抗恶性肿瘤药 恶性肿瘤：常见病，多发病。发病 率逐年提高，发病年龄年轻化。 病因：环境中化学物质的污染……。 据世界卫生组织统计，全世界每年新发生肿瘤约900万人，死亡约700万人。我国每年新发生肿瘤约160万人，死亡约130万人。

恶性肿瘤的治疗 1. 未广泛转移前，采用手术治疗，必要时配合化疗和放疗。 2. 不能手术的病例（如肿瘤离大血管太近或年老体弱）或肿瘤已广泛转移的病人，采用化疗和放疗。 3. 白血病（非实体瘤），采用化疗。

抗恶性肿瘤药的现状 1. 对大多数肿瘤的疗效不理想。 2. 对少数肿瘤有较高疗效，如: 绒毛膜上皮癌 急性淋巴细胞白血病 睾丸肿瘤 恶性淋巴瘤

抗恶性肿瘤药的缺陷： 1. 杀伤肿瘤细胞的同时，严重损伤人体正常细胞，不良反应广泛、严重，病人不能耐受。 2. 抑制机体的免疫功能。 3. 肿瘤静止期细胞（G0 细胞）对药物不敏感。停药后， G0 细胞重新进入增殖周期，引起肿瘤复发。 4. 肿瘤细胞易产生耐药性。

一、肿瘤细胞增殖周期和化疗药物作用的关系 肿瘤细胞根据增殖能力分三类： 1.增殖细胞群：不断按指数分裂繁殖，对药物较敏感。 2.非增殖细胞群（G0)：暂时不增殖，对药物不敏感，是肿瘤复发根源。 3.无增殖能力细胞群：细胞已老化，即将死亡。

生长比率（growth fraction，GF）： 增殖细胞占肿瘤全部细胞群的比例。 1. 增长迅速的肿瘤，GF值较大，接近1，对药物较敏感，例如急性白血病。 2. 增长缓慢的肿瘤，GF值较小，在0.5以下，对药物不太敏感，例如慢性白血病、多数实体瘤。

G2 S M G1 增殖细胞 细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束到下一次分裂完成称为一个细胞增殖周期。 按细胞内DNA含量分为4期： S 期（DNA合成期） G2 期（DNA合成后期） M 期（分裂期） G2 S 增殖细胞 M G1

抗肿瘤药物按增殖周期中细胞对药物的敏感性分为两大类： 1.细胞周期非特异性药物 杀灭增殖周期各期细胞，甚至包括G0期细胞。如烷化剂、抗癌抗生素等。 对肿瘤细胞的作用较强。

抗肿瘤药物按增殖周期中细胞对药物的敏感性分为两大类： 2. 细胞周期特异性药物 仅对增殖周期中某一期有较强作用。 作用于S期的药物： 羟基脲、阿糖胞苷、甲氨蝶呤 作用于M期的药物： 长春新碱、长春碱

肿瘤细胞增殖周期及药物作用示意图 G2 S M G1 周期特异性药物 抗代谢药 长春新碱类 周期非特异性药物 无增殖能力细胞 烷化剂 抗癌抗生素 增殖细胞 死亡 M G1 G0期细胞

二．抗恶性肿瘤药按作用机制分类 1. 抑制核酸生物合成的药物 (1) 胸苷酸合成酶抑制剂 阻止嘧啶类核苷酸形成， 5-氟尿嘧啶 (1) 胸苷酸合成酶抑制剂 阻止嘧啶类核苷酸形成， 5-氟尿嘧啶 (2) DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷 (3) 核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲 (4) 二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤 （5）嘌呤核苷酸互变抑制剂 巯嘌呤

2. 直接破坏DNA并阻止其复制的药物 烷化剂、某些抗癌抗生素、顺铂与核酸碱基形成共价键，使DNA链内或链间交叉联结，导致DNA链断裂，抑制DNA复制。 喜树碱及其衍生物以DNA拓扑异构酶为靶点，引起DNA单链或双链断裂。

3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 药物能嵌入DNA碱基对之间，与DNA结合成复合物，阻碍RNA转录酶的功能，干扰转录，妨碍mRNA合成。 放线菌素D actinomycin D 多柔比星 doxorubicin 柔红霉素 daunorubicin 蒽环类抗生素

4．影响蛋白质合成的药物 （1）微管蛋白活性抑制剂，长春碱类、紫杉醇类 （2）干扰核蛋白体功能的药物，三尖杉酯碱 （3）干扰氨基酸供应的药物，L-门冬酰胺酶

5. 影响激素平衡的药物 抑制激素依赖性肿瘤的药物 糖皮质激素，强的松 雄激素，睾丸酮 雌激素，已烯雌酚 雌激素受体拮抗药，他莫昔芬 无骨髓抑制作用。

三、肿瘤的耐药性及其机制 天然耐药性 获得耐药性——多药耐药性常见 是肿瘤化疗失败的重要原因 多药耐药性 ( multidrug resistance，MDR )： 肿瘤细胞对一种药物产生耐药性后，同时对结构与作用机制不同的其他抗肿瘤药物产生交叉耐药性。

MDR产生的机制 肿瘤细胞的基因突变是耐药性产生的基础。 （1）跨膜转运蛋白基因扩增或过度表达，使药物泵出增加，降低细胞内药物浓度，如： P-糖蛋白 (P-glucoprotein，P-gp) 多药耐药相关蛋白(multidrug resistance—associated protein，MRP) 肺耐药相关蛋白 (the lung resistance related protein)

MDR产生的机制 （2）细胞内一些蛋白酶的改变，使细胞解毒功能增强。 （3）药物作用靶点改变，如DNA拓扑异构酶Ⅱ含量减少或性质改变。

四. 大多数抗恶性肿瘤药的主要不良反应 选择性不高，抑制或杀灭肿瘤细胞的同时，对机体增殖旺盛的组织细胞也有损害作用，例如骨髓、淋巴组织、口腔粘膜、消化道粘膜、毛发、生殖细胞都是增殖、更新、代谢比较快的组织。

四．大多数抗恶性肿瘤药的主要不良反应 1. 抑制骨髓造血功能 白细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血。 并发症：严重感染、出血倾向。 预防：用药期间定期查血，白细胞低于3000/mm3，血小板低于8万/ mm3 ，暂停用药，应用维生素、糖皮质激素、升白细胞药、抗生素等治疗，必要时输血。 长春新碱、博来霉素不明显，糖皮质激素无。

四．大多数抗恶性肿瘤药的主要 不良反 应 2. 胃肠道反应 3. 抑制免疫功能 2. 胃肠道反应 3. 抑制免疫功能 抑制或杀伤机体免疫细胞，降低机体免疫功能，引起继发感染，危及生命。 用药过程中，有发热、咽喉疼痛等症状时，应提高警惕。一旦发生感染，暂停用药，给予抗生素治疗。

四．大多数抗恶性肿瘤药的主要 不良反应 4. 肝、肾损害 5. 其它 脱发、停经、无精子、不育症、畸胎、致癌（第二原发恶性肿瘤）

五．抗恶性肿瘤药的给药途径 全身用药：口服、静脉注射、静脉滴注、肌肉注射。 局部用药：动脉插管（介入）或区域灌注、腔内注射（胸腔、腹腔、心包腔、蛛网膜下腔）、瘤内注射、局部涂敷（浅表病灶如基底细胞癌、磷状细胞癌）。

六、联合应用抗肿瘤药物的原则 联合用药的目的：提高疗效、降低毒性，延缓耐药性产生。 (1) 根据细胞增殖动力学规律用药 增长缓慢的实体瘤，Go期细胞较多，先用周期非特异性药物，将增殖期及部分Go期细胞杀灭，驱动Go期细胞进人增殖周期，继用周期特异性药物杀灭之。

六、联合应用抗肿瘤药物的原则 (1) 根据细胞增殖动力学规律用药 生长比率较高的急性白血病，先用杀灭S期或M期的周期特异性药物，再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞，待Go期细胞进入周期时，重复上述过程。

六、联合应用抗肿瘤药物的原则 (2) 联合使用抗癌机制不同的药物 例如先用破坏DNA结构和功能的环磷酰胺，再用抑制DNA合成的5-氟尿嘧啶，可能产生协同作用。

六、联合应用抗肿瘤药物的原则 (3) 联合使用毒性不同的药物 多数抗肿瘤药物均可抑制骨髓，可与轻微抑制或无骨髓抑制的博来霉素、泼尼松、长春新碱等合用，以降低毒性、提高疗效。

六、联合应用抗肿瘤药物的原则 (4) 根据抗瘤谱不同选用药物 不同的肿瘤对不同的药物敏感性不同。 胃肠道腺癌：5—氟尿嘧啶、噻替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。 鳞癌：博来霉素、硝卡芥、甲氨蝶呤等。 肉瘤：环磷酰胺、顺铂、阿霉素等。

六、联合应用抗肿瘤药物的原则 （5）根据药代动力学规律用药 如长春新碱可减少甲氨蝶呤从细胞外流，使甲氨蝶呤在细胞内浓度增加，可提高甲氨蝶呤的疗效。使用甲氨蝶岭之前，常使用长春新碱。

常用药物 四、commonly used drugs 1.影响核酸生物合成的药物（抗代谢药,S期） 1）二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（methotrexate） 儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等

常用药物 2）胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（fluorouracil） 消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌 卡培他滨（capecitabine)

常用药物 3）嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤：儿童急淋（维持治疗）、绒癌 硫鸟嘌呤 4）核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲：慢粒；同步化（G1期） 5）DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷：急非淋（急粒、单核细胞白血病）

常用药物 2.影响DNA结构与功能的药物 作用机制： 1)烷化剂(化学性质高度活泼，具有一或两个烷基） 作用机制： 与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤DNA链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功能损害/细胞死亡

常用药物 a.氮芥类 氮芥 (HN2)：恶性淋巴瘤；高效、速效 环磷酰胺 (cyclophosphamide, CTX) 广谱；恶性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细胞瘤

常用药物 b.乙撑亚胺类 塞替派(TSPA) 较广谱：乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔内给药 c.甲烷磺酸酯类 白消安 (busulfan；马利兰, myleran) 慢粒、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症；久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经、睾丸萎缩

常用药物 d.亚硝脲类 卡莫司汀(carmustine) 洛莫司汀(lomustine) 司莫司汀(semustine) 脂溶性高，易透过BBB；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤

常用药物 2）破坏DNA的抗生素类 博来霉素 (bleomycin)： 含多种糖肽的复合抗生素；G2和M期；在A-T配对处与DNA结合DNA链断裂复制受阻；鳞上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌；肺间质纤维化

常用药物 丝裂霉素 (mitomycin) 含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团，具有烷化作用（与DNA双链交叉联结，抑制其复制；使DNA断裂）；广谱；消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌

常用药物 3）破坏DNA的铂类配合物 顺铂 (cisplatin, DDP) Pt2+与碱基（G、A、C）交叉联结；睾丸 肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、 头颈部癌；肾和耳毒性。 卡铂 (carboplatin)

常用药物 4）拓朴异构酶（I或II）抑制药 喜树碱 (camptothecine) 羟喜树碱 I；S期，G2 M 胃肠癌、绒癌、急慢粒、肝癌、头颈部癌

常用药物 鬼臼毒乙叉苷、鬼臼毒噻吩苷 II；S和G2期；睾丸癌、肺癌、儿童白血病(婴儿单核白）

常用药物 3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 共性：抗癌抗生素；嵌入DNA碱基对，干 扰转录过程，阻止RNA合成；周期非特异性 放线菌素D (dactinomycin) 肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病

常用药物 柔红霉素 (daunorubicin) 多柔比星(doxorubicin) S和M期；急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实体瘤；心脏毒性 普卡霉素 (plicamycin)：降低血钙；睾丸胚胎瘤。

常用药物 4.干扰蛋白质合成与功能的药物 1）微管蛋白活性抑制药 影响微管装配和纺锤丝形成有丝分 裂停止(M期) 长春碱 、长春新碱 急性白血病、恶性淋巴瘤、绒癌；外周神经炎

长 春 花 抗菌药合理应用原则

常用药物 紫杉醇 转移性卵巢癌、乳腺癌 被剥皮的红豆杉在流泪

常用药物 2）干扰核蛋白体功能的药物 三尖杉酯碱 ：抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出新生肽链，抑制有丝分裂；急粒、急单（急非淋） 3）影响氨基酸供应的药物 门冬酰胺酶 (asparaginase)：急淋

常用药物 5.调节体内激素平衡的药物 补充或拮抗调节平衡 糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋 雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌 雄激素：晚期乳腺癌 选择性雌激素受体调节药： 如他莫昔芬(tamoxifen)，乳腺癌