“高敏感肌钙蛋白”检测 检验及临床要关注的问题 检验医学中心 张真路

什么是“高敏感肌钙蛋白” 能在部分或全部表面健康人群中检测到cTn、同时第99百分位值的检测不精密度（CV）≤10%才是hs-cTn。 Apple方案 ：根据在参考范围上限第99百分位值处的检测CV来判断：CV≤10%的可视为“导则可接受”，CV＞10%但≤20%的视为“临床可接受”，CV＞20%则视为“不可接受” 根据表面健康人群中的cTn检出数来判断： 检出率 ＜50%视为“水平1（常规方法） 50%～75%视为“水平2（第一代高敏感方法） 75%～95%视为“水平3（第二代高敏感方法） ＞95%视为“水平4（第三代高敏感方法）

精益求精 Reliability is Timeless 试剂性能、设备状态、检验质量是一切的基础 对cTn检测性能的改善，胜过临床医生继续保持对如何使用的理解 Allan S Jaffe 精益求精 Reliability is Timeless

要用主流产品， 质量要“靠谱”！

我们使用的产品性能如何？——要心中有数！

不断进步！ ng/L (pg/mL) LoD 10 1.9 10% CV 32 4.7 99th Percentile (overall) 28 26.2 99th Percentile (males) 33 34.2 99th Percentile (females) 13 15.6 % Detectable above LoD <50% of normals > 96% of normals 不断进步！

High-sensitivity High-performance Highly sensitive High-sensitive Ultrasensitive Novel highly sensitive Sensitive High sensitivity High-sensitivity “高敏”“超敏”“增强型”——叫什么名字不重要，关键是要看自身表现，要看所在医院检验科的能力及临床的理解程度！

“心肌损伤标志物”目前的应用状况及评价（传统心肌酶谱、心梗三项、 cTn定性/定量、诊断截点、TAT、检验与临床沟通） 为什么要取消“传统心肌酶谱” POCT实验的优势与不足 临床为什么需要“高敏感肌钙蛋白” “高敏感肌钙蛋白”临床应用我们要面对什么 “高敏感肌钙蛋白”目前关注及争论的焦点是什么 了解历史及现状，才能面对未来！

“心肌损伤标志物”目前的应用现状——乱！ 传统“心肌酶谱”（AST、CK和LDH）——仍有市场——“为什么？”（便宜、不需特殊设备，CK对肌溶解的判断）——坚决取消(针对ACS判断)！ 心肌损伤“三联卡”——Myo、CK-MB和cTn(以POCT为主)——因为以前cTn检测的灵敏度不够，要加“帮手”，还有检验科出报告太慢！ cTn定性检测（阳性/阴性）——“太粗糙”（不能危险分层） cTn定量检测——“问题很多” 检测方法多种（cTnI检测标准化问题——结果不能统一） cut off值的选择多样（WHO；10%CV；第99百分位值）——大多数医院定的太高！——不要掩盖问题！（也掩盖不了！） TAT时间普遍不能满足临床要求——检验要提速！ 检验与临床的沟通交流不够——要加强！ | \]””/;jnnjjkjl;;;’”]0opp 4561 提供的是“心肌损伤标志物”有什么优点及不足要向临床交代清楚！好经别念歪！ 10

POCT(Spectral)与cTnT的检测结果比较 其弱点，做好质控 这些人怎么办？ POCT(Spectral)与cTnT的检测结果比较 Spectral LOD：0.14ng/mL；cTnT LOD：0.01ng/mL Stefan K. James，International Journal of Cardiology 93 (2004) 113–120

“高敏感肌钙蛋白”给我们带来什么？ ——临床为什么需要“高敏感肌钙蛋白” 满足“心梗”诊断“全球定义”的需要 早期诊断、及时干预的需要 对“慢性心脏结构性损伤”诊断的需要 检验医学在进步——检测“灵敏度”及“精密度”的提高使满足临床的需求成为可能。 现在cTn检测能低下去，低下去且能稳得住！ AMI诊断时间窗提前（同时体现阴性排除价值）；更多NSTEMI被诊断（临床采取治疗措施更积极，预后更好！）；慢性结构性心肌损伤的诊断成为可能。——关键是使患者获益！

心肌梗死指南的修改情况 2012年：第三版全球心肌梗死定义（现在的检验技术能满足要求） 1，检测敏感性不高 没法执行！ 1979年: WHO给心肌梗死（MI）的定义是：具备下列 3项中的2项： 典型症状 (例如：胸痛) 心肌酶连续阳性(GOT, LDH,CK, CK-MB) 典型的心电图表现 (新的ST段改变) 心血管标志物检测是三种方法之一，测定的是酶而不是肌钙蛋白 2000年: ESC/ACC (欧洲心脏病学会/美国心脏病学会)共识指南重新定义如下2 ： 生物标志物典型的升高和逐渐降低 (肌钙蛋白)或者迅速升高和降低 (CK-MB)，伴有至少下列一项： 典型的ECG表现 (ST段, Q波) 心血管标志物检测是主要方法，测定的是肌钙蛋白或CK-MB 2007年: ESC/ACCF/AHA/WHF联合提出了心肌梗死的通用定义3: 检出心血管标志物检测（最好是肌钙蛋白）升高和/或降低，至少1次测定值超过第99百分位的数值，伴有下列至少一项： 缺血症状 ECG改变 影像学证据 血液检测是主要方法，最好测定肌钙蛋白，第99百分位是判断的临界值（该处CV值≤10%） 2012年：第三版全球心肌梗死定义（现在的检验技术能满足要求） 1，检测敏感性不高 2，如何确定恰当的判断值 没法执行！ 1. Circulation, 1979; Vol. 59, No.13 2. JACC, 2000; 36:959-69 3. Thygesen (2007). European Heart Journal 28, 2525

急性冠状动脉综合征的新分型 对cTn提供了机遇和挑战 （Criculation.2007;116:2634-2653） 抗栓、抗缺血 可“防患未然” 慢性结构性 心肌损伤 溶栓、直接PTCA “亡羊补牢” （Criculation.2007;116:2634-2653） 对cTn提供了机遇和挑战

第一次针对2000版“全球心梗定义”对伴/不伴有ST段抬高ACS住院患者10年的死亡率影响调查研究。

诊断MI后，强有力的治疗措施就会跟上！ MI诊断率33.6% MI诊断率55.8% MI诊断率70.1%

诊断敏感性、特异性提高 治疗措施更积极 预后更好 提前干预、降低风险

cTn:这是我前几年的水平！

Troponin sampling frequency 12 hightly sensitive assay 我比你们 早多了！ 10 moderately sensitive assay 8 Cardiac troponin cutoff multiples +4-6h +12 or next morning +3h 6 4 admission standard assay 2 Cutoff 3 6 9 12 hours after admission

“高敏感”则涉及的范围更广！ 这一段临床要关注

Scrutiny of troponin release kinetice in blood is essential to differentiate acute from chronic myocardial damage 4 8 0.00 0.10 0.20 0.30 0.40 0.50 0.60 0.70 0.80 hours after admission admission Acute myocardial infarction End-stage renal failure Congestive heart Cardiac troponin，μg/L 该点可能会低于第99百分位值，但高于第99百分位值不一定是MI

“高敏感肌钙蛋白”临床应用我们要注意什么？ 检验方面： 你所使用的cTn达到什么水平（LOD、10%CV、第99百分位值 ？） CUT OFF值设定（WHO；10%CV；第99百分位值 ）——临床认可？ “正常”人群的选择？——“什么是正常”、年龄范围（年龄段）、性别、种族？ 设备状态？——控制分析变异，避免分析误差——Pg水平！ TAT？——要提速！ 临床方面： 要了解所用试验的性能特征——最低检测限（LOD）、第99百分位值和10%CV最低浓度，即“理解你的检测方法”。 CUT OFF值设定（WHO；10%CV；第99百分位值 ）——向检验科提要求 肌钙蛋白是一个高度个体化的检测指标（个体指数较低）——要考虑生物学变异即个体内变异〔相似人群hsTnT(CVi,48%),hsTnI(CVi,9.7%〕和个体间变异。NACB建议＞20%（这只是检测的分析变异，未将其生物学变异考虑在内），还有检验科的水平？ 连续监测升高到什么程度才能判断为急性心肌缺血？——△cTnI＞30%; △cTnT＞85%,无明显心脏疾病患者＞315%。（当患者处于稳定期时，检测的差异代表“假变化”，如果患者状态确实发生改变，则代表“真变化”）——“高敏”怎么办？ 诊断ACS的基石——完整而详细的病史；结合ECG和cTn检测是ACS治疗决策的中心点！！！

建议：取消“心肌酶谱”，使用“敏感性高肌钙蛋白”试剂；CUT OFF值采用第99百分位值；对所使用的试剂性能要心中有数；我们与厂家一起努力制定出中国人自己的“生物参考区间”——CUT OFF值要降下来！，否则“高敏感”没意义！

有困惑——大家就要积极面对！ “高敏感”给我们带来了—— ACS诊断灵敏度提高——诊断时间窗提前及临床干预提前——预后更好。 应用范围不断扩大——要超出心内科、急诊科范围。 给临床带来了许多“困惑/烦恼” ——“所谓”特异性降低(双刃剑)——任何实验指标都不能脱离“临床背景”——但升高者的确预后不佳。 肌钙蛋白检测灵敏度不断提高有意义吗？ 解决困惑——要加强检验与临床交流！ 有困惑——大家就要积极面对！

高敏感肌钙蛋白时代的到来 ——检验科要挂档提速！

敏感性提高（几代）——打开一新领域（不局限于心内科、急诊）——稳定性冠心病、充血性心衰及肾脏疾病——涉及到心脏结构、功能和预后，改善了心血管危险事件的预测能力。 cTn的释放不能说一定是由梗死（坏死）引起，但可以讲一定发生了心肌细胞死亡。 敏感性的提高，个体内变异及个体间变异都会引起我们的处理——但许多不是细胞最后的wear out and die 挑战是对结果的解释——困惑——不能武断地讲“yes/no”，而宁愿讲hs-cTn的价值在于其的连续变化——升高/下降模式（2012年第3版更是多次强调动态观察！） 要加强检验与临床的交流与沟通！

美国人在统一思想，正式应用前要把医生“搞定” Hs-cTn在美国被批准使用是不可避免的，这只是时间问题。 最近，临床医生开始接受第99百分位值作为CUTOFF，以前他们reluctance（频繁地遭遇非急性心肌缺血所引起的cTn升高）——这是趋势——会增加辨别AMI和结构性心脏病的能力，特别是使用hs-cTn就更不要怀疑这点。 美国人在统一思想，正式应用前要把医生“搞定”

需 明 确 的 一 些 概 念 需要统一肌钙蛋白检测实验的名称。 参考人群选择的标准要统一。 区分急、慢性心肌损伤的delta值标准仍不明确，不同的检测系统可能不同。 辨别1、2型AMI仍是挑战，使用hs cTn可能导致更多的2型AMI被检测出。 影响分析检测精密度的因素（包括如何收集标本），对于hs cTn检测将更重要。 排除AMI的最佳时间段仍未明确，新路径将继续研究。 不论cTn升高的原因是什么，其升高则意味着预后不佳，需继续关注；许多慢性升高者，在院外将继续观察。 hs cTn可用于non-ACS者心血管并发症的危险分层。

Discriminating Between Acute and Nonacute Cause of hs-cTn Elevation 第4代cTnT大约有0.7%正常人群会＞99th，而hs-cTnT有2%（急诊、住院会更高）。 使用hs-cTn的变化值会改善诊断急性损伤的特异性（但牺牲敏感性）。 现大多数分析试剂的CV值在5%-7%，20%将不会是由于分析误差所致。 接近99th时情况复杂，动态观察是必要的——情况复杂 ①每一种试剂有各自的变化值。 ②判断错误。变化明显则诊断容易，有些AMI患者会无变化（Hammarsten认为有14%） ③生物标志物的释放是flow-dependent---损伤区域远离完全闭塞血管等会有不同的释放动力学。 ④联合考虑生物学变异和分析变异，变化值从35%-85% ⑤急性MI的delta值或许会与其他心脏损伤不同。 ⑥女性的变化值或许会不显著。 ⑦一般1h和6hl两者变化会较明显，但释放有可能不连续。 ⑧有研究提出，低于53ng/L，以50%，大于该值，则以20% ⑨有研究认为绝对值，优于相对变化值，但最主要看最初浓度，获益还是在高值。

结论 在美国常规应用hs-cTn，势在必行。 该实验改善了诊断AMI的敏感性，缩短了AMI的诊断时间，改善了其他非心脏病变危险分层。然而，完全认识这些潜在的能力，需进一步研究，需要跨越知识的横沟（knowledge gaps）. 在过渡阶段，临床医生需要去学习，以知道如何应用第99百份位值（URL）及变化值的意义，当这天到来时，他们将拥有这些重要基础知识的经历。

有争议、关注多——行共识！

涉及的范围远远超出ACS

表3 在临床实践中关于cTn应用经常会被问到的一些问题 cTn升高并不只意味着MI，其针对心肌细胞坏死的病因学并不特异。 cTn升高会出现在许多非心肌缺血性临床条件下。由于检测试剂的敏感性越来越高，更多低水平cTn升高情况会出现。 什么时候应该查cTn？ 由于其并不特异于MI，故只有临床怀疑MI时查cTn. 针对cTn升高，必须永远要记住的是临床context,即分析临床表现及MI的可能性。 cTn推荐用于CKD患者MI诊断（患者具有MI症状，不要顾及肾损伤的严重性）。6-9h后动态变化＞20%就可诊断ESRD急性MI。 由于诊断这一结果缺乏特异性干预措施，常规cTn检测并不建议用于非缺血性临床情况，除非1，FDA批准的cTn检测用于CKD患者的预后判断。2，化疗患者所引起的心肌细胞损伤， cTn升高有哪些预后评价意义？ cTn升高意味着预后不良，这些与病因学无关。 针对非ST抬高ACS，要依靠全面的风险评估，而不只是靠单一标志物，其是最好的预后评价信息和选择优先的治疗手段。

肌钙蛋白检测灵敏度不断升高——有意义吗/有什么意义？

Abbott hs-cTnI/Roche hs-cTnT

慢性疾病阶段，hs-cTnT和hs-cTnI释放机制和潜在的降解方式可能不同—— hs-cTnI而非 hs-cTnT是显著和独立的预测先前和随后发生AMI的相关因素——反映生物特征不同，转录特性不同——确切机制仍不清楚。 每种cTn亚单位起到独立的功能作用，不同的片段可能有不同的生物学活性——AMI前， hs-cTnI 出现在血循环中比hs-cTnT更重要。 肾功能、年龄、性别等对hs-cTnT影响大于hs-cTnI（分子大小、降解机制不同）。 结论：针对稳定性CAD,hs-cTnI浓度独立于伴随心血管病死亡或HF，且提供的附加信息多于其他标志物，包括hs-cTnT——引起关注的是hs-cTnI而非hs-cTnT显著伴随AMI危险——慢性低水平hs-cTnI和hs-cTnT升高在稳定性CAD患者中体现出不同的病理生理学意义和提示不同的治疗反应。

结论：检测hs-cTnT对于任何需考虑排除AMI者有很高的阴性预测价值，并能辨别 目的：评估hs-cTnT能否作为一个新工具——立即排除AMI（a novel “rule out” cut-off） 方法：使用两种方cTnT检测方法（Roche第四代、第五代）进行队列研究以对胸痛患者AMI诊断，并随访6个月。 结果：703位患者中（130位/18,5%）为AMI，没有一例开始检测出hs-cTnT(敏感性100%，95%CI：95.1%——100%)；阴性预测值：100%， 95%CI：98.1%——100%)。这一策略可以使27%的患者排除为AMI，有2例（1%）在6个月随访中死亡（1例心外膜心梗，一例为非心源性）。另外有评估915位患者，只有一例（0.6%）最初没检测出hs-cTnT，发生后续升高（ hs-cTnT 达17ng/L）,敏感性99.8%，95%CI：99.1%——100%)，阴性预测值：99.4%， 95%CI：96.6%——100%) 结论：检测hs-cTnT对于任何需考虑排除AMI者有很高的阴性预测价值，并能辨别 出这些患者未来事件的低风险性。这一策略可以降低连续监测的需要和盲目的经验 治疗，早期确定不需入院观察及不必要的留观患者

低于第99百分位值也不能立即排除AMI 高于第99百分位值也不全是AMI 绝对排除

作为一名急诊医生，我欢迎这一研究。因为，我知道轻易把病人放回家意味着什么！ Highly specific but insensitive test ,such as the currently available United States troponin assay ,scare me to death.这是因为目前使用的cTn试剂，阴性结果并不意味着绝对无事！

尽管只有27.5%的胸痛患者可以通过单一试验排除AMI，这一数值对于临床相关性来讲太小。但这一策略如果在美国应用到具体实践中获益是巨大的。这是一个新领域意味着AMI的精确排除。 美国与欧洲的医疗环境不同。

临床能 绝对区分？ 积极治疗者 预后好 对ACS诊断 是一门艺术 cTn升高者 预后不好 对临床也提出要求！

不能怪我太灵敏——存在就有问题！

检验对您有帮助，我们没有束缚您！

新一代cTn检测试剂的精密度——有了很大的提高！ 谢 谢！ zhenluzhangwh@163.com