2010临床试验 南方医科大学生物统计学系 2010年7月 广州

临床试验的概念 临床试验设计 数据管理 统计分析 临床试验方案 临床试验报告的撰写

研究设计 统计设计 调查设计 实验设计 临床实验设计 专业设计 Research design

一、临床试验（clinical trail） 以人（主要是患者）为对象的一种前瞻性、干预 性研究，用以评价某种或几种干预对人体所产生 的效应（有效性和安全性）。 一、临床试验（clinical trail）

Goals of clinical trail design 控制随机误差 控制偏倚 可操作性（使试验与分析简单化） 可重复性、可信性、结论广泛适用性 为以后同类研究提供借鉴和依据 Goals of clinical trail design

Stages of clinical trail 一期临床试验（phase Ⅰ study ） 二期临床试验（phase Ⅱ study ） 三期临床试验（phase Ⅲ study ） 四期临床试验（phase Ⅳ study ） Pre-clinical phase: Stability , Analytical , Animals toxicity studies , Does response relationship , Issues of selective toxicity , Absorption ⅡA & ⅡB ; ⅢB Stages of clinical trail

二、临床试验设计（clinical trail design） 设计模型 随机化 对照 盲法 多中心 样本量 研究对象 伦理问题 二、临床试验设计（clinical trail design）

Design models 平行组设计（parallel group design） 交叉设计（crossover design） 两阶段交叉设计 析因设计（factorial design） 2×2析因设计 水平、因素数过多影响试验的可行性 Design models

Randomization 控制选择性偏倚 平衡除研究因素以外的其他潜在的混杂因素 统计学方法基于随机的假定 使得除研究因素以外其它因素均可看作误差项而 纳入到误差项，使问题简单化 Randomization

按时期分： 平行对照和交叉对照 按药物分： 安慰剂对照、剂量反应对照、阳性药物对照 Control

阳性药物对照（active control） 根据试验目的，阳性药物对照可分为： 优效性研究（superiority study） 非劣效性研究（non-inferiority study） 等效性研究（equivalence study） 阳性药物对照（active control）

Blinding 开放实验（open label） 单盲（single-blind） 双盲（double-blind） 原则上，条件允许的情况下，尽可能采用双盲设计。 Blinding

Multi-center clinical trials 多中心试验 优点：数据收集快，代表性好 缺点：中心越多，间杂性越大 Multi-center clinical trials

Sample size 《药品注册管理办法》中样本量的要求 第四章第二十七条 药物临床试验的受试例数应当根据临床研究 的目的，符合统计学要求和本办法规定的最低临 床研究病例数要求。 Sample size

临床试验的最低病例数-安全性评价 Ⅰ期：20~30例（试验组） Ⅱ期：100例（对照组100例） Ⅲ期：300例（对照组100例） Ⅳ期：2000例（实验组） 生物利用度：19~25例（试验组） 已获境外上市许可药品：100对 每个主适应症：60对 改变给药途径、剂型或工艺：100对

Subjects 受试者选择（selection of subjects） 有代表性的样本，制定纳入标准（inclusion criteria）和排除标准（exclusion criteria）。 排除标准不宜过严，否则会失去代表性。 Subjects

因临床试验的对象是人，必然会涉及大量伦理问 题，因此试验方案需经伦理委员会签署批准意见， 而且受试者和研究者双方在知情同意书上签字后， 方可进行临床试验。 Ethical issues

三、数据管理（Data management） WORK FLOW Import data from different sources Transform data into useful analysis data structure Create tables ,figures ,and listing to clinical Export data and report to sponsor ,FDA, and other clients 三、数据管理（Data management）

研究者将所有观察和检查结果及时、准确、完整、 规范、真实地记录于病历和填写至病例报告表 （CRF, case report form）。 监查员（monitor）核查CRF。 数据管理员对CRF建立录入程序。 数据管理员根据CRF做人工核查，产生疑问数据 表（DQF, data queries form） 监查员将DQF交研究者确认或更正。 CFR 如何建立，包括收集什么信息，怎样收集，应包含什么内容，应考虑什么因素不作为本次交流的重点，有兴趣的我这边有一些资料可 Data management

Data management 检查后数据由两个数据录入员独立输入 数据管理员对双份录入数据库进行核查 数据管理员向数据审核小组提交数据情况报告 盲态审核 数据锁定 交统计分析人员进行数据分析 Data management

四、统计分析（Statistical analysis） 统计分析数据集 评价指标 可比性/均衡性分析 依从性分析 有效性分析 安全性分析 四、统计分析（Statistical analysis）

Database source 意向治疗人群（ITTP, intent-to-treat population） 调整意向治疗人群（MITTP, modified intent- to-treat population） 符合方案人群（PPP, per-protocol population） 安全性分析人群（SAP, safety assessment population） Database source

Outcome measures 选择评价指标的要点 要点 含义 相关性 临床意义明确且重要 可量化 能定量测量或用恰当的量表测量 有效性 测量值能有效刻画效应的特征 客观性 所有的观测值得到的结果一样 可靠性 相同的效应与测量结果吻合 灵敏性 对效应改变的反应灵敏 特异性 不易受其它因素干扰 精确性 较小的变异（CV） Outcome measures

Comparability analysis 人口学特征 生命体征 疾病基本情况 中医症候 评价指标基线数据 可比性分析主要用于判断随机化效果的好坏。 若均衡性好，统计分析中无需考虑其它因素的影 响，否则，就需要进行影响因素的校正分析，在 结果的解释方面也会带来一些困难。 Comparability analysis

依从者和依从程度均应大于80%。 报告内容包括：服药例数、服药次数、每次服药 量、总服药量、预约时间的履约情况等。 Compliance

Effectiveness 研究人群选择：MITTP分析、 PP分析 方法选择： 等效性分析 非劣效性分析 优效性分析 中心效应分析：间杂性评价及调整 分层分析：控制混杂因素 Effectiveness

实验室指标 血常规 尿常规 肝肾功能 临床安全性评价 不良事件 Safety analysis

五、临床试验方案（Clinical protocols） 主要内容 研究背景及目的 特殊目的 病人选择标准（纳入/排除标准） 治疗方案 评价病人的方法（有效性和安全性） 试验设计 病人入组和随机化分组 病人知情同意 样本量 五、临床试验方案（Clinical protocols）

试验过程的监查 病例报告表（CRF）及数据的管理 方案调查 统计分析计划书 管理方面的保证 Protocols

Data and Monitoring Patient Statistics Protocol

谢谢！