侵入性治療用藥安全 徐永偉 麻醉科主治醫師 馬偕紀念醫院 2011.7.30

侵入性治療 侵入性治療的知情同意 “An ounce of informed consent is worth a pound of malpractice defense." “事前一盎司告知勝過在法院一磅解釋”

大綱 侵入性治療用藥安全 抗凝血劑 抗血小板藥物 預防性抗生素 鎮靜止痛藥物

抗凝血劑的用藥安全 侵入性治療前停用抗凝血劑 ? 栓塞 出血

凝血機轉 (Hemostasis) 3 Major systems involved 血管壁 (Vessel wall) 血小板 (Platelets) 凝血因子 (Coagulation factors)

凝血機轉 內在路徑 XIIa 外在路徑 XIa TF Prothrombin IXa VIIa VIII VIIIa Xa Va V Soft clot Thrombin Fibrinogen Fibrin XIIIa Hard clot Fibrin

抗凝血劑 Warfarin Heparin 外在路徑 Vitamin K antagonist Factors II, VII, IX and X Prothrombin Time (PT) INR 內在路徑 Enhances the action of Antithrombin III Factors IIa, IXa, Xa, XIa and XIIa Activated Partial Thromboplastin Time (APTT) Unfractionated (5000-30000 Da) - Low molecular weight (LMWH) (1000-10000 Da)

抗凝血劑 Warfarin 機轉: Vit K拮抗劑，缺乏Vit K的修飾作用，凝血因子II, VII, IX, X將無法發揮活性。 用途：預防血栓形成 副作用：出血 注意事項： 監測PT值( Prothrombin time;凝血酶原時間) ，2- 2.5倍正常值 病患對warfarin 劑量的反應不一 藥效易受到基因多型性、營養狀況、 食物、 藥物的影響

基因多型性與warfarin Genotype variants of CYP2C9 and VKORC1 INR (the INR achieved with a stable warfarin dose), the target INR (the desired INR), the use of concomitant medications (grouped according to those that increase and those that decrease the INR), and the presence of genotype variants of CYP2C9 (*1, *2 and *3) and VKORC1 (at least one of seven single nucleotide polymorphisms [SNPs] in linkage disequilibrium11), Genotype variants of CYP2C9 and VKORC1 12

Warfarin ~ 案例1 74歲男性 於1999年接受機械性二尖瓣及主動脈瓣人工瓣膜置換術 2007年因腹股溝疝氣入院行疝氣修補術 術後未規律服用抗凝血劑 2007年因腹股溝疝氣入院行疝氣修補術 術後第4天突然意識改變併左側肢體乏力 腦部核磁共振檢查診斷為急性右側中大腦動脈梗塞 2011 March 許堂河醫師 臺灣醫界 2011, Vol .54, No.3

Warfarin ~ 案例2 71歲男性 因瓣膜性心臟病且合併心房顫動，於2001年接受機械性二尖瓣置換術 長期規律服用抗凝血劑 2009年因口腔腫塊併口腔黏膜白斑症疑似口腔癌，計劃進行切片病理檢查 遵照醫囑於檢查前4天起停止服用抗凝血劑 停藥第4天，突然意識改變及左側肢體乏力， 經急診診斷為急性腦梗塞。到院時血液INR（international normalized ratio）值為1.0 許堂河醫師 臺灣醫界 2011, Vol .54, No.3

Warfarin ~ 案例3 73歲女性 於2006年接受主動脈瓣機械性人工瓣膜及二尖瓣組織性瓣膜置換術 術後規律服用抗凝血劑且血中濃度始終保持在治療範圍 2009年因嚴重下背痛併雙下肢轉移痛及麻痺送醫治療，經診斷為第一腰椎壓迫性骨折 計劃於4小時後施行腰椎椎體成型手術 最近一次血液INR值為2.0（一個月前），到院時INR為1.42 許堂河醫師 臺灣醫界 2011, Vol .54, No.3

手術前後抗凝血劑(Warfarin)對策 高出血風險手術則建議停藥4至5日以期手術時INR可降至安全範圍 手術後若已經完全止血，可於術後12~24小時開始重新服用warfarin 高血栓風險病患應於停用warfarin期間給過渡性治療(bridging anticoagulant) 人工心臟瓣膜、心房顫動、靜脈栓塞 使用短效之 heparin 或 low molecular weight heparin 來銜接 Antithrombotic and Thrombolytic Therapy 8TH ED: ACCP Guidelines

「我要拔牙，我的抗凝血藥 物(warfarin)要停止服用嗎？」 在穩定的治療範圍內的大部份病人（INR=2~4），於牙科門診治療中不需要停藥，包括拔牙。 降低牙科手術後出血的方法 使用氧化纖維素、collagen sponges 及縫合 術後使用5％ tranexamic acid 漱口 qid × 2 天 Guideline for the management of patients on oral anticoagulants requiring dental surgery. (UK)

抗血小板藥物 ~ 案例 75歲男性，於2001年輕度中風後開始接受抗血小板藥物Panaldin (Ticlopidine)治療 2002年因膀胱腫瘤入院接受經尿道膀胱腫瘤刮除術(TUR-B) 手術中失血 2500 cc 術後發現術前抽血檢查 Bleeding Time 明顯延長 (>5 分鐘)        

抗血小板藥物 Aspirin 100mg / qd: 抑制血小板環氧酶的活性，減少血小板TX A2產生，達抗血小板凝集作用 用途: 預防動脈血栓的產生，及動脈粥狀硬化惡化 副作用: 出血 Ticlopidine: 增加血小板C-AMP的濃度，進而抑制凝集作用 用途: 降低栓塞性中風發生率，aspirin替代用藥 副作用: 嗜中性血小板減少症、出血

抗血小板藥物 clopidogrel( Plavix):選擇性抑制血小板ADP之結合體，進而抑制血小板凝集 75mg/ qd，食物不影響bioavailability。 降低新近發生中風、心肌梗塞或周邊動脈血管疾病的複發機率。 PLAVIX 的健保藥品給付規定： 2.1. 抗血小板劑 Antiplatelet agents 2.1.7 clopidogrel (如Plavix 75mg)： plavix學名為clopidogrel，是血小板凝集抑制劑。 中樞神經系統方面的副作用有：headache(7.6%) dizziness(6.2%),depression(3.6%),fatigue(3.3%) 1. 限曾發生中風、心肌梗塞或週邊動脈血管疾病的粥狀動脈硬化病人，並符合下列條件之一者使用。 (1) 對acetylsalicylic acid (如Aspirin) 過敏。 (2) 臨床診斷確定為acetylsalicylic acid (如Aspirin) 所導致之消化性潰瘍或上消化道出血、穿孔病史者。須於病歷註明發生時間。 (3) 最近一年內臨床診斷確定為消化性潰瘍者。病歷上應有 明確消化性潰瘍之典型症狀紀錄及發病時間。 (4) 最近一年內經上消化道內視鏡檢查或上消化道X光攝影檢查證實消化性潰瘍或發生上消化道出血、穿孔病史。須於病歷註明上消化道內視鏡或上消化道X光攝影檢查時間。但對acetylsalicylic acid無法耐受，且身體狀況無法忍受內視鏡或消化道x光攝影檢查者(如中風、心肌梗塞之高齡患者或長期臥床等患者)不在此限。 2. 經介入性支架置放術時及治療後3個月內得與acetylsalicylic acid (如aspirin)合併使用。須於病歷註明介入性支架置放手術之日期。 3. 用於已發作之非ST段上升之急性冠心症(不穩定性心絞痛和非Q波型心肌梗塞) 而住院的病人時，得與acetylsalicylic acid (如aspirin) 合併治療，最長9個月。須於病歷註明住院時間

抗血小板藥物手術前是否停用? 評估發生栓塞或出血的風險，依據風險的高低採取不同的作法 一般建議術前5~10 天暫停使用Aspirin或者是保栓通（Plavix, clopidogrel） 待術後24小時，傷口止血良好時再恢復用藥 心肌梗塞病人裝置傳統金屬支架的6週內，或者是裝置塗藥支架的12個月內，如果停藥可能會大幅增加支架栓塞、心肌梗塞的風險 務必先與心臟科醫師討論，確認是否適合停藥 In patients with a bare metal coronary stent who require surgery within 6 weeks of stent placement, we recommend continuing aspirin and clopidogrel in the perioperative period (Grade 1C); in patients with a drug-eluting coronary stent who require surgery within 12 months of stent placement, we recommend continuing aspirin and clopidogrel in the perioperative period

預防性抗生素的用藥安全

預防性抗生素 ~ 案例 台灣某醫學中心外科手術使用預防性抗生素之初步分析 分析107位病患案例中 術後3個月內追蹤 術前藥物選擇不當佔41.1% 起始給藥時間不在術前1小時內37.0% 藥物劑量不當35.3% 術後用藥天數不當47.2% 術後3個月內追蹤 6位因傷口再度感染住院或延長住院天數 健保開辦以來，對於國內預防性抗生素的使用非常重視，也聘請國內感染科專家制定了許多規範，但是因為醫院許多外科醫師對手術室的清潔度沒信心、加上醫院內普遍存有抗藥性細菌存在，故不適當的預防性抗生素使用情形仍存在。國內不適當預防性抗生素的使用除可能與抗藥性不斷的增加有關外，也造成健保龐大負擔。雖然國內很多團體及個人投入很大心力於抗生素合理使用[4,5]，但如何更積極推動預防性抗生素的正確使用已是我們應加倍努力的方向。 感控雜誌 2002;12:215-25

Mayon-White et al. J Hosp Infect 1988 術後傷口感染 WHO Prevalence Survey 47 hospitals in 14 countries during 1983-85 Mayon-White et al. J Hosp Infect 1988

術後傷口感染 死亡率增加 額外的手術治療 延長住院時間 醫療費用增加 醫療糾紛的風險 Older age Obesity Malnutrition Diabetes mellitus Immunocompromising diseases or therapies Presence of other infections Skin diseases Preoperative Factors Prolonged pre-op stay Shaving the skin Inadequate antibiotic prophylaxis Surgical Factors • Inadequate skin antisepsis • Emergency procedure • Prosthetic implants • Prolonged procedure • Use of drains • Poor technique • Unexpected contamination Environmental Factors • Staph. or Strep. carrier • Excessive activity in OR • Contaminated antiseptics • Inadequate ventilation • Inadequately sterilized equipment

術後傷口感染的相關因素 病患因素 術前因素 外科因素 手術室環境因素 預防性抗生素 Older age Obesity Malnutrition Diabetes mellitus Immunocompromising diseases or therapies Presence of other infections Skin diseases Preoperative Factors Prolonged pre-op stay Shaving the skin Inadequate antibiotic prophylaxis Surgical Factors • Inadequate skin antisepsis • Emergency procedure • Prosthetic implants • Prolonged procedure • Use of drains • Poor technique • Unexpected contamination Environmental Factors • Staph. or Strep. carrier • Excessive activity in OR • Contaminated antiseptics • Inadequate ventilation • Inadequately sterilized equipment

預防性抗生素常見的錯誤 預防性抗生素藥物選擇不適當 第一劑給的太早 較長的手術沒有再給第二劑 藥物使用期間太長 Older age Obesity Malnutrition Diabetes mellitus Immunocompromising diseases or therapies Presence of other infections Skin diseases Preoperative Factors Prolonged pre-op stay Shaving the skin Inadequate antibiotic prophylaxis Surgical Factors • Inadequate skin antisepsis • Emergency procedure • Prosthetic implants • Prolonged procedure • Use of drains • Poor technique • Unexpected contamination Environmental Factors • Staph. or Strep. carrier • Excessive activity in OR • Contaminated antiseptics • Inadequate ventilation • Inadequately sterilized equipment

預防性抗生素給藥時間 感染率 % 距離劃刀時間 (hour) ≤–3 >–2 >–1 1 2 3 4 ≥5 4 3 2 1 14/369 4 15/441 3 1/41 感染率 % 1/47 2 1/61 2/180 5/699 1 5/1,009 Classen and colleagues also investigated the rates of surgical infections compared with the timing of antibiotic administration relative to the time of incision. Patients who received prophylactic antibiotics within 2 hours of the start of surgery experienced the lowest infection rate. The pattern of higher infection rates with each hour of delayed administration postsurgical incision was statistically significant (Wilcoxon test P<0.05).1 2847 patients undergoing elective clean or clean-contaminated surgical procedures. Patients divided into 4 categories based upon timing of administration of antibiotic Reference: 1. Classen DC, Evans RS, Pestotnik SL, Horn SD, Menlove RL, Burke JP. The timing of prophylactic administration of antibiotics and the risk of surgical-wound infection. N Engl J Med. 1992;326:281–286. ≤–3 >–2 >–1 1 2 3 4 ≥5 距離劃刀時間 (hour) Classen DC et al. N Engl J Med. 1992;326:281–286.

預防性抗生素之使用準則 Guidelines for the use of prophylactic antibiotics in surgery in Taiwan (外科手術預防性抗生素之建議使用準則) 中華民國感染症醫學會與台灣外科醫學會2004 年共同發表 行政院衛生署疾病管制局 http://www.cdc.gov.tw/

正確的預防性抗生素 施打時間越靠近切皮膚前的時間越好 術前單劑(single dose)抗生素對大部分的手術處置已足夠 組織的抗生素濃度都在有效範圍 剖腹產抗生素應延至新生兒生出臍帶夾緊後給 術前單劑(single dose)抗生素對大部分的手術處置已足夠 超過3小時的手術可以考慮追加一劑抗生素 病人離開手術室後施打的抗生素，並未帶來更大的益處 Older age Obesity Malnutrition Diabetes mellitus Immunocompromising diseases or therapies Presence of other infections Skin diseases Preoperative Factors Prolonged pre-op stay Shaving the skin Inadequate antibiotic prophylaxis Surgical Factors • Inadequate skin antisepsis • Emergency procedure • Prosthetic implants • Prolonged procedure • Use of drains • Poor technique • Unexpected contamination Environmental Factors • Staph. or Strep. carrier • Excessive activity in OR • Contaminated antiseptics • Inadequate ventilation • Inadequately sterilized equipment

置換過人工關節的病人 根據骨科學會的建議 兩年內置換過人工關節的病人 接受侵入性治療，例如牙周病手術、拔牙等 在進行治療前30 分鐘內，也建議口服抗生素預防菌血症影響人工關節

鎮靜止痛藥物的用藥安全 增加 benefits, 降低 risks RISK Laryngospasm Maximize amnesia Minimize anxiety Minimize pain Maximize amnesia Hypoventilation Airway obstruction Cardiac depression Control movement Apnea BENEFIT RISK

鎮靜止痛藥物的用藥安全 設備訓練 術前評估 術中監測 術後恢復 熟悉鎮靜止痛藥物與拮抗劑 呼吸道處置訓練、急救訓練 急救設備、生理監測器 評估呼吸道、禁食時間、內科病史 術中監測 生理監測器、專人負責病患之監測 術後恢復

鎮靜止痛藥物的用藥安全 No matter the level of sedation you intend to produce, you should be able to rescue patients one level of sedation “deeper” than that which was intended. – JCAHO Minimal Sedation Moderate Deep General Anesthesia

結論 侵入性治療的用藥安全 病患衛教與抗凝血劑監測 正確使用預防性抗生素 鎮靜止痛標準作業流程