第十章 衰老、发育异常和死亡 第一节 衰老 第二节 发育异常-癌 第三节 细胞的死亡

第一节 衰老 一、衰老的概念 二、衰化与机体的生理变化 三、细胞水平的衰老 四、衰老的机制

一、概念 衰老（广义）：个体随时间的推移即从受精卵发育开始至死亡之间所发生的一切变化包括生长、成熟、死亡。是生物在其生命过程中整个机体的形态结构和功能逐渐衰退以至死亡随年龄逐渐增加的总现象。 衰老（狭义）：个体在性成熟后进行着不可逆的在分子、生理及形态上的衰老，使生物体有了极限寿命。 寿命（life span或 longevity）：生物体能够存活的最大年限。

二、衰化与机体的生理变化

1、衰老与内分泌系统 主要引起3种激素的变化：雌激素和睾酮；脱氢表黄酮和硫酸产物；生长激素和类胰岛素生长因子。胰腺、甲状腺、精卵巢和肾上腺结构发生改变。表现行为：蛋白质合成能力、免疫力、骨盐密度下降；肌群力量减弱；脂肪含量增加。糖尿病、甲状腺功能低下、心脏病发病率提高。

2、衰老与大脑神经 老年痴呆症（阿尔茨海默病，AD）大量神经坏死，神经元和突触减少，神经原纤维紊乱，神经功能丧失。根据严重程度的不同，分为正常老化、温和AD和严重AD。

3、衰老与免疫系统 T淋巴细胞增殖能力下降、B细胞产生抗体的能力下降，胸腺完全丧失生成T淋巴细胞的能力。

三、细胞水平的衰老 1、细胞核体积增大，染色质凝聚。 2、线粒体数量减少，体积膨胀。 3、细胞内各种膜相结构排列紊乱。 4、细胞骨架成分发生变化，体系改变。 5、蛋白质合成发生变化，与衰老有关的纤维化蛋白合成增加。

四、影响衰老的因素 1、基因组的不稳定性 2、氧化性损伤（oxidative damage） 3、热量限制（caloric restriction CR）

1、基因组的不稳定性 主要是DNA复制、有丝分裂调控基因的突变等。如：人每条染色体的两端都有端粒（telomere）。 端粒包括一段特殊序列的DNA和被称为端粒酶的蛋白质。端粒DNA序列在每次细胞分裂中会缩短一截，而端粒酶的任务是修复被截短的端粒DNA序列。人体细胞中的端粒酶没有活性，随细胞分裂次数的增加，截短的端粒DNA序列逐渐向内延伸。端粒DNA序列截完后，伤及正常细胞的DNA序列，使细胞活动异常。

2、氧化性损伤 带有奇数电子数的化学分子和基团称为自由基。因含有未配对电子，表现出高度的反应活泼性。 自由基产生后攻击和破坏细胞内各种执行正常功能的生物分子。自由基攻击组成生物膜的脂肪酸分子，对膜损伤很大。攻击DNA，引起基因突变。攻击蛋白质，使活性下降。 细胞内存在淬灭自由基的机制，以保护细胞不受自由基伤害。如过氧化氢酶、过氧化物酶、超氧化物岐化酶（SOD）等。还包括带有还原性质的抗氧化物分子，如维生素E、维生素C。

3、热量限制 代谢速率影响衰老进程，速率高，寿命短。降低体重和脂肪量就可降低体温、降低代谢，寿命延长。

第二节 发育异常-癌细胞 一、癌的概念 二、癌的形成 三、癌的术语 四、致癌物质与基因   五、癌细胞行为异常

一、癌的概念 细胞调控机制发生遗传缺陷并导致恶性和通常侵犯性肿瘤形成的一种疾病 。

二、癌的形成 1、祖细胞增殖的太快，终末分化不足以 处理过量细胞。 2、干细胞分裂产生的两个子细胞，保持了干细胞的特性。 1、祖细胞增殖的太快，终末分化不足以 处理过量细胞。 2、干细胞分裂产生的两个子细胞，保持了干细胞的特性。 3、分化中的细胞不停止分裂，即使分化完成了大部分，细胞仍继续分裂。

三、癌的术语 肿瘤（tamor）是许多癌变细胞的集合，主要由实细胞、血管和结缔组织组成。肿瘤可能是良性（benign，拉丁语，温顺、善良），也可能是恶性（malignant,拉丁语，恶性的），良性肿瘤不破坏宿主，恶性肿瘤由恶性细胞组成，并在无限生长状态迅速引起恶性病变和转移。

转移灶（metastases）：如果来自原始瘤的细胞迁移、侵润其他组织并建立继发的肿瘤克隆，该肿瘤就变成恶性的。 癌变（neoplastic）：正常细胞恶化产生异常的癌细胞。

腺瘤：源于上皮组织，外观呈腺体状的良性肿瘤。 腺癌：外观呈腺体状的恶性肿瘤。 肉瘤：起源结缔组织。 黑色素瘤，起源于黑色素细胞。 神经胶质瘤：源于神经胶质细胞。多数脑部肿瘤。 肌瘤：成肌细胞。 骨髓瘤：血祖先细胞。 淋巴瘤：成淋巴细胞。 白血病：血液祖先细胞。 能由干细胞自我更新的组织和细胞更容易发生癌变。

四、致癌物质与基因 1、多种化学物质 2、电离辐射和紫外照射 3、病毒 4、由生殖细胞遗传下来的致癌基因

1、多种化学物质 大多数是损伤DNA的诱变剂； 石棉和玻璃。

2、电离辐射和紫外照射 用射线照射正常细胞，导致细胞失控生长。

3、病毒 尤其是逆转录病毒，病毒常携带真核生物的癌基因，这些基因是在进化过程中从真核生物寄主中获取的。

4、由生殖细胞遗传下来的致癌基因 （1）原癌基因 （2）肿瘤抑制基因

（1）原癌基因 细胞内的癌基因在细胞正常生活中就有表达，而且表达产物是细胞正常生长发育必不可少的，称为原癌基因。原癌基因编码的蛋白通常参与细胞周期调控，有些参与促进有丝分裂信号的产生。当突变产生了gain-of function（获得性功能）等位基因时，原癌基因变成癌基因，基因规定用3个字母来命名。如src一种病毒癌基因导致肉瘤（sarcoma）。

（2）肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因参与终末分化的起始和完成，以及细胞分裂的终止，这类基因知道的很少。功能缺失性突变使得细胞不再受抑制作用的影响。所以一个肿瘤抑制基因缺陷型的人容易得癌症。如Rb-1,P53基因

五、癌细胞行为异常 1、失去接触抑制 2、能做变形运动 3、形成血管生成因子 4、脱分化 5、对生长因子需求降低 6、无限增殖

1、正常细胞分裂时，有接触抑制规则，即在体外培养的细胞一旦与其他细胞相 接触，就停止运动，当被其他细胞包围时，就停止分裂。癌细胞不同，他缓慢持久的移动，爬到邻近细胞之上，继续分裂，形成立体细胞群。

2、 细胞能做变形运动，可从一处迁移到另一处，侵袭有机体其他组织，形成转移灶，许多恶性细胞穿过血管壁，这一功能同白细胞，不同的是癌细胞仍可分裂。许多恶性细胞产生酶类，使血管基底层和结缔组织内的管道被消化而穿孔，帮助恶性细胞穿过血管壁进入组织中。

3、 产生释放血管生成因子，刺激毛细血管朝向肿瘤生长，并伸进肿瘤内部，保证营养供给。

4、  脱分化，细胞癌变时，已分化的细胞逆行，失去分化特性，恢复分裂能力。

5、对生长因子需求降低。培养基中不加或少加血清，也可以生长的很好。

6、无限增殖。正常细胞有一定的分裂次数，然后就衰老和死亡，癌细胞可无限分裂。

第三节 细胞的死亡 一、细胞死亡的形态学 二、细胞凋亡的生化反应 三、细胞凋亡的生物学意义 四、凋亡的基因 五、凋亡在疾病防治中的应用可能性 第三节 细胞的死亡 一、细胞死亡的形态学 二、细胞凋亡的生化反应 三、细胞凋亡的生物学意义 四、凋亡的基因 五、凋亡在疾病防治中的应用可能性 六、凋亡的检测方法

一、细胞死亡的形态学 1、坏死细胞的形态学特征 2、凋亡细胞形态学特征

1、坏死细胞的形态学特征 细胞膜通透性增强，外形不规则变化，线粒体扩张，核染色质不规则移位，进而线粒体及核肿胀，溶酶体破裂，细胞膜破裂，细胞浆外溢。引起严重的炎症反应。坏死的细胞常常是成片的。

2、凋亡细胞形态学特征 细胞体积缩小，与邻近细胞的连接丧失，彼此脱离。胞浆浓缩，内质网扩张，线粒体无明显变化，核染色质浓缩呈半月形，或染色质凝聚在核膜周边，核仁裂解，细胞膜内陷将细胞自行分解成多个具有完整膜性结构，内含各种细胞成分的凋亡小体。不导致溶酶体破裂，不引起炎症反应。是单个细胞的丢失，被周围细胞吞噬或从体内排出。

二、细胞凋亡的生化反应 1、细胞核内DNA被核酸内切酶在核小体单位之间降解，产生大小不一的寡核苷酸片段，在琼脂糖凝胶电泳上呈现梯形带，180-200碱基对的整倍数的寡核苷酸片段。 2、凋亡信号激活半胱氨酸蛋白酶家族（caspases）。称为凋亡蛋白质酶1-13，其中凋亡蛋白质酶-3被认为在多种组织和细胞中最涉及的凋亡效应分子。 3、细胞膜表面磷脂酰丝氨酸(phosphatidy -lserine, PS) 由细胞膜内侧在凋亡时转到细胞膜外侧，改变细胞表面的生化特性。这一改变是特异的。

三、细胞凋亡的生物学意义 1、发育 2、免疫系统 3、衰老 4、损伤与修复 5、肿瘤发生 6、病毒致病

1、发育 胚胎时期细胞凋亡 成体细胞凋亡

2、免疫系统 在淋巴细胞发育分化成熟过程中，始终伴随着细胞凋亡。可能导致自身免疫病的细胞凋亡。

3、衰老 通过凋亡清除衰老细胞的功能降低； 有些细胞凋亡速度加快如神经细胞；

4、损伤与修复 细胞凋亡清除损伤细胞； 细胞凋亡在组织损伤时，由肉芽组织转化为瘢痕组织起到重要作用 。

5、肿瘤发生 肿瘤发生与细胞增殖与死亡的速度平衡失调有关。放疗和化疗都是通过诱导肿瘤细胞凋亡机制进行。有些肿瘤抵抗化疗，与不能激活细胞凋亡机制有关。

6、病毒致病 有些病毒阻止细胞凋亡，使其能在活细胞中繁殖。有些病毒在感染后期诱导细胞凋亡，进行最大量的病毒复制。

四、细胞凋亡的基因控制 促细胞凋亡基因、抑制细胞凋亡基因、在细胞凋亡过程中起协助作用的基因。

1、线虫凋亡的研究 成虫1090个细胞，131个细胞凋亡。与凋亡有关的基因有十多个，称为ced基因或家族 ced4、ced3、ced9最重要。ced4、ced3对凋亡实行正调控。基因活化时，可诱发和启动细胞凋亡。ced9实行负调控，抑制细胞调控。

2、哺乳动物相关基因 ICE——半胱氨酸蛋白酶——ced3同源； Bc1-2及其家族（Bc1-x.Bax,Bak,Bad）——和ced9同源； Fas和Fas-L诱导细胞凋亡； P53基因——通过细胞凋亡抑制肿瘤的生长。

五、细胞凋亡的检测方法 形态学检测 DNA降解分析 凋亡细胞膜改变分析 细胞凋亡相关蛋白分析 细胞凋亡酶学分析

形态学检测 核的形状 凋亡小体

DNA降解分析 琼脂糖凝胶电泳 TUNEL原位标记 酶联免疫吸附试验（ELISA） 多聚酶链反应（PCR） 流式细胞术

细胞凋亡的相关蛋白分析 免疫组化

细胞凋亡在医学的应用

细胞凋亡在农业上的应用 抑制叶片凋亡，提高产量 昆虫凋亡 杂草凋亡

细胞凋亡在水产业上的应用展望 环境污染 种质退化 疾病研究

讨论题 细胞凋亡的检测方法（3种） 细胞凋亡在医学上的应用（2-3例） 分析细胞凋亡在水产动物的应用前景