精神分裂症治疗新目标 ——从症状控制到功能恢复 精神分裂症治疗新目标 ——从症状控制到功能恢复 From Remission to Recovery 复旦大学附属华山医院 上海市精神卫生中心 施慎逊

精神分裂症治疗目标的发展

From Remission to Recovery 2005年，精神分裂症症状缓解工作组（RSWG）通过2个 维度阐述了症状缓解（Remission）的定义——（症状的） 严重程度及保持轻微症状或无病的持续时间； 康复（Recovery）的定义仍未最终确定，但其基本内容除 了症状改善外，还关注功能的独立性，维持满意的个人/社 会关系，以及克服内在病耻感的能力； Harvard review of psychiatry   2012 Nov-Dec ; 20 (6): 281-97 Kane JM, Leucht S. Issues in psychoparmacology. Schizophr Bull 200;34:258 更多维度，强调功能改善的重要地位 Kane JM, Leucht S. Issues in psychoparmacology. Schizophr Bull 2009;34:258

症状改善=功能改善？ 研究终点时， 功能改善率为51.0%，症状改善率为74% 加拿大一项为期12个月的多中心，前瞻性研究，纳入首发患者200例 功能改善的定义：SOFAS评分>60分；症状改善的定义：PANSS 8个条目分≤ 3（包括） PANSSpos6 ：研究6个月时的PANSS阳性分量表得分 PANSSneg6：研究6个月时的PANSS阴性分量表得分 对于功能的多元回归分析结果可见，治疗6个月后的症状分越低，则功能回复较好，但阳性分和阴性分分别减低0.34/0.27分,SOFAS增加1分 所有因变量（6个月时的PANSS阳性分、阴性分、DUP、性别、宗教、教育程度和研究中心）只能解释40%的功能改善结果 研究终点时， 功能改善率为51.0%，症状改善率为74% Menezes NM et al. Acta Psychiatr Scand 2009:120:138-146

症状与功能既相关又独立 PANSS总分改变与PSP总分改变单因素直线回归方程显示： b=0.18, 95% CI：-0.22~-0.15 t=-9.74,P< 0.0001 ,R2=0.47 功能改善可由症状改善解释的比例占47%， 其中： 症状改善1.00个单位，功能仅相应改善0.18个单位 示意图 PSP增分 功能结局 另一项研究的分析显示，功能改善只能由症状改善解释47% PANSS降分 症状维度 Henry Nasrallah, Pierluigi Morosini, Psychiatry Research 161(2008) 213-214

美国及中国指南均已将症状控制与功能改善分别作为急性期治疗的独立目标提出 中国：精神分裂症防治指南 5.1.1急性期治疗 (1)缓解精神分裂症主要症状：阳性症状、阴性症状、激趔兴奋、抑郁焦虑和认知功能减退，争取最佳预后。 (2)为恢复社会功能、回归社会作准备。 (3)预防自杀及防止危害社会的冲动行为的发生。 (4)将药物治疗带来的不良反应降到最低的程度。防止严重药物不良反应的发生，如粒细胞缺乏症、恶性综合征、抗胆碱能意识障碍等。 1。APA指南推荐改善功能从急性期开始 2。中国防治指南也提出要在急性期做准备 3。因此，在疾病复发—缓解的过程中，改善功能要从急性期开始 4。为什么要从急性期开始关注社会功能呢？ APA指南：急性期的治疗 “在急性期,对医生最大的挑战就是选择与滴定合适的药物与心理干预,来达到控制症状与改善社会功能的目标” Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia, second edition Am J Psychiatry. 2004 Feb;161(2 Suppl):1-56 舒良,主编.精神分裂症防治指南

早期改善功能的意义

应从急性期关注患者社会功能改善 随着病程的进展，社会功能 持续下降 功 能 下 降 APA指南提出急性期治疗， 要使患者尽快地恢复病前的社 治疗有效 功 能 下 降 慢性迁移/残留症状 首 发 进行性脑组织丢失 治疗抵抗 First Episode Fourth Second Third

早期干预有助于更早获得功能改善 为期6周、国际多中心、开放的、前瞻性研究， n=294 70 66.4*** 63.9*** Mean PSP score 63.6*** 60.0*** 60 56.3*** 50 50.0 40 7 14 21 28 35 42 Endpoint Treatment day 与基线相比，***P<0.0001 急性恶化期精神分裂症在帕利哌酮缓释片治疗第7天即可观察到PSP评分显著增加 Schmauss M et al. Current Medical Research & Opinion Vol. 28, No. 8, 2012, 1395–1404

急性期PSP评分改善可预测疾病中期评分改善 一项前瞻性研究观察帕利哌酮缓释片治疗后患者社会功能改善情况 中国3035研究， 急性期治疗后功能显著获得改善者继续治疗，疾病中期获得功能显著改善可能性提高 提示尽早改善患者社会功能有助于日后获得较高功能水平； 张鸿燕, 等。中华精神科杂志。2012,45（1）：20-24

急性期的功能改善优势，预示着长期功能预后获益 帕利哌酮缓释片可变剂量治疗，观察52周（3个PhaseIII试验延展期研究），其中在6周的DB期分别使用安慰剂、帕利哌酮ER与奥氮平，开放延展期全部使用帕利哌酮ER 25 20 15 10 5 Double- blind Mean change in PSP scale score (±se) Olanzapine/paliperidone ER (n=247) Open-label extension Placebo/paliperidone ER (n=204) Paliperidone ER/paliperidone ER (n=623) 结果显示：急性期及之后的1个月社会功能改善较显著，而缓解期社会功能处于平台期 精神分裂症常常需要长期服药，社会功能对于患者来说至关重要。传统抗精神病药往往能很好的控制症状，但因严重的不良反应常导致患者社会功能恢复受限。而帕利哌酮52周长期试验证实，早期服用帕利哌酮并一直坚持服用的患者，52周时能获得更好的社会功能。 Wk 4 OLE Wk 6 DB Wk 8 OLE Wk 12 OLE Wk 16 OLE Wk 20 OLE Wk 24 OLE Wk 28 OLE Wk 32 OLE Wk 36 OLE Wk 40 OLE Wk 44 OLE Wk 48 OLE Wk 52 OLE Base DB Weeks Robin Emsley, et al。Int Clin Psychopharmacol. 2008;23: 343-356

早期社会功能改善对患者工作状态有积极影响 三项急性期关键研究的52周开放延展期治疗数据事后分析 全职工作，兼职工作，临时工作，庇护工作， 未工作但寻求工作状态，未工作亦不寻求工作 状态，未工作无家可归，退休，学生 经过52周治疗，处于各种工作状态的患者较基线比例增高，无业状态患者比例下降 C. Kozma，et al。Current Medical Research & Opinion Vol. 27, No. 2, 2011, 327–333

不同抗精神病药物对功能改善的作用

抗精神病药物可从多角度改善社会功能 对他人的干扰 自我照料 人与社会关系 社会有益的活动 攻击和侵扰语言、行为 阳性症状 阴性症状 情感症状 认知功能 安全耐受 主观感受 症状维度：精神分裂症核心症状的减少和长久保持缓解状态是基本要素。虽然并不一定永久保持，但是每次复发恶化后的缓解是复原的基本前提； 功能广度：从自我照料到人际交往，到教育、就业和广泛的基本的社会活动 自主维度：在各种专业人士或机构的帮助下行使的功能必须在独立自主的情况也也能行使良好才构成真正意义的复原。日间病房、康复俱乐部、象征性的“工作”（代金式）等都不是真正意义的复原。

阴性症状是长远功能恢复的重要阻碍 Logistic回归显示：淡漠综合征（阴性症状群）对长期严重功能损害的影响最大1 功能损害用DAS-M评定，Mannheim Disability Assessment Schedule； （ 长期：首次住院后15年；严重功能损害：DAS-M总体评分≥3） 1，Ronald Bottlender，Schizophrenia Research，116 (2010) 9–15；2，Frith, C.D., 1995，Int. Clin. Psychopharmacol.10 (Suppl 3), 87–98.

各自药物和总体样本PANSS总分和阴性症状分量表评分效应值 对口服二代药物相对有效性的Meta分析 对口服二代药物相对有效性和耐受性的Meta分析 (n=5313) 帕利哌酮缓释片、利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑随机、安慰剂对照研究的数据库再分析 各自药物和总体样本PANSS总分和阴性症状分量表评分效应值 -4 -6 -8 -1 -10 Effect size Effect size -2 -12 -14 -3 Favours treatment Favours placebo -16 Favours treatment Favours placebo -4 -18 -20 -5 PALI RIS OLA ARIP PALI RIS OLA QUET ARIP SGA SGA SGA SGA PANSS 总分 PANSS 阴性症状 二代药物对精神分裂症症状的控制程度 ER, extended release; PANSS, Positive and Negative Syndrome Scale Jones et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2010;48:383–399

帕利哌酮缓释片对以阴性症状为主的精神分裂症患者的功能改善 6周RCT研究，分析1306例中299例“以阴性症状为主”的患者，PSP评分较基线有显著意义的提高 8.6 0.5 Dirks B, et al. Presented at CINP 2006; July 9-13, 2006; Chicago, IL.

抑郁与客观生活质量中度相关，与主观生活质量高度相关 情感症状，特别是抑郁严重妨碍功能 客观生活质量 社会能力 社会投入 人际交流 社会活动 娱乐活动 1 独立表现 自立能力 职业活动 无抑郁 抑郁 > 主观生活质量 总体生活质量 健康水平自我评价 躯体功能 心理功能 1 社交关系 环境因素 抑郁与客观生活质量中度相关，与主观生活质量高度相关 Górna K, etc., Quality of life and depression in schizophrenic patients , Advances in Medical Sciences · Vol. 52 · 2007 · Suppl. 1 ·

5-HT 7 受体与情感和睡眠的关系 5HT7 -R阻断可带来抗抑郁活性，改善昼夜节律和睡眠结构1,2 镇静作用带来的睡眠的改善结果会使患者出现困倦乏力 Slide Overview: Talking about serotonin receptors lets a very interesting quality shared by both RIS and PALI. This quality is about the irreversible antagonism of the 5HT7 receptors who, may prove to be, mediators for the antidepressant effect of several compounds. For example amisulpride, an antipsychotic with the indication against dysthymia in low dose, with affinity only for D2/D3 and 5HT7 rec, was tested in 5HT7 knock-out mice and showed unable to exert any antidepressant effect (tail suspension test, forced swimming test). On the contrary antidepressant affect became apparent in wild type animals using established and accepted techniques. At the same time only RIS & PALI, along with AMI seem to exert the same action towards these specific receptors, whereas CLO, OLA, ZIPR and others do not inactivate irreversibly 5HT7 receptors. 与5HT7 解离常数：利培酮5.6 帕利哌酮缓释片2.7 1 Kulkarni & Dhir Expert Opin Investig Drugs. 2009 Jun;18(6):767-88, 2, Ouissame Mnie-Filali, Drug News Perspect 2007, 20(10): 613 3. Knight J et al Mol Pharmacol 2009 75 (2), 4 Abbas A et al, Psychopharmacology 2009; 205:119-128.

帕利哌酮: 对抑郁症状的三重作用… 帕利哌酮 (而非利培酮) 逆转SSRI 对NE神经元放电的抑制 有希望成为SSRI疗效的增强剂 5HT7 拮抗: 一个产生抗抑郁效能的新途径 利培酮和帕利哌酮不可逆性拮抗5HT7 受体 α2 肾上腺素能受体拮抗可增加NE神经元释放NE，并增加5-HT释放 ( 也与帕利哌酮对α1 受体拮抗作用较弱有关 ) 选择性5-HT受体拮抗剂 SSRI: Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, NE: Norepinephrine, 5HT: Serotonin

帕利哌酮缓释片显著改善睡眠结构 改善总体睡眠时间 缩短随眠潜伏期 减少夜间觉醒次数 且9 mg帕利哌酮缓释片相比安慰剂不加重日间困倦 睡眠潜伏期 (min) 入睡后觉醒的次数 总睡眠时间(min) 为期2周，安慰剂对照随机双盲试验，纳入42例SCH稳定期的患者，利用多重脑电图分析，证实PalER相对于安慰剂，可以延长总睡眠时间、缩短睡眠潜伏期、减少觉醒次数、延长REM睡眠时间。 改善总体睡眠时间 缩短随眠潜伏期 减少夜间觉醒次数 且9 mg帕利哌酮缓释片相比安慰剂不加重日间困倦 Luthringer et al. Int Clin Psychopharmacol. 2007 Sep;22(5):299-308.

神经网络是社会功能的生物学基础 SOCIAL模型认为，社会功能的影响因素可分为介导因素和认知功能两大部分。直接决定社会功能的是认知功能；但介导因素是基础，通过影响认知功能来影响社会能力。另外，认知功能也可反过来影响介导因素 介导因素 认知功能 社会功能 专注-执行能力 内在/外在因素 社会技能/社会功能 交流能力 一、专注-执行能力：专注和执行能力主要与以下三个高级认知过程有关：①注意力控制；②认知弹性；③目标设定。 二、交流能力：交流能力决定了社会交往的质量，具体技能有言语表达技能、言语接受技能、捕获非言语信息的技能。 三、社会-情感能力：包括社会-情绪线索的感知和加工，有多个水平，从最基本的表情识别到与一些理解精神状态相关的复杂认知过程。具体主要包括：1、表情识别/情绪感知；2、归因技能；3、心理理论；4、道德合理性判断。 介导因素是基础：可以说生物学大脑是基础中的基础 大脑的发育及其完整性 社会-情感 能力 Miriam H. Beauchamp, et al. Psychological Bulletin, 2010,Vol 136，No 1,39-64

帕利哌酮对神经认知功能的疗效 对CASI分项中的分类流畅性提升具有显著性差异

帕利哌酮与利培酮对神经认知功能改善作用的比较 2008年10月-2011年2月在韩国4家中心进行 一项12周随机、开放、对照研究，纳入58例精神分裂症患者，比较帕利哌酮缓释片与利培酮对于患者神经认知功能的改善 认知功能由韩国标准化“计算机神经认知测试”评估 Kim et al. International clinical psychopharmacology 2012 Sep;27 (5):267-74 24

帕利哌酮与利培酮对神经认知功能改善作用的比较 帕利哌酮组认知测试分项中的“词语延迟回忆”项的改善显著优于利培酮组 Trial A6为词语延迟回忆项，受试者听到15个词语后，分别测试短期延迟回忆，和20分钟后的长期延迟回忆的情况。 在本研究中，帕利哌酮组在这一项观察到相对于利培酮组有统计学意义的改善。 韩国研究较台湾研究样本量更大（58vs.13），治疗时间更短（12周vs.24周），且与活性药物利培酮做对比。结果在词语延迟记忆项中仍然观察到有统计学意义的优势，进一步证明帕利哌酮对认知功能的改善作用。 Kim et al. International clinical psychopharmacology 2012 Sep;27 (5):267-74 25

不同药物对神经细胞的保护作用 β淀粉样肽 MPP+ 过氧化氢 试验对象： SH-SY5Y细胞（人神经母细胞瘤细胞株） 用100μmol/L的4种抗精神病药物（帕利哌酮、奥氮平、利培酮、氟哌啶醇）预处理SH-SY5Y细胞24小时，然后用不同浓度的氧化应激原（β淀粉样肽、过氧化氢、1-甲基-4-苯基吡啶）处理24小时，最后测定SH-SY5Y细胞数量，结果：帕利哌酮分子不仅表现出更好的神经保护作用，而且相比其他三种药物，帕利哌酮的细胞毒性更低。 26 Ming-Chang Yang, For-Wey Lung. Psychopharmacology, 2011 26

抗精神病药物的不良反应损害社会功能 不良反应 对患者社会功能结局的影响 1，体重增加、肥胖与代谢负担 影响胰岛素敏感性，增加2型糖尿病、高血压、心脑血管病的患病风险1 自我形象带来的主观痛苦、自信下降与社交焦虑增加 合并更多躯体疾病治疗，增加用药不安全因素和经济成本 2，过度镇静 影响认知功能和社会职业功能2 3，锥体外系反应EPS/TD 主观苦恼、功能减退、病耻感、治疗中断3 4，抗胆碱作用 因口干、视物模糊、便秘、尿潴留、认知受损或谵妄（老年和伴有脑器质病者多见）带来的主观痛苦1 5，高泌乳素相关不良反应 性功能障碍；低雌激素水平相关的骨质疏松；月经失调及生育受累；溢乳；男性乳房发育；4 主观痛苦2 1，Lehman et al. APA practice guidelines, 2004; 2. Weiden & Buckley. J Clin Psychiatry 2007;68(suppl 6):14–23; 3. ADA/APA. Diabetes Care 2004;27:596–601; 4. Meaney & O’Keane. Life Sci 2002;71:979–992

新型抗精神病药物安全性数据的Meta分析结果 体重增加≥7% 嗜睡 激越 在一项对几种主要二代抗精神病药物随机双盲安慰剂对照试验进行meta-分析，比较在体重增加、嗜睡和出现激越方面几种二代药物的差异中发现： 1，尽管所有这几种二代药物都引起体重增加，但帕利哌酮缓释片对体重增加的风险相对于其它二代药物小； 2，帕利哌酮缓释片和阿立哌唑引起嗜睡的风险与安慰剂无差异，但利培酮、奥氮平和喹硫平引起嗜睡的风险显著高于安慰剂； 3，帕利哌酮缓释片出现激越的风险显著小于安慰剂，而利培酮、奥氮平、喹硫平和阿立哌唑出现激越风险与安慰剂相当； 帕利哌酮缓释片引起体重增加、嗜睡或激越的风险低 M.P. Jones, etc., International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol. 48 – No. 6/2010 (383-399)

其他药物治疗不满意后换用帕利哌酮缓释片后 主观舒适度与药物接受度改变 一项为期24周、前瞻性、开放的可变剂量换药研究，n=243 药物治疗中主观舒适度量表 药物接受度量表 主观舒适度 五个维度：心理功能、自我控制、情绪调适、躯体健康、社会整合 影响因素：疾病的阶段及严重性；精神病理学（及症状改善）;对药物治疗的态度、自知力；（药物引起的）心理上情感和认知方面的不良反应及相关不适/躯体方面的不良反应及相关不适；社会心理因素 药物治疗的可接受度通过患者依从性和 满意度的介导直接影响到患者的主观舒 适度及生活质量 药物对症状控制越全面、引起EPS、镇 静、体重增加或性功能障碍等不良反应 越少，患者的接受程度越高 Kim S-W, et al, Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry (2012), doi:10.1016/j.pnpbp.2012.04.004

总 结 精神分裂症的治疗目标应不限于症状控制，更要关注功能改善，从而最 终达到疾病康复的最终目的； 总 结 精神分裂症的治疗目标应不限于症状控制，更要关注功能改善，从而最 终达到疾病康复的最终目的； 急性期是功能改善的关键时期，早期干预可带来近期及远期获益； 药物治疗可从多方面改善社会功能 对症状的有力控制 有效改善神经认知功能 促进神经细胞存活、对抗神经细胞凋亡 耐受性好，有效提高主观舒适度 多项研究数据表明帕利哌酮缓释片可显著改善社会功能

谢 谢！