第十章 病因与因果推断 Cause and Causal Inference 流行病学教研组 流行病与卫生统计学教研室

目 录 第一节 病因的概念 第二节 因果推断的逻辑方法 第三节 统计关联到因果关联 第四节 因果关联的推断标准

第一节 病因的概念 病因概念的发展 鬼神、上帝、天意 迷信阶段 A causal relationship would be recognized to exist whenever evidence indicates that the factors from part of the complex of circumstances that increases the probability of the occurrence of disease and that a diminution of one or more of these factors decreases the frequency of that disease. 病因概念的发展 人 水 火 土 木 气 金 朴素唯物主义 人 活的传染物 人 生物学病因的萌芽 病原物 三角模式 环境 宿主 Lilienfeld的病因定义 物 生 质 机体 物 社 会 轮状模式

定义 Lilienfeld陈述：那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降 Lilienfeld AM.（1920-1984） 约翰.霍普金斯大学 流行病学教授

定义 广义:泛指使疾病频率增加或升高的因素 流行病学又称之为危险因素 狭义:有害的微生物,有毒的化学物质,有害的物理因素等

病因的种类 按病因的性质分: 生物性因素 物理性因素 化学性因素 真菌,细菌,病毒,立克次体,衣原体等等 　真菌,细菌,病毒,立克次体,衣原体等等 物理性因素 温度,紫外线,湿度,压力,噪音,X线,声,光,热,电 化学性因素 化学药品、试剂等

病因模型 生态学模型 将机体与环境作为一个整体来考虑 分类 宿主 流行病学三角 轮状模型 动因 环境 图10-1 流行病学三角

社 会 环 境 宿主 生 物 环 境 遗传 内核 理 化 环 境 图10-2 轮状模型

疾病因素模型 特点 病因分类操作性强 较强的实践指导意义 没有动因确定的困难 层次 外围的远因 致病机制的近因

社会经济因素 生物学因素 环境因素 心理、行为因素 卫生保健因素 医学生物学因素 （机制） 疾病 图10-3 疾病因素模型

病因网模型 根据生态学模型或疾病因素模型提供的框架可以寻找多方面的病因，这些病因相互存在联系，按时间先后联接起来就构成一条病因链，多个形成病因网（web of causation）。

因果联接方式 F R 1 F1 F2 R F3 F1 R1 R1 F R2 F2 R2 R3 F3 R3

寻找病因的条目指南 宿主病因 先天 基因 染色体 性别差异 后天 年龄 行为类型 发育 心理特征 营养状态 获得性免疫 体格 既往史

寻找病因的条目指南 环境病因 生物 病原体 感染动物 媒介昆虫 食入的动植物 化学 营养素 天然有毒动植物 化学药品 微量元素 重金属等

寻找病因的条目指南 社会 物理 气象 地理 水质 大气污染 电离辐射 噪声 振动 社会/人口 经济 家庭 饮食习惯 嗜好兴趣 教育文化 医疗保健 职业 政治 宗教 风俗 物理 气象 地理 水质 大气污染 电离辐射 噪声 振动

病因的研究方法 临床观察 实验研究 流行病学方法的研究

病因的研究方法 流行病学方法的研究 建立假设 检验或验证假设 因果推断 描述性流行病学方法（横断面研究、疾病监测资料、生态学研究）建立病因假设 检验或验证假设 分析流行病学（病例对照研究、队列研究)检验或实验流行病学验证假设 因果推断 对疾病与暴露之间的关联作出是否为因果关联的推断

第二节 因果推断的逻辑方法 假设演绎法 Mill准则 因果性实验中的对照法则

一、假设演绎法 假设演绎法的推理过程 因为假设H ,所以推出证据E (演绎推理) 因为获得证据E ,所以反推假设H (归纳推理）

假设演绎法的应用 假设H :乙型肝炎病毒（HBV）持续感染导致原发性肝癌（PHC） E1 （肝癌病例的HBV感染率高于对照） E2 （HBV感染队列肝癌发生率高于对照） E3 （控制HBV感染后，肝癌的发生率下降） 如果证据E1，E2，E3 成立，则假设H亦获得相应强度的归纳支持。

二、Mill准则 求同法 差异法 同异并用法 共变法 剩余法

求同法（method of agreement） 是辨别某类事件或属性的必要条件的方法 推理形式为： 事件（病例,A） 有关（暴露）因素 A,B,C -------- a,b,c A,D,E -------- a,d,e A,F,G -------- a,f,g …… -------- …… 所以，a 是A的必要条件 例如：食物中毒者中均发现均吃过某种食物，该食物可能是导致食物中毒的污染食物

求异法（method of difference） 是辨别某类事件或属性的充分条件的方法 推理形式为： 事件（对照,非A） 有关（暴露）因素 B,C -------- (a不出现),b,c D,E -------- (a不出现),d,e F,G -------- (a不出现),f,g … --------- …… 所以，a 是A的充分条件 例如:肺癌发病率在吸烟者中显著高于不吸烟者,说明吸烟可能是肺癌的病因

同异并用法（joint method of agreement and difference） 是辨别某类事件或属性的必要且充分条件的方法 推理形式为： (1)求同部分 并且 (2)求异部分 所以，a 是A的必要且充分条件 例如:乳光齿

共变法（method concomitant variation） 当有关（暴露）因素是等级或定量的，并与事件（结局）效应成量变关系（剂量－反应关系），才 可以应用共变法。推理形式为： 事件（效应,A） 有关（暴露）因素 A1,B,C -------- a1,b,c A2,D,E -------- a2,d,e A3,F,G -------- a3,f,g …… -------- …… 所以，a 是A的必要条件 例如:吸烟剂量（等级）增加，肺癌的OR或RR也增加(呈剂量-反应关系)，吸烟为肺癌的病因

剩余法（method of residues）：对某复合结局事件（A,B,C），已知它的有关（暴露）因素在特定的范围内（a,b,c），通过先前的归纳又知道b说明B，c说明C，那么剩余的a必定说明A。 结局事件 有关（暴露）因素 A,B,C -------- a,b,c 　　　B -------- b 　C-------- c 　　　　　　　　-------- 所以，剩余a 是A的必要条件 例如:在肝癌的病因研究中，肝癌的发病除了乙肝病毒和AFB1能解释的部分，未能解释的部分就归因于“剩余”因素，如：饮水中的藻类等

第三节 统计关联到因果关联 统计学关联 因果关联

关联的判断 统计学关联 因果关联 狭义：分类资料的相关 广义：等同于相关，即是有关联 有时间先后的相关关系 病因（暴露条件E）与疾病（D）呈相关 防治措施与特定效应呈相关

因果关系判断进程 提出假设 暴露与疾病 排除偶然 有统计关联否 排除虚假 有偏倚否 前因后果 有时间先后否

关联分类 偶然关联 关联 有统计学意义关联 非因果关联（选择、测量或混杂偏倚） 间接因果关联（间接病因） 因果关联 （有时间先后） 直接因果关联（直接病因） 《流行病学》第五版 李立明主编 课件

第四节 因果关联的推断标准 因果推断标准的发展 常用的因果推断标准 病因推断标准应用举例

病因判定的标准 Henle-Koch原理（1882） Henle（1809-1885） Koch (1852-1910） Robert Koch，德国19世纪著名细菌学家1905年获得医学诺贝尔奖，Henle的学生, 证实了Henle微生物学上的假设 Friedrich Gustav Jacob Henle，犹太人，德国解剖学家和病理学者，首先提出感染的寄生病原论 Henle（1809-1885） Koch (1852-1910）

病因判定的标准 Henle-Koch原理（1882） (1)疾病患者中总是能检出该病原体 (2)其他疾病的患者中不能检出该病原体 (3)疾病患者中分离该病原体，传代培养物能引起实验动物患相同疾病 (4)能从患该病动物中分离到相同病原体

病因判定的标准 美国“吸烟与健康报告”委员会提出标准（1964） (1)关联的时间顺序 (2)关联的强度 (3)关联的特异性 (4)关联的一致性或可重复性 (5)关联的连贯性或合理性

病因判定的标准 Hill英国皇家医学会职业医学分会中（1965） 8条标准 关联的强度 关联的时间性 关联的“特异性” 关联的可重复性 剂量-反应关系 关联的一致性 关联的合理性 实验证据

常用的病因判定标准 关联的时间顺序 关联的强度 关联的可重复性 关联的合理性 研究的因果论证强度

1.关联的时间顺序 怀疑病因X→疾病Y，则X必须发生于Y之前 实验和队列研究＞病例对照和生态学研究＞横断面研究 慢性病需注意X与Y的时间间隔

例如： 15-20年 ∵石棉暴露 肺癌 ∴石棉暴露3年后发生肺癌 非石棉引起

2. 关联的强度 关联的强度越大，因果的可能性就越大 混杂因素可能导致强关联和弱关联 防治试验的绝对效应或归因比例指标越大，因果性就越强

测定： OR、RR或功效比例等 剂量-反应关系：等级OR或RR，各等级绝对效应，等级相关系数和积差相关系数等 生态学相关：利用群组资料计算相关系数，反映分布的一致性

3. 关联的可重复性 关联可以在不同的人群、不同的地区和不同的时间重复观察到 特点 观察性研究＞实验性研究 可重复性使因果关联的可能性增加 少数或个别研究的不同不能简单反驳因果假设

4. 关联的合理性 解释与现有理论知识不矛盾 例如：高脂血症与冠心病的因果关联，与冠状动脉粥样硬化的病理证据以及动物实验结果吻合 研究者的主观评价 例如：吸烟与肺癌的关联，设想化学物质沉积在呼吸系统上引起癌变

设计类型与它的论证强度密切相关 好类型应具备： 满足时间顺序和可重复性 控制各类偏倚的干扰 5. 研究的因果论证强度

研究设计与因果论证强度

病因推断标准应用举例 幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡 1982年，澳大利亚学者巴里·马歇尔（右）和罗宾·沃伦（左）发现了幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp) 2005年诺贝尔医学奖。

病因推断标准应用举例 ∴ 感染在前，发病在后 1、时间顺序的证据 ∵ 324例幽门螺杆菌感染者，10年中有11％发生十二指肠溃疡；133例非感染者0.8％发生十二指肠溃疡 ∴ 感染在前，发病在后

病因推断标准应用举例 2、关联强度的证据 3、可重复性证据 90％～100％的十二指肠患者存在幽门 螺杆菌感染，OR>10 感染者11％在10年中发生该病，RR>10 3、可重复性证据 许多研究者得到相同结果

病因推断标准应用举例 4、合理性证据 5、实验研究（高论证强度）的证据 幽门螺杆菌结合部位在胃窦细胞，可随着胃窦细胞进入十二指肠，引起炎症 清除幽门螺杆菌可使十二指肠溃疡愈合，其效果等同于组胺受体拮抗剂

∴ 可以判定幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡有因果关联 病因推断标准应用举例 ∴ 可以判定幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡有因果关联

思考题 病因的概念? 疾病发生三要素? Mill准则? 常用病因判定标准?