再生障碍性贫血的免疫抑制治疗 刘欣 安徽省立医院血液内科

再障的本质 骨髓 衰竭症 短暂性 AHA 再障 IRP 持续性 自发恢复 机制不清 ICUS 干细胞质异常 体液免疫异常 细胞免疫异常 FA、PNH、MDS 持续性 自发恢复 机制不清 ICUS

T细胞免疫亢进—损伤自身造血细胞—正常造血衰竭症 某种原因 攻击自身 造血细胞 T细胞数量↑功能↑ 正常造血衰竭 normal AA AA bone marrow failure pancytopenia Hb↓ WBC↓ PLT↓

Th Th1 Th2 再 IFN-γ IL-2 CTL 启动免疫“瀑布”的始动细胞 DC 保护性因素 CD8+HLA-DR+T 穿孔素 颗粒酶 Fas/FasL TNF-β CTL CD8+HLA-DR+T 发挥主要攻击作用的致病细胞 造成骨髓损伤的主要途径

再障的分型 重型再生障碍性贫血（SAA） 骨髓增生低下（小于正常的25%，或为正常的25%-50%但残存造血细胞<30%） 满足以下两项： ANC<0.5×109/L，PLT<20×109/L，Ret<20×109/L 极重型再生障碍性贫血（VSAA） 符合SAA标准 但ANC<0.2×109/L 非重型再生障碍性贫血（NSAA） 不符合SAA和VSAA标准的AA患者

再障的治疗原则 SAA 治 疗 原 则 患者年龄 <40岁 >40岁 ATG+CsA+促造血治疗 HLA全相合同胞BMT 观察6个月疗效 无效 有效 第2疗程 ATG+CsA+促造血 CsA+促造血维持治疗至造血功能和细胞免疫状态完全恢复正常 第3疗程ATG+CsA+促造血，或新的SFDA批准的临床试验 SAA 治 疗 原 则

CsA维持至造血功能和细胞免疫状态完全正常 是否依赖红细胞/血小板输注 促造血治疗 否 是 CsA+促造血治疗 观察6个月疗效 无效 有效 CsA维持至造血功能和细胞免疫状态完全正常 按SAA治疗 NSAA 维持造血功能和细胞免疫状态完全正常 观察3个月疗效 NSAA 治 疗 原 则

ATG/ALG 再障的免疫抑制治疗（IST） 抑制Th细胞和CD8+细胞 用法： 兔ATG为3 ～5 mg/kg·d，疗程5天 起效时间：多数在6~9个月 SAA患者ATG治疗后6个月、VSAA治疗后9个月如无效可考虑第2次ATG治疗

？ AA ？ ATG 抗原 mDC 靶细胞 Th0 T-bet Th0 Th1 Th1 TrTh3 TGFβ IFN –γ IL - 2 王珺,邵宗鸿. 中华血液学杂志,2008 Th0 T-bet Zonghong Shao. Blood, 2008 Th0 Th1 mDC mDC ？ 抗原 AA Th1 TrTh3 TGFβ ？ IFN –γ IL - 2 Zonghong Shao. Blood.2006 涂梅峰，邵宗鸿. 中华血液学杂志，2006 CD8 + ATG 靶细胞 和虹,邵宗鸿. 中华血液学杂志,2002 何广胜,邵宗鸿. 中华血液学杂志,2004

序贯免疫抑制治疗后pDC恢复至治疗前水平，而mDC水平仅为治疗前50% mDC：0.29±0.10 pDC： 0.29±0.13 IST治疗后mDC及pDC水平明显下降 序贯免疫抑制治疗后pDC恢复至治疗前水平，而mDC水平仅为治疗前50% Zonghong Shao, Meifeng T, Huaquan W, et al. Circulating myeloid dendritic cells are increased in individuals with severe aplastic anemia. Int J Hematol, 2011, 93(2):156-162.

CsA cyclosporin dosage Course response blocking IL-2 secretion 3~6mg/kg/d 有效血药浓度（BCSH，2009） 成人：150μg/L~250μg/L 儿童：100μg/L~150μg/L Course 2~3years (if without side effects) response 70% ? CD4+ TC CsA block INF,IL-2 CD8+ TC TNF,Fas HC apop BM failure AA

反应率 造血刺激因子 ATG/CsA 总反应率60%-80%，5年生存率75%-85% ATG/CsA合用的总反应率及无事件生存率显著优于单 G-CSF可协同免疫抑制提高早期疗效，不增加远期克隆病变，并可减少复发 长疗程（>3个月）造血刺激因子（G-CSF、GM-CSF、EPO）可显著提高免疫抑制治疗AA的疗效

不同年龄组SAA 应用 ATG/CSA 治疗的OS比较   192 patients Six-year OS rate Tichelli, et al. Blood,2011,117:4434-4441

以H-ATG 为基础的方案治疗SAA的多中心研究 Risitano AM. Br J Haematol,2010, 152, 127–140.

HD-CTX 治疗SAA的多中心研究 N Regimen Dose Response Relapse Clonal Disease 1 70 100mg/d for up to 4 mos ~ 30mg/kg.d x 4d 3 (4.3%) 2 10 CTX ± CsA 45mg/kg.d x 4d 7 (70%) — 3 15 CTX + CsA 50mg/kg.d x 4d 6/13(45%) 2/8 (25%) 1/12(8.3%) 4 19 73% (95% CI, 51%~91%) 5 80% 6 44 31(70.5%) 2(6.5%) 5/44(11.4%) 1 Griner PF. Am J Hematol,1980;8:55. 2 Brodsky RA, et al. Blood, 1996; 87: 491. 3 Tisdale JF, et al . Lancet. 2000,356:1554. Blood. 2002 ,100: 4668 4 Brodsky RA, et al. Ann Intern Med, 2001;135:477. 5 Savage WT, et al. Pediatr Blood Cancer, 2007;49:947. 6 Brodsky RA, et al. Blood, Prepublished online Dec 16, 2009.

HD-CTX与ATG治疗SAA的随机对照研究 Zhang F. et al. Experimental Hematology 2013;41:328–334.

5y-OS CTX 81.2% ATG 80.7% 5y-EFS CTX 68.2% ATG 67.3% Zhang F. et al. Experimental Hematology 2013;41:328–334.

残留造血组织越多IST效果越好 ARC≥ 25 & ALC ≥ 1 ARC <25 & ALC < 1 Response at 6 Mon 83% 41% 5-year survival 92% 53% *Includes all regimens which are based on horse ATG. Scheinberg P, et al. BJH,2008; 144, 206–216.

ATG/CSA治疗SAA与VSAA的随机对照研究 192 patients Six-year OS rate Tichelli, et al. Blood,2011,117:4434-4441. 19

SAA的IST治疗中造血生长因子的作用 Growth factors: GM-CSF G-CSF Endogenously High Level EPO Eltrombopag: Small Molecule TPO Mimetic Young NS, Hematology ASH Educ Program, 2013:76.

G-CSF：减少感染发生 IST+G-CSF治疗的SAA患者感染患病率为24.3% 仅应用IST治疗的SAA患者感染患病率为55.3% G-CSF可显著减少SAA患者ATG后3个月内的感染患病率 (P<0.05)

Relapse: 7.6% vs 60% P = 0.001 CSA缓慢减量可以减少SAA复发 very slow (<0.3 mg/kg/mos) 18/31 patients (58%) slow (0.4–0.7 mg/kg/mos) 8/31 (26%) rapid (0.8 mg/kg/mos) 5/31 (16%) Cumulative incidence Relapse: 7.6% vs 60% P = 0.001 Time (months) Saracco P, et al. British Journal of Haematology, 2008;140:197.

IST中CSA的减药及复发 至少3-4月起效，CsA应长期应用并缓慢减量，可降低复发 无效或复发者（至少观察6月）可予第2次甚至第3次ATG（换ATG种 属）治疗，或选择非同胞骨髓移植治疗

IST后红细胞和血小板输注量的变化 U months

IST后造血恢复规律

可以有效抑制效应T细胞功能，促进免疫调节性因子释放 其他免疫抑制剂 MMF 治疗再障疗效尚未肯定 他克莫司 可以有效抑制效应T细胞功能，促进免疫调节性因子释放 维持血药浓度在6ng/ul以上 Alemtuzumab 免疫抑制作用强于马ATG 初治SAA有效率仅19% 难治性SAA有效率达37%，3年生存率83%

再障治疗中的其他问题 合并PNH克隆 合并分子遗传学异常 合并妊娠 可见于50%AA患者 不主张应用ATG，可按PNH处理，辅以CsA治疗 合并-7患者发生MDS/AML转化的危险性增高，主张骨髓移植 合并妊娠 既往经IST治疗有效的AA患者妊娠期间复发几率较高（33%） 支持治疗为主，PLT维持在20×109/L以上 CsA为妊娠期间安全用药

IST疗效评价 SAA疗效标准 NSAA疗效标准 完全有效：Hb正常，中性粒>1.5×109/L， PLT>150×109/L 部分有效：满足其一：依赖输血→脱离输血；外周血 至少一系达到正常或翻倍；Hb升高大于 30g/l；中性粒升高大于0.5×109/L；PLT 升高大于20×109/L 无 效：加重或不符合上述标准

IST的预示因素

小结 1、再障是一种由于T细胞免疫亢进，CTL攻击 HSCs而导致 造血功能衰竭症 2、ATG/CsA合用的总反应率优于单用ATG 3、残留造血组织越多IST效果越好 4、年轻患者IST效果较好 5、IST开始越早治疗效果越好 6、CSA缓慢减量可以减少复发 7、造血生长因子可显著提高IST的疗效

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