妇科内分泌疾病的规范化诊断与治疗 北京大学第三医院妇产科 李美芝 教授

一、闭经 闭经是一种症状，可由多种原因引起，有原发和继发两种。 原发闭经：年满18岁，月经未来潮。 继发闭经：月经来潮后，3~6个月以上未来月经。

病 因 卵巢早衰 （Premature ovarian failure, POF） 垂体性闭经： 病 因 卵巢早衰 （Premature ovarian failure, POF） 垂体性闭经： 如席汉氏综合征（Sheehan syndrome） 下丘脑性闭经（Hypothalamic amenorrhea） 多囊卵巢综合征 （Polycystic ovary syndrome, PCOS） 高催乳素血症（Hyperprolactinemia）

二、卵巢早衰 40岁以前自然绝经，出现绝经期症状，不孕不育。 血激素FSH、LH40IU/L以上，E2<50~70pmol/L, P<2nmol/L。 如FSH>15IU/L提示卵巢储备能力低下。

B超 子宫小 卵巢小于生育期妇女 卵巢无卵泡存在，或虽有卵泡存在，但卵泡数目很少，直径很少在10mm以上，监测无卵泡发育。

发病率 约0.09%,占成年女性0.3%-1% 病理生理 以往观点 卵泡耗尽,极少有卵泡活性 新的发现 25%患者1-5年内有卵泡生长

Conway(1996) 135例 特发性POF 76% 检出卵泡 60%有卵泡活性 分泌低水平雌激素

北京大学第三医院的研究 研究对象 31例POF患者 （1999年7月-2002年6月） 病例资料 平均年龄 31±4.87岁(14~40岁) 闭经时间3.39 ± 2.97年(1~6年) 闭经年龄28 ± 5.67岁(15~39岁) 初潮年龄14 ± 2.63岁(11~18岁) 体重指数22.42 ± 2.9(18.3~30.4kg/m2)

临床症状 潮热、出汗、烦躁 16例 无症状 8例 不详 7例 生育史 流产史 8例 足月产史 5例

既往病史 腮腺炎 3例 系统性红斑狼疮 1例 双侧卵巢囊肿剔除术 1例 单侧卵巢囊肿剔除术 1例 母亲卵巢早衰 3例 姐姐卵巢早衰 1例 系统性红斑狼疮 1例 双侧卵巢囊肿剔除术 1例 单侧卵巢囊肿剔除术 1例 母亲卵巢早衰 3例 姐姐卵巢早衰 1例 母亲孕期镭中毒 1例

性激素替代治疗方案 倍美力0.625mg/日+安宫黄体酮6mg/日序贯疗法 16例 克龄蒙(含戊酸雌二醇及醋酸环丙孕酮) 15例 治疗3~6个周期 监测指标: 临床症状, 血清激素,B超

结 果 随访 19例 缓解症状 19例 停药第3~6天有阴道出血 停激素治疗后多不能自然来月经 8例 症状缓解或消失 结 果 随访 19例 缓解症状 19例 停药第3~6天有阴道出血 停激素治疗后多不能自然来月经 8例 症状缓解或消失 阴道分泌物增多，性生活改善

血激素变化 表1 POF患者服药后血激素变化 时间 FSH(IU/L) LH(IU/L) FSH/LH 服药前 83.54 ±29.26 42.2 ±33.55 2.87 ±1.49 服药后 47.41 ±32.33 19.83 ±16.4 2.9 ±1.35 P值 <0.01 <0.05 >0.05 E2<73pmol/L测出值不准确，未做统计

B超变化 表2 POF患者治疗前后盆腔超声 检查指标的变化 时间 子宫体积(cm2) 子宫内膜厚度(cm) ROV体积(cm3) LOV体积(cm3) 用药前 21.52 ±17.49 0.38 ±0.16 2.43 ±3.46 1.57 ±1.26 用药后 27.84 ±18.92 0.55 ±0.12 1.91 ±1.74 2.17 ±1.37 P值 >0.05 <0.01

卵巢反应 13例患者有生育要求 6例停药后B超监测卵泡发育 2例有卵泡发育 4例无卵泡发育

口服克龄蒙6个周期, B超监测有卵泡发育, 直径达2cm时,肌注HCG10000IU,36小时后卵泡破裂,行IUI, 未妊娠 例1: 28岁, 闭经2年 口服克龄蒙6个周期, B超监测有卵泡发育, 直径达2cm时,肌注HCG10000IU,36小时后卵泡破裂,行IUI, 未妊娠 例2: 27岁 口服倍美力与安宫黄体酮6个周期后,停药当月受孕,足月分娩

7例促排卵治疗 CC; HMG/HCG GnRHa/HMG/HCG 克罗米酚促排卵 5例 1例卵泡直径达0.8cm 4例均无卵泡发育

63 18.6 175 GnRHa/HMG/HCG 1例 34岁,初潮14岁,月经周期30天,28岁时, 月经稀发(30~60天), 32岁开始闭经. FSH(IU/L) LH(IU/L ) E2(pmol/L) 63 18.6 175 口服克龄蒙3个周期 5.9 4 585 给予CC, 无卵泡发育 停经43天就诊查 81.5 24.4 84.2

月经第2天起 GnRHa150ug/日，用6天 月经第3天起 HMG1支/日， 用14天 月经第16天，卵泡直径达1.8cm， 再口服克龄蒙2个周期后， 月经第2天起 GnRHa150ug/日，用6天 月经第3天起 HMG1支/日， 用14天 月经第16天，卵泡直径达1.8cm， 子宫内膜厚0.9cm， 肌注HCG10000IU, 32小时卵泡破裂， 指导同房，未孕

HMG 1例 月经第2天起 HMG1支/日，用14天 未见卵泡发育

讨 论 影响因素 POF病因 遗传、病毒感染、自身免疫缺陷 双侧卵巢囊肿剔除术1例，术后行经1次即闭经 单侧卵巢囊肿剔除术1例，术后5年闭经 讨 论 影响因素 POF病因 遗传、病毒感染、自身免疫缺陷 约10%有家族史，本研究4/31有家族史（13%） 双侧卵巢囊肿剔除术1例，术后行经1次即闭经 单侧卵巢囊肿剔除术1例，术后5年闭经 建议 手术时尽量保留正常卵巢组织， 注意保存卵巢血运 有利于维持卵巢内分泌功能

激素替代治疗 缓解围绝经期症状 减少骨质疏松、心血管疾病、老年性痴呆 用药注意事项：监测乳腺及子宫内膜 本研究8例症状缓解或消失

激素替代治疗后，有利于自然排卵 本研究2例自然排卵，其中1例妊娠 机理 雌激素负反馈，使FSH下降，减少促性腺激素对卵泡的刺激。外源性雌激素协同体内FSH诱导卵泡颗粒细胞上的自身促性腺激素受体生成，使卵泡复苏

预防子宫肌萎缩 本研究19例 子宫内膜明显增厚，有利于胚胎着床，为无子女患者提供赠卵受孕的条件

小 结 POF并非不可逆 在闭经早期有自行恢复卵泡发育的可能 外源性GnRHa抑制FSH降至绝经前水平，停药后给以HMG刺激卵泡发育而排卵。 小 结 POF并非不可逆 在闭经早期有自行恢复卵泡发育的可能 外源性GnRHa抑制FSH降至绝经前水平，停药后给以HMG刺激卵泡发育而排卵。 本研究1例使用该方案，有卵泡发育并破裂 克罗米酚促排卵效果不佳 尚需积累资料，供临床参考

三、高泌乳素血症 Hyperprolactinemia

泌乳素的构成 脑垂体嫌色细胞分泌，又称泌乳细 胞(lactotrophs)，位于腺垂体后侧位 蛋白类激素, 由198个氨基酸组成的 多肽链，分子量为22000d

泌乳素正常值 新生儿出生后血清PRL最高可达500 ng/ml, 生后3个月下降到低水平 青春期逐渐上升。正常生育年龄妇女血清PRL值为1~25ng/ml,平均8ng /ml, 大于30ng/ml为高泌乳素血症 绝经后血清PRL处于低水平

垂体分泌PRL呈脉冲式, 有昼夜节律变化。入睡后升高, 醒前达高峰, 醒后逐渐下降, 因此取血查PRL, 以早晨8-11时为宜

影响因素 血浆半衰期约20分钟, 由肝和肾脏清除 进食45分钟后血PRL升高,主要由于进食中的蛋白质, 因消化道分泌舒血管肠肽所致 各种应激状态: 如手术、麻醉、运动、精神创伤、吸吮乳头、静脉穿刺、性交、盆腔检查等

生理变化 月经周期中PRL的变化 尚无一致看法 滤泡期比黄体期低

妊娠期变化 妊娠早期至中期逐 渐上升, 妊娠足月 可达100-200ng/ml, 是非妊 娠的10倍 妊娠37周稍下降, 分娩时下降50%, 分 娩后血清PRL值再降低 羊水中浓度10-100倍于母-儿血循环, 妊娠28周时羊水内高达3000ng/ml

产后PRL的变化 不哺乳者产后2-3周下降到基础水平 哺乳者产后4-6周基础值仍高, 伴随每 次吸吮, 血PRL释放, 使血PRL值增加 可持续闭经

主要功能 刺激乳腺组织生长及产生乳汁 妊娠蜕膜组织也产生PRL，其功能 在于调控羊水渗透压、胎儿肺成熟 及子宫收缩

垂体泌乳素的调控 泌乳素抑制因子 多巴胺(dopamine,DA) γ-氨基丁酸 促性腺激素相关肽

泌乳素释放因子 促甲状腺激素释放激素 (thyrotropin releasing hormone,TRH) 舒血管肠肽 (vasoactive intestinal peptide,VIP)

其它神经递质 如5羟色胺、鸦片肽类、组织胺、 P物质(substance P) PRL的短反馈 PRL升高时, 下丘脑分泌PIF增多

高泌乳素对H-P-O轴的影响 正常水平PRL对促性腺激素的分泌作用还不十分清楚

高泌乳素血症的病因 药物 垂体泌乳素肿瘤 消耗多巴胺或阻滞多巴胺的药物(酚噻嗪类) 雌激素类药物 用药后PRL达到100ng/ml时, 应进一步检查 垂体泌乳素肿瘤 直径<1cm为微腺瘤, 直径>1cm为大腺瘤 增高的PRL虽为脉冲分泌, 却无昼夜变化

下丘脑垂体柄疾病 原发性甲状腺功能低下 慢性肾功能衰竭 TRH及TSH分泌增加, 使血中PRL水平上升, 引起高PRL血症 引起血清PRL升高的机制是PIF的产生或运送发生紊乱。如垂体肿瘤压迫, 使垂体柄受压影响PIF运送 原发性甲状腺功能低下 TRH及TSH分泌增加, 使血中PRL水平上升, 引起高PRL血症 慢性肾功能衰竭 血清PRL经肾脏排泄, 当肾功不良, 血清PRL上升

5-20%酒精或非酒精性肝硬化, 血PRL升高, 约50%肝性脑病有高PRL血症, 可能由于下丘脑DA产生的缺陷所致 胸乳部神经刺激 乳房受刺激或胸部手术、带状疱疹、通过脊髓反射释放PRL 异位PRL分泌 罕见, 可发生在卵巢畸胎瘤, 含异位垂体组织, 使血PRL升高.

肾上腺功能低下 糖皮质激素可抑制PRL基因转录和释放,动物切除肾上腺可引起高PRL血症 空蝶鞍综合征 先天异常或创伤, 手术造成蝶鞍膈缺陷,蛛网膜形成疝, 进入蝶鞍, 压迫垂体和垂体柄, 由于运送DA受影响, 引起高PRL血症

未查出原因, 并尚未发现脑垂体瘤的功能性异常PRL升高，称特发性高泌乳素血症 也可能由于垂体微腺瘤太小,未能用现代放射技术所发现

临床症状 月经改变和溢乳 闭经和溢乳 月经不规则, 如月经稀发、月经量少；不孕、无排卵、黄体功能不良、性欲减退等症状 骨质疏松

诊 断 病史 体格检查 询问用药史(如氯丙嗪,利血平或避孕药)、分娩史、手术史 诊 断 病史 询问用药史(如氯丙嗪,利血平或避孕药)、分娩史、手术史 体格检查 注意甲状腺是否肿大,挤压双乳有无乳汁分泌, 全身有无多毛, 妇科检查有无生殖器萎缩

化验检查 最主要诊断方法 早晨空腹取血 有正常月经妇女, 在月经3-5天取血 月经稀发或闭经者, 宜在B超确定无直径>1cm卵泡时取血 血清PRL测定 最主要诊断方法 早晨空腹取血 有正常月经妇女, 在月经3-5天取血 月经稀发或闭经者, 宜在B超确定无直径>1cm卵泡时取血 有时因病人紧张而影响结果, 最好分别多次测定更为可靠

垂体功能检查 卵巢功能检查 基础体温 阴道涂片 宫颈黏液结晶 血清E2和P水平

血清促甲状腺素(TSH)及T3、T4测定 排除甲状腺功能低下 促甲状腺素释放激素(TRH)试验

影象学检查 颅骨蝶鞍像 CT及MRI检查 轻度高PRL血症但TRH试验异常者; 血PRL>60ng/ml者, 除外垂体肿瘤 视野检查

治 疗 祛因治疗 因甲状腺功能低下引起的高PRL血症, 给予甲状腺素治疗 因药物引起者, 停用药物 治 疗 祛因治疗 因甲状腺功能低下引起的高PRL血症, 给予甲状腺素治疗 因药物引起者, 停用药物 垂体瘤病人可用药物治疗, 辅以手术或放射治疗

大多数高泌乳素血症闭经病人,很少能自然恢复排卵和妊娠, 多采用药物治疗, 降低血清PRL以恢复排卵和妊娠

治疗高泌乳素血症的首选药物 溴隐停(bromocriptin) 用法 开始药量为1.25mg/日, 逐渐加至2.5mg,

副作用 恶心、呕吐、头痛、眩晕、体位性休克, 多出现于治疗早期, 往往在一周内消失 可于就餐中间服用以减少副作用

诺果宁（norprolae)，CV205-502 一种新的非麦角衍生物, 多巴胺激动剂, 对垂体泌乳素瘤有效 开始剂量为75ug/日, 逐渐增至100ug/日, 以后根据血PRL水平, 维持原量或渐增至800ug/日 副作用：恶心、头痛、低血压、眩晕。一旦诊断妊娠即可停药

垂体泌乳素瘤 垂 体 微 腺 瘤 自然发展过程 增大者并不常见, 有些可自然缩小 对无症状的高PRL血症, 可不予治疗, 但要密切追踪

用药问题 以前认为应长期用药, 但经Moriondo等报告, 经过1年溴隐停治疗, 11%垂体微腺瘤病人血PRL持续正常, 停药后恢复正常月经; 经过2年治疗, 22%永久缓解;如用溴隐停10mg/日, 其永久缓解率比小剂量高 手术问题 Molitch总结到1993年发表的文献, 共1224例分泌泌乳素的垂体微腺瘤, 有872例(71%)最初经手术治愈, 17%复发,长期治愈率59%

垂体大腺瘤 最初处理 先用溴隐停使肿瘤缩小后, 考虑手术治疗或持续应用药物 手术 术后并发症 尿崩症, 发生率10%-40%; 垂体功能下降

当大腺瘤病人希望妊娠时, 应选择溴隐停治疗, 开始应避孕, 待肿瘤缩小后再考虑妊娠 放射治疗仅作为辅助治疗

垂体泌乳素瘤合并妊娠 患者妊娠后垂体体积会增大, 产生压迫症状: 视野缺损、视力下降、严重头痛等 垂体大腺瘤者妊娠时, 肿物增大约占15 % -35%, 导致合并症的机会较大;因此用溴隐停治疗时, 来过2-3次月经后再考虑妊娠。先用工具避孕, 待肿瘤缩小, 决定是否手术或不避孕妊娠

妊娠期应严密随访，最好每隔3个月作一次视野检查 有人主张妊娠期一直服用溴隐停,以减少视野损害, 对妊娠结局无影响 也有人建议在妊娠期出现症状时再服药

产后可以喂奶, 对肿瘤无不良影响, 在停止哺乳或病人不想喂奶时, 应服用溴隐停2-3周, 停药测血PRL, 并复查CT或MRI

高泌乳素血症病人的随访 长期随访 半年到1年复查一次血PRL, 必要时作头颅CT或MRI检查 无症状患者可暂不治疗, 但长期不治， 要注意骨质疏松的防治

四、血激素测定应注意的事项 目前多采用放射免疫或化学发光酶联免疫法。 取血前最好3个月未用过激素类药物。

取血一般均在滤泡期，即月经2~5天取血，如有优势卵泡（>10mm直径）存在，则E2水平高；在排卵前FSH、LH水平也会增高。 一般取血在清晨10~11时，空腹为宜，因进食后可使血PRL增高。 如为闭经病人，可通过B超监测，无优势卵泡（>10mm直径）存在，则可取血。

一般病人取血测PRL、FSH、LH、E2、T、A、P。可根据不同疾病，不同时期需要，以增减检查项目。 根据所得数值，结合临床症状进行诊断。 在妇科内分泌疾病诊断过程中，常需要应用B超协助诊断。 特别提出要知道激素值的单位是什么。

五、妇科内分泌疾病诊断要点 病史：月经、生育、服药等情况。 体检：身高、体重、BMI、乳房、下腹正中有无长毛、溢乳。   病史：月经、生育、服药等情况。 体检：身高、体重、BMI、乳房、下腹正中有无长毛、溢乳。 盆腔检查：特别是外阴发育、子宫大小。

六、B超在妇科内分泌疾病诊断的应用

卵泡早期 卵巢：双侧卵巢内各有约4~5个卵泡 子宫内膜厚度：约5mm

卵泡中期 卵巢：在排卵前6~7天，形成优势卵泡，直径达10mm左右，以后其外径以1.3mm±0.5mm速度增长。 子宫内膜逐渐增厚，形成三条线。

卵泡晚期、排卵前期 卵巢：比较卵泡早期与排卵前期的排卵侧卵巢体积，差异有显著性，P<0.01。三个时期非排卵侧卵巢体积差异无显著性，P>0.05。 各期卵泡数目（包括优势卵泡）差异无显著性，P>0.05。 优势卵泡最大直径可达26mm,平均 19.79mm±4.87mm。

子宫内膜： 子宫内膜厚度于排卵前一天增长到最高值12.56mm±2.88mm。

七、预测排卵 尿LH峰： 用来预测排卵日。 Guermandi等观察101例不孕夫妇，尿LH峰均在卵泡破裂前3天内出现。

八、卵巢黄体功能不全 基础体温测定： 根据黄体期长短，如≦11天则可认为是黄体功能不良 或当黄体期体温升高缓慢 或上升温度达不到0.3~0.5℃ 但有时判断也有困难

血孕酮测定 黄体中期（排卵后5~9天之间）单次血孕酮<10ng/ml,可诊断为卵巢黄体功能不全。 子宫内膜病理检查 排卵后10~14天取内膜，按Noyes标准行内膜分期，以腺体 发育延迟≥2天，为黄体功能缺陷。

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