醇激素 这是人体内最大的一类激素，它们都是氨基酸组成的多肽链。不同种的该类激素氨基酸排列各不相同。 又称甾体激素 胺类及氨基酸衍生物激素 包括肾上腺髓质激素、甲状腺素、降黑素等  

固醇类激素 它们都是维生素D3的衍生物， 由皮肤、肝、肾等组织产生， 分子结构近似类固醇，如25－羟胆钙化醇，其进一步羟化为1，25－双羟胆骨化醇，故称固醇类激素。

脂肪酸衍生物 前列腺素类， 结构为不饱和脂肪酸，几乎所有的组织细胞均可产生。

激素的作用机理 一、膜受体激素作用原理 第二信使学说（见示意图） 膜受体－cAMP－蛋白激酶体系 膜受体－磷脂酰肌醇代谢体系及其它  一、膜受体激素作用原理 第二信使学说（见示意图） 膜受体－cAMP－蛋白激酶体系 膜受体－磷脂酰肌醇代谢体系及其它 膜受体—cGMP－蛋白激酶体系 Ca2＋作为信使物质的作用 几种第二信使物质的生成及作用机制 二、基因表达学说－核受体基因调控模式

抗激素药的概念 抗激素(antihormones)：指能够拮抗或减弱激素作用的物质。 抗激素药的可能作用机理如下： 抑制激素生成细胞的生长发育或破坏内分泌腺体。 直接干扰或影响正常反馈调节来间接干扰激素的生物合成、储存和释放。 改变激素与血浆蛋白质的非特异结合、减少血中游离激素的浓度。

抗激素药的作用机理 促进激素的降解和消除。 为激素抗体与激素结合而妨碍其发挥作用。 影响受体调节、减少受体的数目和亲和力。 作为激素结构类似物与激素竞争其受体。 作为特异性受体抗体，占领激素受体，妨碍激素的作用。 引起其它生理系统的功能改变来拮抗激素的作用。

  激素类药物的临床应用 治疗内分泌功能低下性疾病 治疗内分泌功能亢进性疾病 干扰内分泌的调节以达到预期的目的 治疗非内分泌性疾病

治疗内分泌功能低下性疾病 治疗原则：补充所指激素的不足 以维持正常功能。 替代疗法：补充外源性激素和类似物。 给予有关的促激素。 用药促进激素的合成、释放或抑制其 降解。 通过其它机理加强内源性激素的作用。

治疗内分泌功能亢进性疾病 治疗原则： 抑制或拮抗所指激素超过正常需要的作用。 可适当选用抗激素药，严格掌握剂量，防止过量引起功能低下。

治疗非内分泌性疾病 在激素类药物应用中占重要位置。 例如，糖皮质激素用于抗炎、抗免疫、抗休克、抗内毒素及心血管、血液病等方面；性激素用于某些癌症等。 应用剂量较大，必须注意其不良反应。

激素类药物的不良反应 内分泌功能紊乱 制剂抗原性的不良后果 其它与内分泌无关的不良反应

内分泌功能紊乱 内分泌系统原本就是精确的调节。有些激素的分泌和作用还有时间节律性。因此，若替代疗法用量不当或方案不合理即可能引起内分泌功能紊乱。 用抗激素治疗内分泌功能亢进，剂量过大可引起功能低下。 外源性激素治疗非内分泌性疾病更易引起功能紊乱。长期或大剂量应用激素有可能致癌，应警惕。

制剂抗原性的不良后果 不同来源的激素制剂往往因种属差异或有杂质而具有抗原性，可在病人体内产生相应的抗体，导致过敏反应，甚至产生抗药性。

其它与内分泌无关的不良反应 大剂量天然激素可能和激素受体以外的其它部位结合而产生另外的作用。 人工合成的激素类似物，更可能产生其它不良反应，其中如免疫系统、造血系统、肝肾等主要器官的损害，必须引起注意。

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