第二章 病因与病因推断 中国医科大学 周宝森

病因的概念 Lilienfeld从流行病学角度这样陈述：那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。因此，流行病学中的病因观是符合概率论因果观的。流行病学层次的病因一般称为危险因素（risk factor），它的含义就是使疾病发生概率即风险（risk）升高的因素。因果关系就是有时间先后的相关关系，也就是病因（暴露条件）与疾病呈相关。

病因模型 （一）生态学模型 该类模型将机体与环境作为一个整体来考虑。常见的有动因-宿主-环境模型，又称为流行病学三角，以及轮状模型，它们给出了寻找病因的分类大框架。

流行病学三角 从因素间平衡和整体性观点看，它具有古老的思辨性和朴素的合理性，即疾病是三大因素相互作用的结果；它的特点是将动因（Agent）从环境因素中分离出来，这是传染病病原体的遗留物，但对非传染病在确定动因（必要因素）上有困难。狭义的病因仅指动因，这是以往病因研究中追求确定性的表现。

轮状模型 将环境又分为生物、理化和社会环境，宿主还包括遗传内核。轮状模型各部分的相对大小可随不同的疾病而有所变化，如先天性代谢异常的遗传核较大，而麻疹的宿主（免疫状态）和生物环境（空气传播）部分较大。

疾病因素模型 该模型在病因分类上操作性强，具有较强的实践指导意义，没有动因确定的困难。它将因素分为两个层次：外围的远因和致病机制的近因。外围的远因包括社会经济、生物学、环境、心理行为和卫生保健因素。

病因网络模型 我们根据生态学模型或疾病因素模型提供的框架可以寻找多方面的病因（危险因素或影响分布的因素），这些病因（危险因素）相互存在联系，串起来就构成一条病因链，多个病因链交错联接起来就形成一张病因网，这就是病因网络模型。它提供因果关系的完整路径（通径）。要对病因做系统探索，就必须建立病因网络，才能把握全局而不失之于片面，才能使我们对于疾病的认识得到深入发展。

寻找病因的条目指南 宿主病因：先天 后天 环境病因：生物 理、化 社会

充分病因和必要病因 充分病因：必然会导致疾病发生的 最低限度的条件和事件。 必要病因：是指有相应疾病发生， 以前必定有该病因的存在。

因果连接方式 单因单果 单因多果 多因多果 直接病因和间接病因

病因推断的方法 因果关系研究的真实性必然涉及到因果推断的问题，包括逻辑方法、统计关联和判定标准。因果推断的逻辑方法主要是归纳推理方法，它包括假设演绎法和Mill准则（消除归纳法），以及概率性推广的归纳统计推理。

演绎推理是从一般到个别，从普遍到特殊，它的结论是把前提里的道理缩小范围再讲一次，因而前提真则结论必真。归纳推理是从个别到一般，从特殊到普遍，它的结论是把前提里的道理扩大范围再讲一次，因而前提真则结论只是可能真。

一、假设演绎法 描述流行病学研究包括临床多病例观察，生态学研究和横断面研究等，它们主要陈述疾病的图景或现象，一般不涉及疾病的本质或因果关系；它们能提供病因分析的初步线索，形成病因假设。

假设是在为数不多的经验事实以及已有理论的基础上，通过逻辑推理或创造性想象（猜测）等而形成的。得到假设后，描述流行病学通过假设演绎法同检验假设的分析流行病学研究相衔接。

假设演绎法（hypothetic deductive method） 1.假设演绎法的推理过程 假设演绎法（hypothetic deductive method） 的推理形式为： (1)因为假设H ,所以推出证据E (演绎推理) (2)因为获得证据E ,所以反推假设H(归纳推理）

假设演绎法的整个推论过程为：从假设演绎地推出具体的证据，然后用观察或实验检验这个证据，如果证据成立，则假设亦成立。从逻辑学上看，反推是归纳的。从一个假设可推出多个具体证据，多个具体证据的经验证实，则可使归纳支持该假设的概率增加。

2.假设演绎法的应用 例如，假设H :乙型肝炎病毒（HBV）持续感染导致原发性肝癌（PHC）；根据该假设H，加上相关背景知识为前提，演绎地推出若干具体经验证据E1（肝癌病例的HBV感染率高于对照）,,E2（HBV感染队列肝癌发生率高于对照）,E3 （控制HBV感染后，肝癌的发生率下降）。如果证据E1，E2，E3 成立，则假设H亦获得相应强度的归纳支持。

如果经验证据经检验不成立或被否定，对假设该下怎样的结论呢？这样的情况在研究中并不少见。

例如：如果乙肝病毒引起肝癌（H），则在乙肝病毒感染率相同的地方，肝癌发病率也应相同（E）；但是，发现那里的肝癌发病率不相同（E不成立），所以乙肝病毒引起肝癌（H）不成立。但是，问题并非如此简单。科学理论（假设）是一个相互联系的整体，经验证据是由理论（假设）和先行条件这一组前提推出来的；如果经验证据被否定，接着否定的是这一组前提中的任何一个，即可能是理论（假设）错了，或（和）可能是先行条件不对。

因此，上述推理的实际形式为： 如果假设H而且条件C，则证据E；如果证据E不成立，所以假设H或（和）条件C不成立。 在上述乙肝病毒引起肝癌的例子中，先行条件应当为其他重要危险因素状态也相同。因此，肝癌发病率不相同，可能否定的是先行条件，即实际上可能其他重要危险因素状态不相同，而不是否定乙肝病毒引起肝癌的假设。

二、Mill准则 分析流行病学研究的比较推理，主要应用的是Mill准则(Mill’s cannon)和统计归纳推理。试图将因果推理的原则加以系统化的第一人是穆勒（Mill），他提出科学实验四法，后人将同异并用法单列，即科学实验五法：求同法、差异法、同异并用法、共变法和剩余法。

需要注意：如果病因假设清单没有包括真实的病因，Mill准则就并不能提供任何帮助。另外，Mill准则是用于能控制干扰条件的实验类型，以及假定原因为确定性的必要或充分条件。对于观察性研究或非确定性条件，Mill准则需要控制混杂或作概率性推广。

（一）求同法（method of agreement） 是辨别某类事件或属性的必要条件的方法，推理形式为： 事件（病例,A）有关（暴露）因素 A,B,C -------- a,b,c A,D,E -------- a,d,e A,F,G -------- a,f,g …… -------- …… 所以，a 是A的必要条件

如在肝癌病例（A）中发现均有或相当部分（统计地）有乙肝病毒感染标记（a），表明乙肝病毒是肝癌的必要条件或具有相当必要性的条件。当然,观察亦可从乙肝病毒感染到肝癌

（二）求异法（method of difference） 是辨别某类事件或属性的充分条件的方法，推理形式为： 事件（对照,非A）有关（暴露）因素 B,C -------- (a不出现),b,c D,E -------- (a不出现),d,e F,G -------- (a不出现),f,g … --------- …… 所以，a 是A的充分条件

如在非肝癌病例（对照,非A）中发现均无或相当部分（统计地）无乙肝病毒感染标记(非a)，表明乙肝病毒是肝癌的充分条件或具有相当充分性的条件。

（三）同异并用法（joint method of agreement and difference） 是辨别某类事件或属性的必要且充分条件的方法，推理形式为： (1)求同部分 并且 (2)求异部分 所以，a 是A的必要且充分条件

如在肝癌病例中发现均有或相当部分（统计地）有乙肝病毒感染标记，而在非肝癌病例（对照）中发现均无或相当部分（统计地）无乙肝病毒感染标记，表明乙肝病毒是肝癌的必要且充分条件或具有相当必要性和充分性的条件。同异并用法是所有比较性研究（有对照组）的逻辑学基础。

（四）共变法（method concomitant variation） 当有关（暴露）因素是等级或定量的，并与事件（结局）效应成量变关系（剂量－反应关系），才可以应用共变法。推理形式为： 事件（效应,A） 有关（暴露）因素 A1,B,C -------- a1,b,c A2,D,E -------- a2,d,e A3,F,G -------- a3,f,g …… -------- …… 所以，a 是A的必要条件

如随着吸烟剂量（等级）的增加，肺癌的优势比（OR）或相对危险度（RR）也增加，即呈共变或剂量-反应关系,所以支持吸烟为肺癌的病因。

（五）剩余法（method of residues） 对某复合结局事件（A,B,C），已知它的有关（暴露）因素在特定的范围内（a,b,c），通过先前的归纳又知道b说明B，c说明C，那么剩余的a必定说明A。 结局事件 有关（暴露）因素 A,B,C -------- a,b,c B -------- b C -------- c 所以，剩余a 是A的必要条件

如在肝癌的病因研究中，肝癌的发病率除了乙肝病毒感染和黄曲霉毒素能解释的部分，还有未能解释的部分，这部分就可归因于暴露因素范围内“剩余”的因素，如饮水中的藻类毒素。

统计学关联到因果关联 （一）统计学关联 （二）因果关联

1.继发关联（secondary association） 这是一种纯粹由混杂偏倚产生的关联，即怀疑的病因（暴露）E与疾病D并不存在因果关系，而是由于两者（E,D）有共同的原因C，E,D同C存在关联，从而继发产生E与D的关联。该关联以前又称间接关联，为了避免与间接因果关联混淆，现改称继发关联。

例如，高血清胆固醇是冠心病的危险因素，高血清胆固醇可产生沉积于眼睑的黄色瘤，从而导致黄色瘤与冠心病的继发关联。另外，E与C也可以由于相关（因果方向不明）而产生继发关联。

2.直接因果关联的歪曲 如果怀疑的病因（暴露）E与疾病D既存在直接关联，又存在间接关联或与其他危险（保护）因素F存在相关，暴露E与疾病D的直接因果关联程度或方向将可能受到混杂干扰，即得到歪曲的关联估计值。E与D的总关联等于E-D直接关联 同 E-F-D间接关联之和。如果直接关联与间接关联混在一起，而将其作为直接关联的估计，就会出现混杂偏差。

例如，静脉吸毒（共用注射器）与性乱都是人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的危险因素，吸毒者倾向于发生多性伴行为，即吸毒同HIV感染既存在直接关联又存在间接关联，而在有的情况下，吸毒与多性伴没有确定的时间先后而呈双向相关，在这两种情况下，多性伴将对吸毒与HIV感染的直接因果关联起混杂或歪曲作用。

病因的判断标准 关联的时间顺序 关联的强度 剂量-反应关系 暴露与疾病的分布一致性 关联的可重复性 关联的合理性 暴露终止效应

一个病因研究本身必须要达到或部分达到第1，2（或3，4）条标准，如果符合第7条标准则更好；第5，6条标准是对该研究的外部评价，如果不吻合则因果关联的可信度降低。

作业 1.病因联系的类型 2.判定因果联系的标准 3.现代流行病学的病因论