中国乙肝疫苗免疫 上海市疾病预防控制中心 胡家瑜

主要内容 乙肝的流行特征 乙肝疫苗的免疫策略 接种乙肝疫苗的经济效益 乙肝疫苗免疫后的保护效果 乙肝疫苗加强免疫 乙肝疫苗扩大免疫 疫苗剂量

乙肝的流行特征

乙肝的流行特征 20亿 6.9亿 1.2亿 3.5亿 28万 75万 中国 世界 曾受到HBV感染的人数 慢性乙肝病毒携带者人数 王晓军,等.疾病检测.2004;19(8):290-292

1990-2004年全国病毒性肝炎分型报告情况 资料来源：全国法定报告传染病疫情资料 乙肝 甲肝 我国自1990年开始对病毒性肝炎实行分型报告，分为甲、乙、非甲非乙及未分型，后于1997年改为甲、乙、丙、戊未分型。从图中可以看出，如前所述，在90年代初期全国病毒性肝炎发病率有一个明显下降趋势，这主要与甲肝发病率的下降有很大关系。另一方面，乙肝的报告报告发病率呈持续上升趋势。目前有关乙肝发病率持续上升原因，尚缺乏科学解释，我们正在组织开展相关调研。 甲肝 资料来源：全国法定报告传染病疫情资料

病毒性肝炎中各型肝炎构成比 资料来源：全国法定报告传染病疫情资料 过去十五年中，在病毒性肝炎报告中，甲肝发病率呈下降趋势，乙肝呈上降趋势，病毒性肝炎中各型肝炎的构成发生明显了变化，乙肝在所有病毒性肝炎中的构成比从1990年的19%上升到2004年79%，目前在病毒性肝炎报告中，乙肝占绝对多数。 资料来源：全国法定报告传染病疫情资料

2004年乙肝发病情况 法定报告传染病 3,180,789例（235.88/10万) 病毒性肝炎 乙肝 1,153,031例(85.51/10万) 占传染病36% 乙肝 916,584例(67.97/10万) 占病毒性肝炎79%

2004年全国乙肝年龄别发病率

乙型肝炎的传播模式 地区 HBV标志物 流行率 终身 携带率 感染人群 传播方式 高流行区 7%， 占全球人口的45% >60% 出生时和 儿童早期 感染为主 母婴传播 水平传播 中流行区 2%-7%， 占全球人口的43% 20% -60 % 感染发生在 各年龄组， 以儿童为主 性传播 低流行区 <2%， 占全球人口的12% <20% 成人中的高危人群， 以青壮年为主

中国乙肝的主要传播途径 母婴围产期传播是我国乙肝主要的传播途径之一，在我国人群中约35－40％乙肝表面抗原携带者是由母婴围产期传播引起的。 全国病毒性肝炎血清流行病学调查显示，我国人群HBV感染率随年龄增长而上升，提示除母婴传播外，还存在水平传播。 庄辉，中华流行病学杂志2004年5月第25卷第5期：376

乙肝感染年龄与变成携带者的机率 感染年龄 变成HBV携带者的机率 出生 90% 1～6月龄 80% 7～12月龄 60% 1～4岁 35% 较大儿童和成人 10%

不同年龄乙肝病毒感染的临床后果 显性感染(%) 慢性感染（%） 感染时的年龄 显性感染 慢性感染 Birth 1-6 月龄 7-12月龄 1-4岁 较大儿童和成人 20 40 60 80 100 34

HBV感染的转归 感染乙肝15-50年，最终可发展为肝硬化或肝癌 隐性 HBV 急性肝炎 病毒携带者 慢性肝炎 肝硬化 肝癌 产生抵抗力

HBV感染带来巨大的经济负担 乙型肝炎严重威胁全世界人民的健康，带来了沉重的医疗、社会和经济负担 高额的治疗和检查费用 工时损失的费用 看护费用

乙肝疫苗免疫策略

乙型肝炎的防治策略 乙型肝炎至今没有根治的办法 “预防”重于“治疗” 接种乙型肝炎疫苗是预防乙型肝炎的唯一有效方法 近年来，对于乙肝治疗的探求成为肝病和感人领域的一大热门，尤其是“拉美福丁”也就是“贺普汀”的问世为乙肝的治疗打开了一条新路；当我们为科学的进步感到高兴的同时，我们不得不正视现状，从根本上治愈乙肝还是一个挑战，需要我们不懈的努力。但是乙肝是可以预防的，而且预防先于治疗，更确切地说重于治疗，无论是成本效益，还是社会效益。是20世纪80年代，由于乙肝疫苗的问世，使乙肝的预防发生了革命性的改变。经过多年的应用，大量的临床研究，通过接种乙肝疫苗来预防乙肝已经成为大家的共识。 普遍接种不仅减少患这种疾病的病例数，还可以控制病毒从慢性携带者向他人的传播 庄辉.乙型肝炎流行病学研究进展.国外医学•流行病学传染病学分册.2004;31(3):133-135 Hepatitis B. World Health Organization. Department of communicable diseases surveillance and response.2002;2

预防乙肝病毒感染的途径 改变危险行为 血液筛查 加强感染控制和安全注射 乙肝疫苗免疫接种

WHO对乙肝疫苗的接种意见 在HB高度流行区：推荐在出生时提供首剂乙肝疫苗的免疫程序，对较大儿童和成人补种效果较小。 免疫程序0、1、6月，也可以12月内完成。为阻断母婴传播，新生儿出生后24小时内完成第1针。 在HB中度或低度流行区：也应重点作常规婴儿乙肝疫苗接种，对青少年和成人的补种策略应考虑。 补种对象 接触血液或血液制品的医务人员、透析病人、拘禁在监狱中的人员； 注射毒品者； 慢性HBV感染者的家属和性接触者以及有多个性伙伴者。

上海市乙肝疫苗接种对象 新生儿：无窒息史且健康情况良好，首次接种应在新生儿出生后24小时以内完成。对出生时不符合接种条件，但在出院前健康情况好转且稳定的新生儿应予补种; 青少年（大、中小学生）：既往无乙肝疫苗接种史者; 高危人群：医务工作者，医学检验人员，乙肝病毒已感染者的配偶、子女或密切接触者，血液透析者, 静脉注射毒品者等经乙肝标志物检测为阴性者。

卫生部加强乙肝防治工作 卫生部将乙肝作为继艾滋病、结核病、血吸虫病后第四个重点控制的传染病。 认真贯彻落实«疫苗流通和预防接种管理条例» 依法实施国家免疫规划 卫生部政策法规司卫生政务通报第15期，2005、6、16

卫生部加强乙肝防治工作 卫生部十年防治乙肝的总体目标是： 卫生部十年防治的3个具体目标： 采取免疫预防为主、防治兼顾的综合措施，优先保护新生儿和重点人群，有效遏制乙肝的高流行状态，至2015年使我国人群乙肝发病率和乙肝表面抗原携带率有显著下降。 卫生部十年防治的3个具体目标： 一是10岁以下儿童乙肝表面抗原携带率降至1%以下； 二是全人群乙肝表面抗原携带率降至7%以下； 三是全人群乙肝表面抗原携带率已低于7%的省份，应进一步降低1～1.5个百分点。 认真贯彻落实«疫苗流通和预防接种管理条例» 依法实施国家免疫规划 卫生部政策法规司卫生政务通报第15期，2005、6、16

接种乙肝疫苗的经济效益

新生儿接种乙肝疫苗所获得的效益 上海市对1992-2002年10年内的新生儿乙肝疫苗的免疫进行了成本效果和成本效用分析， 减少一个DALY损失的成本需要402元， 效益成本比值17.2。 北京地区对新生儿实行高剂量免疫（20ug）效益成本比值15.6,对孕妇HBsAg筛检后再免疫，效益成本比值11.9-23.9。 乙肝经济学评价优于麻疹疫苗。 武桂英等，中华流行病学杂志，2004,25(6)：474-478. 卢亮平等，中国公共卫生，2002,18(1)：27-28. 齐亚莉等，疾病控制杂志，2004,8(5)：393-395.

新生儿接种乙肝疫苗所获得的效益 投入1元可获得14.25 元的效益 （对吉林地区2个县镇新生儿进行乙肝检测与评价），发现每10万人接种乙肝疫苗，每年可减少9～10人发病； 通过对当地患急性、慢性乙肝平均每例直接经济支出，计算出因发病率下降而减少的直接费用和间接费用之和； 全地区实施乙肝疫苗接种后，可减少HBsAg携带者的保护率为95.14%,推算获得的效益成本比值为14.25, 即 投入1元可获得14.25 元的效益 付百年.中国公共卫生管理.2004;20(3):263-265

医护人员接种肝炎疫苗带来的效益 美国西部11个州，对10万名医护人员和保安人员进行接种甲、乙肝联合疫苗，分析接种联合疫苗的成本效益，结果如下，11年中可减少 减少29,796个误工天数 减少222例住院次数 减少6例死亡 对医护人员等高危人群接种甲、乙肝疫苗可降低发病率、死亡率和费用 Jacobs RJ, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2004 Jul;25(7):563-9

成人乙肝疫苗接种的成本－效益分析 投入1元可获得 39.41元的效益 一项对攀枝花钢铁厂公司工人的乙肝疫苗接种成本效益的调查 以1990－1991年接种乙肝疫苗与否：采用多级分层抽样的方法，调查接种者1344人，未接种者1476人，116名乙肝患者的相关费用后发现 ： 1990－1991年攀枝花钢铁厂公司投入 235.58 万元，产出的效益 9283.81 万元，净效益 9048.23 万元，效益成本比值为39.41。 投入1元可获得 39.41元的效益 蒋德勇.中国计划免疫.2003年6月第9卷第三期:157-160

乙肝疫苗免疫后的保护效果

1995与2002年全国一般人群 HBsAg流行率年龄分布 10年乙肝疫苗接种的实施，新生儿乙肝发病率有大幅度下降，但15岁以上成年人仍没有明显的改善。 1992－1995，2002年全国乙型肝炎血清流行病学调查

国外经验：接种乙肝疫苗显著降低其发病率 接种乙型肝炎疫苗后，乙型肝炎发病率（1966－2002） 疫苗上市 全人群乙肝发病率下降不明显 小年龄组乙肝发病率明显下降 接种乙型肝炎疫苗后，乙型肝炎发病率（1966－2002） 疫苗上市

全国乙肝血清学检测 为了解现阶段乙肝病毒HBsAg携带情况,评价1992年以来推行新生儿免疫策略的效果，利用2002年全国居民营养与健康状况调查剩余血标本开展了全国3岁以上人群乙肝血清学检测 采用营养调查全国抽样标本，本次检测有效标本为62159份；检测方法为酶联免疫试剂（ELISA），检测乙肝HBsAg、HBsAb、HBcAb三项指标

分析结果 未接种乙肝疫苗人群HBsAg流行率 1992年流调结果HBsAg流行率 接种乙肝疫苗人群HBsAg流行率： 全年龄组：9.51%；1~12岁儿岁：11.19% 1992年流调结果HBsAg流行率 全年龄组：9.75%；1~14岁儿童：10.35%~11.30% 接种乙肝疫苗人群HBsAg流行率： 全年龄组：5.28%（44.48%）； 1~12岁儿童：3.63%（67.56%） 资料来源：采用2002年全国营养调查样本开展乙肝血清学检测结果,数据尚未公布

3岁以上人群HBV表面抗原携带率水平 2002年: 9.09% 1992年: 9.75% 由于全国营养调查中3岁以上儿童标本太少，因为仅分析了3岁以上人群数据。目前的分析结果表明，经过标化，我国3岁以上人群乙肝病毒表面抗原携带率为9.09%,1992年全人群为9.95%. 但分年龄对比分析发现目前儿童乙肝病毒表面抗原携带率有明显下降,越小年龄组差距越大, 表明了我国过去十年多新生儿免疫措施取得了很好的成效. 但另一方面,成人的乙肝病毒表面抗原携带水平改观不明显,成人没有获得有效保护,水平传播没有得到有效遏止,. 资料来源：采用2002年全国营养调查样本开展乙肝血清学检测结果,数据尚未公布

HBV表面抗原携带率水平 城乡差异大，城市低于农村 儿童低于成人水平 农村 3岁以上人群 农村儿童 城市 3岁以上人群 城市儿童 这张图仍为2002年乙肝血清学检测结果.指标仍为乙肝病毒表明抗原携带率,黄色代表城市儿童, 浅绿色为城市3岁以上人群,粉色代表农村儿童, 紫色为城市3岁农村人群.从中可以看出, 1.无论儿童还是3岁以上人群,城乡都有明显差异, 2.无论城市还是农村, 儿童的携带率水平低于全人群,而城市下降幅度大于农村 农村儿童 城市 3岁以上人群 城市儿童 资料来源：采用2002年全国营养调查样本开展乙肝血清学检测结果,数据尚未公布

1~12岁儿童不同乙肝免疫史HBsAg与HBV流行率的分布 年龄 （岁 未接种疫苗组 接种疫苗组 总HBsAg流行率 （%） 检测数 HBsAg流行率 HBV流行率 1 4 25.00 24 0.00 20.83 3.57 2 20 5.00 60.00 79 5.06 27.85 5.88 3 173 4.62 48.55 1183 2.11 22.65 2.43 285 11.93 44.56 1508 2.12 21.42 3.61 5 292 12.67 40.41 1663 3.13 24.29 4.54 6 367 10.08 50.14 1790 3.46 23.97 4.73 7 459 11.98 46.84 1985 3.43 24.99 5.09 8 470 8.09 47.87 2001 3.80 23.99 4.72 9 607 8.07 46.95 2039 4.07 27.17 4.96 10 673 9.36 50.82 2040 4.80 32.94 5.91 11 823 10.09 52.98 2036 5.80 34.43 7.02 12 780 10.00 55.64 1804 5.32 32.59 6.47 合计 4953 9.77 49.73 18152 3.93 27.23 5.20 标化率 11.19 47.03 3.63 26.88 5.03

资料来源：采用2002年全国营养调查样本开展乙肝血清学检测结果,数据尚未公布

当前国内乙肝疫苗的种类和剂型 目前均为预防性疫苗 国产单苗： 国产联合疫苗： 进口单苗: 进口联合疫苗： 酿酒酵母 5μg/剂/0.5ml 、10μg/剂/1.0ml 汉逊酵母 10μg/剂/1.0ml, CHO疫苗 10μg/剂/1.0ml、20μg/剂/1.0ml 国产联合疫苗： 北京科兴：HA 500 EI.U.; HB 10ug/1ml，HA 250 EI.U.; HB 5ug/1ml 进口单苗: GSK 10μg/剂/0.5ml、20μg/剂/1.0ml 进口联合疫苗： GSK甲乙肝联合疫苗： HA 720 EI.U.; HB 20ug/1ml

不同种类乙肝疫苗母婴传播阻断保护率比较 疫苗 批号 规格 µg/剂 免疫 新生儿数 阳性数 阳性率 （%） 传播阻断 保护率（%） 95%CI 酵母 9312601 5 38 3 7.89 91.23 87.29±8.29 9312623 40 7 17.50 80.56 9312645 29 4 13.79 84.68 9403601 15 1 6.67 92.59 95041 20 15.00 83.33 960602 9 11.11 87.66 940703 37 8.11 90.99 CHO 921101 10 43 13 30.23 66.41 74.64±13.90 921102 30 8 26.67 70.37 930104 14 13.33 85.19 940301 19 21.06 76.60 进口 ENG1884 2 90.40±4.55 225G 58 12.07 86.59 Y-8C 86 6 6.98 92.24 49048 46 8.70 90.33 血源 853-2 78 32 41.03 54.41 7032-1 22 36.36 59.6 831 42 11.9 86.78

不同种类疫苗母婴阻断效果的比较 血清保护率％ 梁争论，中华实验和临床病毒学杂志2002年3月第16卷第1期：91－93

不同种类乙肝疫苗的特点总结 酵母疫苗（Merck工艺）CHO疫苗 血源疫苗 汉逊疫苗 1.酵母疫苗母婴传播阻断率高 早期诱导特异性细胞免疫   酵母疫苗（Merck工艺）CHO疫苗 血源疫苗 汉逊疫苗 糖基化程度 无 高 低 无 动物抗体反应 低 中 高 中 抗体持久性 差 中 好 ---- 细胞免疫 以Th1为主 晚 晚 早， Th1为主 母婴传播阻断 90% 74% 54% 95% 1.酵母疫苗母婴传播阻断率高 早期诱导特异性细胞免疫 2.CHO 疫苗稳定性好 糖基化程度高 3.血源疫苗母婴传播阻断率低 可能与人体的耐受有关 梁争论，中华实验和临床病毒学杂志2002年3月第16卷第1期：91－93

乙肝疫苗加强免疫

我国不主张进行乙肝疫苗加强免疫 初免成功后，免疫持久性较好 接触野毒后可产生免疫回忆 免疫成功者在自然接触HBV后，免疫记忆与记忆性B淋巴细胞受到HBV攻击后，可以快速增殖、分化并产生特异性抗体 已证明即使在低抗体或无抗体的免疫者中，5年以后体液免疫记忆反应仍然存在。 儿童成年后，免疫后年限延长至14～ 15年，免疫群体抗-HBs阳性率和GMT均明显降低。通过血清学检测表明，大部分人有HBV接触，如抗-HBs增高或抗-HBc阳转，却不出现HBsAg。表明机体在接触HBV野毒后，机体仍可产生免疫回忆反应，起到防止HBV感染的作用。

我国不主张进行乙肝疫苗加强免疫 有细胞免疫存在 婴儿接种疫苗后可安全度过HBV感染的高风险期 夏国良在杭州市随机抽取12年前接种乙肝血源疫苗母婴阻断免疫者28名、全程免疫儿童18名和11名未免疫者的健康人，观察他们的外周血淋巴细胞（PBMC）特异细胞免疫增殖反应 发现免疫接种者PBMC对rHBsAg的增殖反应强度和IFN-γ水平均非常明显高于未免疫的对照组 婴儿接种疫苗后可安全度过HBV感染的高风险期 在幼年曾接种过乙肝疫苗者，尽管未进行加强免疫，但慢性感染的仍较少。 美国对生活在高流行区儿童的研究表明，在8～12岁的儿童中，在学校接受过加强免疫和未接受者相比较，HBV感染率没有差别。

乙肝疫苗加强免疫 广西隆安县接种过乙肝疫苗的儿童15年随访观察结果: HBsAg阳性率（%） 保护率（%） 接种组 1.9 88.6 接种组 1.9 88.6 对照组 16.7 15年时接种组50.9％乙肝抗体阳性

感染HBV的年龄与慢性携带的关系 感染年龄（岁） 变成ASC的机率（%） ＜1 70～90 2～3 40～70 4～6 10～40 ＞7 6～10 成人 ＜5

乙肝疫苗加强免疫 ACIP和美国儿科医师学会（ACP）对加强免疫的建议 对接种乙肝疫苗有免疫应答的人，不再进行加强免疫。 对于某些有暴露于HBV特别危险性的人群（例如医务工作者，血液透析或免疫缺陷的患者等）中无应答者，应当加强免疫以确保保护性抗体水平>10 IU/L。 血透析病人应每6～12个月进行抗体检测，当抗体滴度在保护水平以下时应进行加强接种。

乙肝疫苗扩大免疫

扩大乙肝疫苗免疫－－全面控制乙肝 在做好儿童免疫规划工作的基础上（确保首针及时接种率和全程接种率的提高），结合本地实际情况，有计划分步骤开展新生儿以外人群乙肝疫苗预防接种工作。 对新生儿及其他人群同时实施乙肝疫苗免疫。 认真贯彻落实«疫苗流通和预防接种管理条例» 依法实施国家免疫规划 卫生部政策法规司卫生政务通报第15期，2005、6、16

中国乙肝流行现状和卫生部10年防治乙肝目标的差距

针对不同范围人群控制预防接种，乙肝下降幅度有很大差异，范围越大，控制效果越好。

疫苗接种的剂量

抗原含量较高的酵母乙肝疫苗免疫效果更好 研究者名称

5µg/剂国产酵母疫苗在成人的免疫效果 应增加生产高剂量酵母乙肝疫苗以满足成人需要 梁争论，中华实验和临床病毒学杂志2002年3月第16卷第1期：91－93

乙肝疫苗免疫效果和年龄的关系 免疫后 〈 35岁 〉35岁 时间（月）人数 阳转数（%） 人数 阳转数（%） 免疫后 〈 35岁 〉35岁 时间（月）人数 阳转数（%） 人数 阳转数（%） 3 63 23 36.5 57 19 33.3 7 61 54 88.5 53 41 77.4 12 62 52 83.9 54 28 51.9* 24 54 21 38.9 53 14 26.4 36 50 14 28.0 46 6 13.0 中华预防医学杂志，2002；36（6）

成人与儿童乙肝疫苗免疫持久性比较 乙肝疫苗免疫后抗HBs阳转率与年龄的关系 免后 儿童 成人 时间 阳转率（%） 阳转率（%） 免后 儿童 成人 时间 阳转率（%） 阳转率（%） 7 97.34 83.3 12 90.00 69.6 24 77.99 32.7 36 71.44 20.8 48 65.69 60 64.54 中华计划免疫杂志，2003；9（6） 中国公共卫生杂志, 2003; 19 (12)

总 结 乙肝疫苗接种可以预防HBV感染的相关疾病，减少相关疾病引起的死亡率；并具有良好的成本效益比。 继续加强新生儿乙肝疫苗免疫是乙肝预防的重中之重，需进一步提高24小时及时接种率和3针及时接种率。 同时应加强新生儿以外人群（包括儿童，青少年，成人及高危人群）的乙肝疫苗免疫接种，尽早降低全人群的乙肝发病率。

谢 谢！