中药药剂学 补充材料

第一章 绪 论 Preface

1.概述： 1.1中药药剂学的概念和性质： ⑴概念: ①中药药剂学 ( Pharmaceuticsof tradi- tional Chinese medicine )：以中医药理论为指导，运用现代科学技术， 研究中药药物剂型、药物传递系统的配制理论、制备工艺、质量控制和临床合理应用等内容的一门综合性应用技术学科。

中药药剂与西药药剂的区别： (中药)制剂的制备工艺流程： 中药材 炮制 质检 指导思想：以中医药理论为指导。主要区别 制剂的原料：中药药剂以中药材(动植物及矿物)为主要原料;西药药剂以合成药为主要原料,亦有植物药 。 制备工艺的前期工艺。 (中药)制剂的制备工艺流程： 关键 粉碎 中药材 炮制 浸提 分离 精制 浓缩、(干燥) 西药制剂 成型 质检 原料药 (合成药)

②(中药)药剂学研究的核心内容：将原料药物(化学药、中药和生物技术药物)制备成适用于疾病的治疗、预防或诊断的医药品(medicines, dugs)。 ③(中药)药剂学的宗旨：是制备安全、有效、稳定、使用方便的药物制剂。 ④剂型(dosage form)的定义及意义(P3)： 定义：将药物(原料药)制成适合于临床患者应用的形式，是医药品的不同“形态”。 意义：医药品以剂型形式上市。

⑤以中医药理论为指导，体现其理论体系的特点，应注意的问题(P1)：中药制剂的 处方组成：必须符合中医药理论； 提取工艺：必须考虑君臣药的提取率，不仅考虑有效成分和（或）指标性成分，且要考虑“活性混合物”； 质量标准：含量控制指标应选君臣药中有效成分和（或）指标性成分； 药效学研究：尽可能建立符合中医学辩证要求的动物模型； 药动学研究：不仅借鉴现代药剂学的研究方法，还应发展符合中医药理论的研究方法，如药理效应法等； 临床应用：须符合中医药理论指导下辩证用药

中药：凡以中医药理论为指导拟定的处方中所应用的药物。 成药：系指根据疗效确切、应用广泛的处方、验方或秘方而大量生产的药品。 中成药：以中药材为原料，按中医药理论组方、应用并按规定制法大量生产的成药，如六神丸等。 中成药学：研究、论述中成药的 等内容的科学。 新药：指未曾在中国境内上市销售的药品。 方剂学 方药组成、 制备技术、质量控制和临床应用 中药药剂学

枳实 ⑵现代药剂学有关剂型重要性的论述： ① 可改变药物的作用性质： ②可调节药物的作用速度： 行气宽中、消食化痰 煎剂 ③可降低或消除药物的毒副作用： ④某些剂型具有定向作用： 行气宽中、消食化痰 煎剂 枳实 注射剂 升压、抗休克 如注射剂的作用比片剂、硬膏剂的快。 如芸香油：治咳喘，成分胡椒酮 片剂：肠胃刺激性大且疗效不佳； 气雾剂：疗效发挥快且副作用小。 如脂质体。

⑥可增加经济效益，保护资源，利于环保： 如口服片剂不如注射剂。 ⑤可直接影响药物的疗效： 中药制剂：由中药材加工成制剂，经济效益提高很多倍； 资源： 保护资源：制成制剂出售，才是对中药资源最好的利用，也利于保护。 如：抗癌药紫杉醇，是从植物红豆杉中提取，欧美随处可见，但却大量进口。

1.10辅料在药物剂型中的作用： ⑵作用： ①是制剂存在的物质基础：制剂依赖辅料而存在。 ②使制剂制备过程顺利进行。 ③增强主药的稳定性。 ⑴辅料(Necessities, excipients, additives and bases)：制剂中除主药(活性成分) 外所加的物质。 ⑵作用： ①是制剂存在的物质基础：制剂依赖辅料而存在。 ②使制剂制备过程顺利进行。 ③增强主药的稳定性。 ④调节药物的作用或改善生理要求：向需要方向发展如靶向等，生理需求如矫味剂等。

⑤可降低药物毒副作用： 如抗癌药物毒性大，用磷脂制成脂质体。 ⑥改变用药对象的生物因素，向有利于用药目的的方向发展：如经皮吸收制剂中加入透皮吸收促进剂。 ⑦可控制主药的释放速度：如增溶剂、助溶剂。 ⑧新辅料的开发和应用是不断改进和提高制剂质量的关键：如片剂中加入新型高效的辅料HPMC等加速主药溶出

中药制剂是在中医药理论指导下应用和发展，因此，其辅料与化学药辅料的作用有所不同。 ⑶药用辅料在中药制剂中的作用： 中药制剂是在中医药理论指导下应用和发展，因此，其辅料与化学药辅料的作用有所不同。 中药制剂用辅料不仅具辅料一般作用的同时，还被赋予了的中医药理论含义，在中医药理论指导下的运用，具有了特殊性。

①中药辅料可调和处方中各药药性，增强制剂的药效或降低或消除毒副作用； ②中药辅料对处方中各药味具协同作用，甚至有些辅料自身就有药效； ③中药材中许多成分具有辅料作用； ④一些传统中药剂型所采用的辅料和制剂方法，使其能达到现代剂型实现的效果，但又有别于现代制剂，具有其特殊性。

银翘袋泡剂 功效：辛凉解表、清热解毒； 服法：服用前用开水冲泡，“香气大出即服”，溶出速度快，服用更方便。 开水的作用： 既起到浸出溶剂的作用，浸出有效成分； 又可使解表成分挥发油随水蒸气挥发，行解表之功效，助清热解毒之药效。

“二母宁咳丸”：蜂蜜既是辅料，又是与方中有协同疗效的物质。 滑石粉：在西药辅料仅是润滑剂，而中医中确是一味药，且寒性证不可用。

白芨： 白芨胶 ①成膜材料； ②助悬剂；　 ③乳化剂。 另外，大部分块茎类的中药材都含有淀粉具有崩解、稀释剂的作用。　

中药制剂中的糊丸、蜡丸 粘合剂：采用米糊、面糊、蜂蜡 特点：难以崩解，释药极慢，适于毒性、刺激性极强或要求在肠道发挥作用或治疗慢性疾病的药物。 与现代缓释制剂原理相似，其中所采用的辅料米糊、面糊、蜂蜡为骨架材料。

4.GAP、GMP、GLP、GCP、GSP: 4.1中药材生产质量管理规范(Good agricul-ture practice，GAP)：(P17) ⑴定义：指在中药材生产过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良中药材的一整套科学管理方法。 ⑵内容：对中药材产地生态环境、中药材种质和繁殖材料、栽培与养殖管理、采收与粗加工、包装、运输与贮藏、中药材质量管理、中药材生产人员与设备、文件管-理等问题作了明确而详细的规定。同时要求中药材生产企业设立质量管理部门，负责中药材生产全过程的监督管理和质量监控。 ⑶目的：规范中药材生产，保证中药材质量，促进中药标准化、现代化。

粉碎 Crushing

3.影响粉碎的因素： 3.1机械粉碎力的损耗： 3.2粉碎过程中的筛分：粉碎中产生的大量细粉 物料破坏时实际的破坏强度是理论破坏强度的1/1000 ~1/100，粉碎机的效率仅0.1~3%； 大部分能量消耗在粒子的弹性变形，粒子间、粒子与器壁的摩擦，物料受力在粉碎室内的快速运动，粉碎时产生振动、噪音、热量以及机械自身的损耗等。 3.2粉碎过程中的筛分：粉碎中产生的大量细粉 能在粗粒间起缓冲作用，还能消耗大量机械能，影响粉碎；同时还可产生大量不需要的过细细粉； 所以应随时分离出已达到要求细度的粉末，还会使粗粉有充分机会接受机械粉碎。

3.2药物的性质： 脆性：指物料受外力冲击易于碎裂的性质。晶体物料如生石膏有晶格，粉碎时沿晶体结合面碎裂，易于粉碎；非晶体如樟脑、冰片受外力易产生变形而阻碍粉碎。 弹性：固体受外力其内部质点间产生相对运动而变形，外力消除后变形消失，称弹性。非晶体药物如树脂、乳香等，其分子呈不规则排列，具弹性，粉碎时部分机械力消耗于弹性,降低效率,可降温增加脆性。 水分：水分越少，药材越脆，利于粉碎。

硬度：即物料的坚硬程度，用摩氏指数表示，硬质物料硬度为7~10，中等硬度为4~6，软质为1~3，中药材多为软质； 温度：粉碎过程中部分机械能转变为热能，可造成有些有效成分分解，有些药材受热变软、变粘而影响粉碎，此时可采用低温粉碎。 重聚性：粉碎引起表面能增加，形成不稳定的状态，因此以粉碎的粉末又重新聚结的现象，可通过混合粉碎，使已粉碎物质分子间掺入另外物质分子以阻止再聚结。

5.3 低温粉碎技术 概念：将物质冷冻至脆化点或玻璃体温度下，使成为脆性，然后用粉碎使超细化的方法。 原理： 低温脆性：非金属随温度降低，硬度增高，塑性与韧性降低，呈现脆性，且有一脆性转变温度。 玻璃化温度：达此温度下，物料表现似玻璃性质的温度。 低温粉碎：温度低于此温度时，脆性增加极易粉碎；同时快速降温使物料不均匀收缩而产生内应力，引起破裂和龟裂，冲击极易碎成细粉。

方法： 工艺：物料的制冷 低温超微粉碎。 方法： 先冷却或在低温下，迅速粉碎； 粉碎机壳通入冷却水，在冷却下进行粉碎； 工艺：物料的制冷 低温超微粉碎。 方法： 先冷却或在低温下，迅速粉碎； 粉碎机壳通入冷却水，在冷却下进行粉碎； 待粉碎的物料与干冰或液化氮气混合再进行粉碎； 组合应用上述冷却方法进行粉碎。

特点： 适宜药物： 低温下细菌繁殖受抑制，避免污染； 低温下物料极易粉碎成细粉。 常温下难以粉碎,软化点、熔点低及热可塑性物料, 如树脂; 受热易变质的热敏性物质如血液制品、蛋白质类等； 易燃、易爆物品； 含芳香性、挥发性成分药材； 低温下细菌繁殖受抑制，避免污染； 低温下物料极易粉碎成细粉。

5.4开路粉碎与闭路粉碎： 粉碎机 开路粉碎： 方法：将物料连续地供给粉碎机，并不断从粉碎机中取出已粉碎的细物料的操作； 特点：工艺简单，操作方便，设备少，占地面积小，粉碎效率高，常用于连续操作，但成品粒度分布宽，适于粗碎或粒度要求不高的粉碎。 粉碎机 物料 产品

闭路粉碎： 粉碎机 筛分 方法：将粉碎机与分级设备联合使用，经粉碎机粉碎的物料通过分级设备分出细粒子，再将粗颗粒送回粉碎机反复粉碎的操作。 特点：动力消耗低，成品粒径可任意选择，粒度分布均匀；成品质量高、纯度高。适合粒度要求比较高的粉碎。但投资大，故只适用于小规模的间歇操作。 物料 产品 粉碎机 筛分 粗颗粒

5.4 单独与混合粉碎： 混合粉碎： 作用：混合粉碎时，一种药物掺入另一种之间，使分子内聚力减小，表面能降低而减少粉末再结聚； 串料：粘性药物与粉性药物混合粉碎，降低粘性，如熟地、麦冬等。 串油：富含油脂的药材与其他药粉混合后粉碎，药粉吸收油，防止粘附。 蒸罐：粉碎前蒸熟、干燥再粉碎。 药材：新鲜动物药如乌鸡、鹿肉等，需蒸制植物药如地黄、何首乌等。 目的：便于粉碎；增加温补功效。

单独粉碎： 氧化性、还原性药物：防止爆炸。 贵重细料药及刺激性药物：为减少损耗和便于劳保；如牛黄、蟾蜍等。 含毒性药物：如马钱子、雄黄等。 有些粗料药：含大量胶树脂，湿热季节难粉碎，冬春季单独粉碎，如乳香、没药等。

8.超微粉工程技术 8.1. 概述：药物剂型中，固体制剂多需粉碎。微粉化能影响药剂许多方面。 微粉：药典规定极细粉为通过九号筛的粉粒，粒径为75±4.1μm。 细胞级粉碎：以打破药材细胞壁为目的的粉碎。粒径＜47μm(300目筛)，破壁率86.5%的粉体。 超微粉技术：包括药物及其中间体的 粉碎工艺技术、设备、分级、表面活性改变及其粉体检测等。

微粉中药的特点： 增强药效，提高生物利用度； 提高中药制剂质量，保留中药的属性，体现中医治疗的特点，促进中药剂型多样化； 提高有效成分的提取率； 降低服用量，节省中药资源； 改善环境卫生，提高微粉卫生学质量； 可使溶解度增加。 注意：不能一味追求超微甚至纳米级粉碎，有些含多糖或植物蛋白等大分子物质药材，可能导致活性下降甚至失活。纳米级药物，生物活性增强，毒副作用也有可能增加。

8.2微粉化的方法：有两条途径 大块固体粉碎：机械粉碎为主； 分子或离子聚集：物理化学方法为主。 主要设备： 机械粉碎法： 机械式高频冲击式粉碎机：粒度分布窄，球形化程度高，细度d50 为10~1000μm。 球磨机：粉碎程度高，适应性强；设备简单；机型多样，密闭性好。 振动磨：目前常用，冲击次数高，为球磨机4~5倍，粉碎效率高，能耗低，处理量较球磨机大10倍以上，粒径可控制。

搅拌磨：能量利用率最高，比球磨机节能50%以上；粒径小；密闭性高，可用于含有机溶剂、有毒的物料。 气流粉碎机(流能磨)： 定义:将空气动力学用于物料粉碎的系统。 特点：粒度分布窄；粒子表面光滑、规整；温度低，适合低熔点、热敏性物料；密闭性好，收率高；过程连续，可实现粉碎、混合、干燥联机操作，可同时喷入液体，包覆粒子和表面改性。但能量利用率低，成本高，产量低。 中药超细粉碎机组。

物理化学法： 微粒结晶法： 溶剂化：药物的过饱和溶液 微粉 适应性：粘性大、高温分解、含水分高的药物不适合机械粉碎，加工量少无法机械粉碎；需极细化的微粒。 方法：快速冻干法、喷雾干燥法、微粒结晶法、溶剂化法、固体分散法、超临界流体技术法等。 微粒结晶法： 药物的过饱和溶液 微粉 溶剂化：药物的过饱和溶液 微粉 急速搅拌骤然降温 转换溶剂

提取液的浓缩与干燥

喷雾干燥： 流化床干燥： 定义：利用热气流将湿料悬浮成流化状态，在动态下，热气流带走水分达到干燥的目的干燥方法。 特点：适于湿粒性物料的干燥，热利用率高；干燥速度快；制品干湿度均匀，产品质量好；不需翻料，且能自动出料，节省劳力，适于大生产；但热能消耗大。 喷雾干燥： 定义：将液态物料雾化成雾滴，与热气流热交换，使水分蒸发的干燥方法。 特点：干燥速度快，时间短；干燥过程中液滴温度不高，特别适易于热敏物料；生产过程简化，操作控制方便；产品质量好，保持原有的色香味，具有良好的分散性、流动性和溶解性；产品纯度高，生产环境优越，利于制剂卫生，防止污染；操作稳定，易于自动控制，减轻劳动强度，适宜于连续化大生产。

缺点：进凤温度较低时，热利用率低(约40%以下)；易发生粘壁现象，设备清洗麻烦；设备庞大，体积传热系数小，废气中回收微粒的分离装置较复杂。 设备及其选择： 组成：由空气加热系统、干燥系统、干粉收集器及气固分离系统组成。 空气加热系统：包括空气过滤器和空气加热设备。 干燥系统：包括喷雾器和干燥塔。 喷雾器：将料液喷雾成微小液滴的部件，是关键零件直接影响产品的质量和经济指标。有三种形式： ▲压力式雾化器：高压泵将料液压送入雾化器，沿切线进入旋转室高速旋转，自喷嘴喷出成雾滴

旋风分离器：形式有切线型、蜗壳型和扩散型。蜗壳型分离效率高，但制造困难。 ▲气流式雾化器：利用压缩空气以高速经喷嘴喷出，使料液在喷嘴出口处产生液膜并分散成雾滴。 ▲离心式雾化器：将料液注于高速旋转的圆盘上，在圆盘的离心作用下被分散成雾滴而甩出。 干燥塔：目前多用塔式结构。 气固分离系统：由旋风分离器和袋滤器。 旋风分离器：形式有切线型、蜗壳型和扩散型。蜗壳型分离效率高，但制造困难。 热气流与雾滴流向的安排：雾滴干燥的情况与热气流与雾滴流向的安排有关。 流向安排的选择因素：物料的热敏性、要求的粒度、粒密度等。

－常用的流向安排： 并流型：热气流与喷液并流进入干燥室，物料与较低温度的气流接触，适用于热敏物料。 逆流型：气液方向相反逆流，物料与较高温度的气流接触，且物料悬浮时间较长，不适用于热敏物料。 混合流型：气 液先逆流后并 流，混合交错 下降，物料停 留时间较长， 体积蒸发率较 高，不适于热 敏物料。

塔内空气流量：热效能一定时，流量大，使温度下降，利于粉末的质量，但过大，使过细粉末随风排出。 －影响因素(技术参数)： 进出风温度： 进风温度：进入塔内气流的温度，由加热器控制；温度高干燥快，但成分易破坏；温度低不易干燥；一般在130~180℃。 出风温度：排出废气的温度，由药液流量控制；流量大温度低，低则物料干燥不好，高对含糖、果胶及醇提浸膏较多的粉末易粘壁，一般在65~90℃。 塔内空气流量：热效能一定时，流量大，使温度下降，利于粉末的质量，但过大，使过细粉末随风排出。 药材性质与料液相对密度：对含粘性成分较多的料液，密度应低才能得到较好的粉末。 粉末含水量：与塔内空气温度、料液浓度、药材等因素有关。

―应用： 浸膏的干燥： 挥发油包合技术中的应用； 微囊化技术中的应用； 中药粉针剂的制备； 中药制粒技术的应用。 应用：中药材提取物浓缩液的干燥。 中药浸膏专用喷雾干燥机：具不粘壁、不易吸潮，特别适于热敏性、含糖量高的中药浸膏的干燥，可根据干燥品的性质确定喷干工艺条件，工艺参数的确定由计算机完成，操作方便，符合GMP要求。 举例：黄芩浓缩液的干燥，干燥前黄芩苷含量为23.06%(以浸膏中干固体物量计算)，烘房干燥干浸膏中黄芩苷含量为12.14%，喷雾干燥干浸膏中黄芩苷含量为22.03%。 挥发油包合技术中的应用； 微囊化技术中的应用； 中药粉针剂的制备； 中药制粒技术的应用。

定义：是指低温减压条件下将需干燥的药液冷冻成固体后，不经液态而直接升华除去水分的干燥方法。 冷冻干燥： 定义：是指低温减压条件下将需干燥的药液冷冻成固体后，不经液态而直接升华除去水分的干燥方法。 特点： 可避免药物分解变质； 产品具有多孔性、疏松、外形美观、色泽一致； 易于溶解，提高制剂的澄明度； 纯度高；含水量低，利于保存，便于运输； 产品中的微粒物质少，因污染的机会少； 产品剂量准确。 缺点：溶剂不能随意选择，故不易制备其产品要求的特殊的晶型；设备投资高、动力消耗大、干燥时间长，生产能力低。

惰性载体沸腾干燥： 工艺：将中药浓缩液经喷头喷雾于(流化)在流化床中的惰性(高分子物)粒子载体上，在热风和搅拌的作用下流化传热，薄膜蒸发，浸膏干燥后经载体互相碰撞、摩擦，从粒子表面脱落后，被气流送入捕集器中。 适应性：高粘度、易发泡的中药浓缩液的干燥。

喷雾通气冷干法： 定义：用喷雾通气的方法，使产品溶液喷雾在干燥室中受干冰的冷却成细小冻结物，受冷空气气流驱走水分而干燥的方法。 工艺：利用冷空气或氮气作为加热介质，迅速流经冷结物使水升华。 特点： 冻干过程在低于共熔点以下，可避免冻干品的解冻； 可达快冻速率，适用于药品，可得很小微粒，表面积大，干燥快，时间短，节能，成本低； 干冰作为支架，不需在干燥后从产品中分离；

产品高度均匀，因循环干燥介质使干燥条件恒定，不存在局部温度和浓度梯度； 产品质量高(水分<1.5%)、细小(平均直径18±8.9μm)、能自由流动的粉末，不像真空冻干成的饼块状； 具均匀性的颜色及密度，良好的速溶性，由于它是球形凝聚体，当重溶于水时，容易分散为原始细粒(直径<3μ)； 产品能保留更多的芳香性成分，与真空冻干不同。

原理与设备： 快速旋转闪蒸干燥机： 热空气切线进入干燥器底部，在搅拌器带动下形成强有力的旋转风场； 膏状物料由螺旋加料器进入干燥器内，在高速旋转搅拌桨的强烈作用下，受撞击、摩擦及剪切力的作用，块状物料迅速粉碎，与热空气充分接触、受热、干燥。 脱水后的干燥物料随热气流上升；分级环截流大颗粒，小颗粒从环中心排出干燥器外，由旋风分离器和除尘器回收； 未干透或大块物料受离心力作用甩向器壁，重新回落到底部被粉碎、干燥。

特点： 旋流、流化、喷动及粉碎分级的有机结合； 设备紧凑，体积小、生产效率高，连续生产，实现了“小设备、大生产”。 干燥强度大，能耗低，热效率可达70%以上； 物料停留时间短，成品质量好，可用于热敏性物料干燥； 负压或微负压操作，密闭性好，效率高，消除环境污染。

原理与设备： 气流干燥器： 干燥器主体是一根直立的圆筒，称为干燥管；湿料由加料斗，经螺旋加料器送入气流干燥管的底部； 空气在风机的抽吸下从过滤器中吸入，滤去所含尘埃，并经预热器加热后进入干燥管内； 由于热气流的高速流动带动进入干燥管的物料流动，并进行传热传质作用； 已经被干燥了的物料随气体进入旋风分离器内，经分离后作为产品从出口排出，废气则由风机排除。

特点： 气固间传热系数大； 干燥时间短，一般不超过5~10s； 热效率高，干燥器体积小，散热面积也小，热损失低； 结构简单，造价低，占地面积小，操作稳定且便于控制； 干燥管太高，使用高速气流使物料在输送过程中与器壁碰撞及物料之间互相摩擦，使得系统阻力大； 干燥过程中有破碎作用，因而对粉尘的回收要求高，否则物料损失大，还污染环境。

注射剂 Injections

影响中药注射剂质量的无效成分： 淀粉：分可溶性淀粉(链状)和胶溶淀粉(支链)。 树胶、粘液及果胶：可溶或胶溶于水。 ⑴溶于水或胶溶于水的杂质： 多糖类： 淀粉：分可溶性淀粉(链状)和胶溶淀粉(支链)。 树胶、粘液及果胶：可溶或胶溶于水。 蛋白质及酶：在水中形成水化层。 鞣质：分水解鞣质和缩合鞣质。为多元酚，具酸性和强还原性，被迅速氧化聚合发生沉淀，缩合鞣质与稀酸共热，产生棕红色沉淀影响注射剂的澄明度。

除去杂质的方法： ⑵不溶于水或脂溶性杂质： 树脂：溶于醇及其它有机溶剂。 油脂及蜡质：不溶于水。 植物色素：主要是脂溶性色素，如叶绿素等。 (1)中药提取液形成的体系：上述杂质大多为大分子及一些脂溶性成分，在水中可形成 粗大分散系：中药煎液及粗提液中 固体颗粒形成混悬液； 油脂类等形成乳浊液。 除去杂质的方法：

(2)体系特点：不稳定，放置易混浊、沉淀或分层。 胶体分散系： 淀粉、树胶、粘液质、果胶、蛋白质等溶解或胶溶于水形成胶体溶液； 树脂、色素、鞣质等可聚合成疏液胶体， 性质：与高分子分散系相似，唯粘度小、与溶剂亲和力小。 (2)体系特点：不稳定，放置易混浊、沉淀或分层。

(3)除去方法： 过滤或脱脂：可除去粗大分散系。高速离心、脱脂等。 防止“溶剂化”及加速“陈化”： 防止溶剂化： 溶剂化：高分子化合物能与水形成水化膜而稳定，过程缓慢； 注意：以水为溶剂时，浸出时间不宜过长；尽量避免加热。 加速陈化： 陈化：高分子溶液放置过程中，会凝结而沉淀。

上述方法有时不能将树脂、色素除去，可采用有机溶剂萃取、或活性炭吸附、透析法除去。 加速陈化的方法： 浓缩：使浓度增加，增加高分子的碰撞而凝聚； 加脱水剂：如乙醇、丙酮等。 加电解质：盐析。 冷冻：降低分子的布朗运动，受重力影响而沉降，同时也降低其溶解度。 长期贮藏或加热冷藏：加热可促进分子的碰撞凝聚，冷藏可加速其沉降。 上述方法有时不能将树脂、色素除去，可采用有机溶剂萃取、或活性炭吸附、透析法除去。

丸剂 Pills

4.微丸Pellet： 可制成速释或缓释（包衣）； 含药范围大，1%~95%以上； 受胃排空影响小，药物吸收速度均匀； 4.1定义：指直径小于2.5mm的丸剂。 4.2特点： 可制成速释或缓释（包衣）； 含药范围大，1%~95%以上； 受胃排空影响小，药物吸收速度均匀； 比表面积大，药物分布广，利于吸收，减小对消化道局部刺激。 制备工艺简易。

4.3微丸的制备： 滚动成丸法；用包衣锅泛制； 离心-流化造丸法：在流化床中进行，有BJZ-360M型包衣造粒机； 挤压-滚圆成丸法； 喷雾干燥成丸法、熔合法、微囊包囊技术制微丸等。

4.4微丸的缓/控释措施： 不同包衣料包衣：如硫酸苯丙胺微丸，将主药分成四份：一份速效；三份分别用阻滞剂如蜂蜡、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯,包成3、6、9h缓释，按需组合，混匀，装胶囊，30分钟达峰，疗效达11h。 同一包衣料不同包衣厚度包衣：用丙烯酸树脂E30D包衣制成厚度不同三种吲哚美辛微丸，装胶囊，T50分别为0.75、1.56、3.80h，药浓高而平滑，12h仍有高药浓。 将药物微囊化后，再制微丸。

6.丸剂可能出现的问题与解决办法 6.1丸剂卫生学指标不合格： 染菌途径： ⑴原药材带菌：原药材不干净，带有大量的杂菌、活螨、虫卵和泥沙； ⑵药材贮存过程中微生物增殖：药材中含有淀粉、蛋白质、糖类等营养成分，对温度、湿度适宜时，微生物生长繁殖。

⑶以药材原粉投料的丸剂中原粉带入：药材原粉未经处理或处理不彻底而带入丸剂中。 ⑷制备过程中染菌：制备的环境不符合GMP要求。操作人员、辅料、仪器设备均可带入微生物。 ⑸成品保管时包装材料不洁净，包装不严密：包装前暴露于空气中过久而染菌等。

丸剂的防菌、灭菌的基本原则： ⑴防菌、灭菌相结合：既要文明生产，严格执行GMP,又要加强原药材的前处理和药材及成品的保管；既要堵住染菌的源头，又要对已染菌的药材及成品进行有效的灭菌。 ⑵既要杀灭杂菌，又应行保药效：在保证其有效成分不被破坏的前提下，采用切实有效的灭菌措施。 ⑶炮制与制药相结合，一道工序两种作用：在炮制和药材提取的过程中一般都要不同程度的加热，即可起到炮制和提取的作用，又可起杀菌的作用。

丸剂的防菌、灭菌的措施： ⑴加强原药材的前处理：原药材所带的大量细菌是丸剂染菌的主要来源，因此加强原药材的前处理是防菌的关键。其方法有 水洗：水洗后流通蒸汽灭菌，再高温快速干燥。 加热灭菌：105 ℃ 、45min或加压灭菌。 酒精喷洒：灭菌率可达80.9%，酒精熏蒸灭菌率为99.6%。适宜于含对热敏及不适宜于水洗的药材。 60

环氧乙烷灭菌法：同样适用于含对热敏及不适宜于水洗的药材。 Co-γ射线照射：灭菌率可达91%。适用于含对热敏及不适宜于水洗的药材，但对设备要求较高。 利用炮制灭菌：利用炮制的加热灭菌。

⑵搞好原药材的保管： 改善包装与仓储条件：应将药材、饮片用塑料、白铁皮或铝制成密闭箱盛装。仓库应符合净化、干燥、通风、灭鼠和利于消毒的要求。 采用气调养护法：对药材采用密封(垛密封、件密封及整个库密封)、降氧、管理(定期测气、测温、测湿、测水分及查虫、查霉和防止结露等)等措施。 控制湿度：小于70%； 控制温度：小于13℃； 降氧充CO2、 N2。

搞好库内空气消毒： 采用气体灭菌：甲醛、乳酸、磷化氢、溴甲烷、二溴乙烷等化学防腐剂或杀菌剂熏蒸消毒； 荜澄茄或丁香挥发油：按10000：1的比例密闭熏蒸六天； 紫外灯照射。

按传统经验保存药材： 细辛与人参、党参、三七、明党参、知母等易于虫蛀的药材共放，可防虫蛀。 泽泻与丹皮共放，泽泻不虫蛀，丹皮不变红；丹皮对怀山药、天花粉、白术等也有一定的防虫效果； 花椒与乌梢蛇、海龙、海马、刺猬皮、守宫等动物药共放，可防虫蛀变质； 明矾拌柏子仁可防虫；明矾与玫瑰花、月季花共防可防虫，又可保持花色较久不变； 酒拌黄精、熟地并密闭保存，可防虫防霉。

⑶控制制丸过程中的污染： 防止粉碎时染菌： 粉碎机：用后应清洗干净，用75%酒精或其他无毒杀菌剂抹擦或空气熏蒸消毒。 粉碎车间：搞好空气净化和除菌，尽量防菌。

控制药粉的含菌数： 实行热蜜合坨操作：将炼蜜乘热加入药粉加热(100~105)混合30min。平均灭菌率可达99.9%。 药粉的含菌数：应小于1万/g. 药粉灭菌法：若含菌过高可选用适当的方法灭菌,方法有 环氧乙烷灭菌； 酒精熏蒸灭菌； Co-γ射线照射灭菌； 热压灭菌。 粉碎后应立即制丸，不宜久放。 实行热蜜合坨操作：将炼蜜乘热加入药粉加热(100~105)混合30min。平均灭菌率可达99.9%。 60

合理使用辅料与防腐剂： 所用的辅料：如水、药汁、蜂蜜等除其他质量应符合规定外，还应经灭菌处理。 炼蜜：应乘热使用，否则在无菌密闭容器中保存短时间。 加入适当的防腐剂：提高防菌力。 注意车间净化与无菌操作：车间及操作的管理应严格遵守GMP的要求。从药材的粉碎到成品包装的全过程中，应采用避菌操作，建立岗位责任制，尽量避免染菌。

丸剂成品及包装材料的灭菌： 把好成品关，丸剂成品应及时检验，不合格者可进行适当的灭菌，如真空干燥灭菌、远红外干燥灭菌或采用 Co-γ射线灭菌等方法。 凡接触丸药的内包装必须经灭菌处理； 包装必须严密； 贮藏场所可按药材保管的要求，特别注意除湿降温、去氧等措施。 60

6.2溶散时限不合格： 原 因 措 施 药材成分的性质:粘性成分如粘液质形成胶壳样屏障及脂溶性成分阻碍水分入内 加适量的崩解剂。 原 因 措 施 药材成分的性质:粘性成分如粘液质形成胶壳样屏障及脂溶性成分阻碍水分入内 加适量的崩解剂。 药粉的粒径：药粉过细互相堆积及镶嵌于颗粒的孔隙中阻塞毛细孔。 粒度在五号至六号筛即可。 丸剂泛制的时程：泛丸时在加大与盖面的操作中，滚动时间过长致丸粒过分结实。 增加每次的加粉量,减少滚动次数。 丸剂的含水量：含水量与溶散时间基本上成反比。 含水量略低于药典的规定。 丸剂的干燥的方法：降压干燥使丸剂致密；干燥开始时干燥过快形成致密层。 真空度不能过高，缓慢升温。 丸剂赋形剂：粘合剂用量过大。 加崩解剂，乙醇泛丸。

片剂制备

一、中药原料的处理原则：(P357) 按处方选用合格的药材进行炮制、洁净和干燥(灭菌)处理； 直接粉碎：过五~六号(80~100目)筛。 含较多淀粉且用量少或用量多可取出部分药材； 用量少的贵重药、毒剧药(如牛黄、麝香等)； 含少量芳香挥发性成分且量少的药材(如冰片、木香等)； 某些矿物药(如石膏等) 、化学药及辅料。 生产性 有效性

成分较多或成分不明确者或用量大、含大量无效成份者； 含纤维素较多、质地泡松或坚硬、粘性较大的药材。 采用适当的提取方法制备浸膏，如量过大可适当精制： 成分较多或成分不明确者或用量大、含大量无效成份者； 含纤维素较多、质地泡松或坚硬、粘性较大的药材。 单提挥发油或双提法：含挥发油较多或同时含水溶性成份的药材如薄荷； 采用特定方法提取、精制有效成分：含少量已知成分的药材，如小檗碱； 使用性 生产性 有效性、生产性

湿法制颗粒法(Wet granulation Method)： ⑴优点：颗粒外形规则，耐磨性强，成形性好，避免干粉飞扬或粘附。 ⑵方法： ①不同原料制颗粒的方法： 药材全粉制粒(粉末片)： 方法：药材细粉+润湿剂或粘合剂 软材 颗粒 片剂 特点：能保留全部有效成分。但杂质多，卫生学标准难控制。 适用性：剂量少的贵重药、毒剧药、含对热敏感成分的中药材。 混匀 辅料压片

全浸膏制粒(全浸膏片): 方法1： 干浸膏 20~40目颗粒 片剂 适用于：粘性适中，吸湿性不强的药物。 方法2： 干浸膏 20~40目颗粒 片剂 适用于：粘性适中，吸湿性不强的药物。 方法2： 干浸膏 80~100目细粉 软材 颗粒 片剂 适用于：粘性较差或过粘的浸膏。 方法3： 稠浸膏 颗粒 片剂 特点：形成的颗粒为球形，流动性好。 适应性：药材量多并含成分多或不明确者。但该片易于吸湿，崩解较长。 辅料压片 粉碎 粉碎 润湿剂粘合剂 辅料压片 一步制粒或喷雾干燥 辅料压片

部分药材与浸膏制粒(半浸膏片)： 方法： 稠浸膏+部分药材细粉 软材 颗粒 片剂 特点：具有全粉末片和全浸膏片各自的优点，应用最多。 稠浸膏+部分药材细粉 软材 颗粒 片剂 特点：具有全粉末片和全浸膏片各自的优点，应用最多。 留粉量：一般为处方量的10~30%。根据浸膏量及片剂崩解情况而定，浸膏量过多、过粘不易制粒，片剂不易崩解。 适应性：复方，药材量较多，含细料药、毒剧药和少量挥发性成分药材及中西复方。 辅料压片

提纯物制粒法(提纯片)： 方法： 有效成分+辅料 软材 颗粒 片剂 适宜于：化学药物或有效成分少且明确的药材。 混合 辅料压片

STABILITY OF CHINESE MEDICINE DOSAGE FORMS 中药药物制剂的稳定性 STABILITY OF CHINESE MEDICINE DOSAGE FORMS

概述： (P442) 意义：中药药物制剂的基本要求是有效、安全、稳定。药物分解变质，不仅药效降低，甚至产生毒副作用，故药物制剂的稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的。 目的： 控制药物质量以保障用药的安全和疗效的可靠性，如：黄芩甙酶解黄芩素(黄)进一步氧化； 合理地进行剂型设计； 保证经济效益。

制剂中药物降解的途径及其影响因素和稳定化方法： 2.1水解引起的不稳定： 药物结构中含有酰氧键C－Ｏ、酰胺 键C－Ｎ断裂而发生药物的降解。 药物类型： 酯类药物： 中药含酯结构的成分：如香豆素类的内酯结构。 Ｏ Ｏ

如：异当归内酯 穿心莲内酯 酰胺类药物：如中药的麦角新碱

可见反应的难易：C-甙＜S-甙＜O-甙＜N-甙，即C甙水解最难。 皂甙的水解：如人 参皂甙、桔梗皂甙等。 甙类药物： 可见反应的难易：C-甙＜S-甙＜O-甙＜N-甙，即C甙水解最难。 皂甙的水解：如人 参皂甙、桔梗皂甙等。 麦角新碱

2.2氧化引起的不稳定性： 氧化的定义：药物分子结构上失去电子、脱氢、荷正电的原子或原子团；或获得氧、荷负电的原子、原子团。 分类：自氧化和失电子氧化。 易自氧化的药物： 双键较多； 酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类、有机羧酸或醇类、挥发油、脂肪等。 如：大黄素、丹参酮ⅡA 等。

易氧化的药物： 酚类药物： 其氧化产物具 有各种颜色。 香豆素、蒽 醌、鞣质类多 元酚等。

烯醇类药物：如Vc 芳胺类药物：如磺胺类药物

3.4关于中药制剂加速试验法几个问题的讨论： 中药制剂往往含多种成分，应选择君药有效成分能反映一定治疗活性、特别是其中不稳定的成分作为考察起指标作为制定有效期的依据。如蛇胆川贝液中的胆碱和贝母碱；银黄灌肠剂绿原酸和黄芩苷计，t0.9分别为1.99a和3.83a， 总t0.9为2年。 为能代表或体现中药制剂的全部、综合的药理作用，在选择稳定性考察指标时，应以中医药理论为指导，结合现代药理研究的结果及化学动力学综合考虑，对三者做总体选择以确定该制剂的有效期。

对于主要有效成分尚不清楚或无理想的分离和定量的方法，可通过加速试验和药理试验相结合，制定出药物宏观的稳定性指标的限度范围。如通过密度、pH值、崩解度等指标的变化结合其药效下降或消失确定检测指标。 中药制剂中的多种有效成分在受热时有的会发生互相转变，选择含量测定方法是应特别注意：如苦参中氧化苦参碱在受热时可转化为苦参碱，预测有效期时，用TCL法分离，分别测定苦参碱和氧化苦参碱的含量变化。