Antiallergic and Antiulcer Drugs 第十四章 抗过敏药和抗溃疡药 Antiallergic and Antiulcer Drugs

组胺 过敏性疾病（如过敏性哮喘、接触性皮炎、瘙痒、荨麻疹等）和消化道溃疡与体内的活性物质组胺（Histamine)有很大关系。 组胺由L-组胺酸（Histidine）在L-组胺酸脱羧酶的催化下脱羧而成。 L-组胺酸 组胺

组胺受体分类、分布和生理作用 受体 分布 生理效应 H1受体 支气管和胃肠道平滑肌及其它广泛组织和器官 平滑肌收缩痉挛，毛细管扩张，出现红肿等 H2受体 胃及十二指肠壁细胞膜 激活腺苷酸环化酶，产生cAMP与钙离子激活胃壁细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶 H3受体 中枢神经系统 参与血压、心率和体温的控制

抗组胺药的作用机制 平滑肌痉挛，红肿等过敏反应 组胺 H1受体 × H1受体拮抗剂 组胺 H2受体 × 分泌胃酸、胃蛋白酶 H2受体拮抗剂

H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂 H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂与组胺竞争组胺受体，具有抗组胺作用。

第一节 抗过敏药（Antiallergic Drugs） 经典的H1受体拮抗剂 无嗜睡作用的H1受体拮抗剂

一、经典的H1受体拮抗剂 缓解哮喘作用 抗过敏

（一）乙二胺类

西替利嗪（ Cetirizine） 作用强而持久，无镇静副作用

把乙二胺类药物结构中的Ar（Ar‘CH2）—N—置换为ArAr’CH—O—得到氨基醚类。 （二）氨基醚类 把乙二胺类药物结构中的Ar（Ar‘CH2）—N—置换为ArAr’CH—O—得到氨基醚类。 卡比沙明

（三）丙胺类 用ArAr‘CH-置换乙二胺药物中的Ar（Ar’CH2）-N-得到丙胺类，脂溶性增强，抗组胺作用强，作用时间长。 氯苯那敏 吡咯他敏 右旋体

马来酸氯苯那敏 （Chlorophenamine Maleate） 化学名(±)-３-(对氯苯基)-N,N-二甲基-３-(２-吡啶基)丙胺马来酸盐,又名扑尔敏。 (±)-γ-4-chlorophenyl-N,N-dimethyl-γ-2-pyridinepropylamine meleate 本品为H1受体拮抗剂,常用的抗过敏药。副作用有嗜睡、口渴、多尿。

氯苯拉敏的理化性质 结构中存在于一个手性碳原子，其右旋体（S）的活性大于左旋体（R）。 本品有升华现象，升华物有特殊晶形可作鉴定。 与枸缘酸－醋酐试液在水浴上加热，产生红色（叔胺）。 与苦味酸生成黄色沉淀（叔胺）。 在ｐＨ３～４的缓冲液中与溴化氰试剂反应，立即与苯胺生成橙黄色缩合物（吡啶环）。

马来酸氯苯拉敏的合成路线

（四）三环类 生物电子等排 生物电子等排

（五）经典H1受体拮抗剂的构效关系 1、经典H1受体拮抗剂的结构通式 2、距离要求：芳环和叔胺氮原子之间的距离要求为5-6Å。 3、两个芳环不共平面 4、手性 5、几何异构

1. 经典H1受体拮抗剂的结构通式 Ar1为苯基，Ar2可以是苯基、苯甲基、吡啶基等。 Ar2可以有卤素或甲基取代。 X可以是O，C，N。

３．不共平面要求 只有当H1受体拮抗剂的两个芳杂环Ar1和Ar2不共平面时，药物才有较大的抗组胺活性，否则活性很低。

４．手性 许多H1受体拮抗剂结构中都存在手性碳原子，手性中心位于邻近芳环部位，在氨基醚类、丙胺类药物中较多见，这些药物的光学异构体之间抗组胺活性有很大的差别。 右旋体 右旋体

５．几何异构体 曲普利啶(Triprolidine) 反式异构体的活性和作用时间都比顺式异构体更为优越。 E

二、无嗜睡作用的H1受体拮抗剂 特非那啶 作用强，无镇静副作用

阿司咪唑 作用强、作用时间长， 无抗胆碱和无局麻副作用

西替利嗪（ Cetirizine） 乙二胺类 作用强而持久，无镇静副作用

氯雷他定 三环类 赛庚啶 氯雷他定 作用时间长，无中枢效应

第二节 抗溃疡药（Antiullcer Drugs） 消化性溃疡疾病是人类的一种常见多发病，直接表现出的症状是胃液分泌过多，含有胃蛋白酶、胃酸的胃液使胃壁消溶损伤而引起溃疡。 H2受体拮抗剂的使用减少胃酸和胃蛋白酶的分泌，缓解或在一定程度治愈消化道溃疡。

胃酸分泌的生理过程和抗溃疡药物的作用靶点 H+ K+ 谷丙胺 组胺

抗溃疡药抑制胃酸分泌的三个方面： 1、H2受体拮抗剂、乙酰胆碱受体拮抗剂和胃泌素受体拮抗剂与相应受体分别竞争性结合而拮抗其生理作用，导致胃酸分泌减少。 2、质子泵抑制剂直接抑制质子泵H+/K+-ATP酶的作用。 3、前列腺素具有抑制组胺、胃泌素和食物引起的胃酸分泌和保护胃黏膜的作用。

一、H2受体拮抗剂 H2受体拮抗剂与组胺竞争H2受体而拮抗其生理作用，导致胃酸分泌减少，临床主要用作抗溃疡药。

（一）西咪替丁的药物设计 N－咪基组胺 激动、拮抗作用 ４－甲基组胺 高选择性的H2受体激动剂

组胺 N－咪基组胺

布立马胺 完全拮抗H2受体拮抗剂 口服无效

布立马安

４取代咪唑在Ph=7.4时存在一种正离子和两种互变异构体（tautomer） 咪唑的互变异构体和4－取代基的影响 正离子 τ型 （吸电子基有利形成） π 型 （推电子基有利形成） ４取代咪唑在Ph=7.4时存在一种正离子和两种互变异构体（tautomer）

甲硫米特（Metiamide） 甲硫米特对H2受体的选择性有所提高。 但甲硫米特引起肾脏损伤和粒细胞的缺乏症，可能与硫脲有关。 吸电子基 ４－甲基组胺 高选择性的H2受体激动剂 吸电子基 甲硫米特对H2受体的选择性有所提高。 但甲硫米特引起肾脏损伤和粒细胞的缺乏症，可能与硫脲有关。

西米替丁（Cimetidine） 将氰胍基取代甲硫米特的硫脲基，得到西米替丁，活性最强，且无甲硫米特的毒副作用，为高活性、高选择性的H2受体拮抗剂。

（二）H2受体拮抗剂的结构类型 1. 咪唑类 2. 呋喃类 3. 噻唑类

西咪替丁（Cimetidine） 中性 碱性基团 N- 氰基 - N´- 甲基 - N´´- {2-[（5- 甲基 -1H – 4 - 咪唑基）- 甲基 ] 硫基 } - 乙基胍 西米替丁化学结构中含有咪唑基，为碱性基团，而胍基上存在吸电子基，呈中性，因此整个分子呈碱性。 西米替丁为第一代H2受体拮抗剂。

西咪替丁的性质 水溶性较低，其饱和水溶液的pH为9.0。 本品化学稳定性良好。在酸性介质中氰基水解。 45℃ 100 ℃

西米替丁的合成路线

2. 呋喃类 用二甲氨基甲基呋喃环置换甲基咪唑、用硝基次甲基置换氰基亚氨基即得雷尼替丁（Ranitidine）。

雷尼替丁（Ranitidine） N- [2- [ [5- [（二甲氨基）甲基 ] -2- 呋喃甲基 ] 硫代乙基] -N- 甲基 ]-2- 硝基 -1，1- 亚乙基二胺 其抑制胃酸分泌作用为西米替丁的１０倍，副作用也比西米替丁低，为第二代H2受体拮抗剂。

雷尼替丁体内代谢 N-氧化 （主要） O-氧化 N-脱甲基

雷尼替丁的合成路线

3. 噻唑类

法莫替丁（Famotidine） 3-[ [ [ 2- [ (二氨基亚甲基）氨基 ]- 4-噻唑基] 甲基] 硫基]-N2-氨磺酰丙脒 抑制胃酸分泌作用为西米替丁的５０倍，作用时间延长1.5倍，且无西米替丁的抗雄性激素作用，在目前临床应用中，法莫替丁是最有效的高度选择性的H2受体拮抗剂。

（三）H2受体拮抗剂的构效关系 H2受体拮抗剂化学结构组成 碱性芳杂环 易曲绕的链 或芳环系统 平面极性的 基团

H2受体拮抗剂的构效关系 1. 碱性基团取代的呋喃环、噻唑环置换咪唑环，得到优良的H2受体拮抗剂。咪唑环上的甲基取代都会增强活性。呋喃环取代基和侧链位置以2，5位取代最佳。噻唑环的甲基取代导致活性下降。 2. 位于桥链的另一端应是平面极性的基团。通常具有胍或脒基样的1，3-脒系统结构。 3. 这两个组成部分是通过一条曲挠旋转的柔性链联接起来。链的长度为4个原子。

二、质子泵抑制剂 质子泵即H+/K+-ATP酶，仅分布在胃壁细胞，具有排出氢离子，重吸收钾离子的作用。

奥美拉唑 (Omeprazole) 奥美拉唑对各种原因引起的胃酸分泌均有强而持久的抑制作用，抑制胃酸分泌的最后环节，是属于质子泵抑制剂的抗溃疡药。 奥美拉唑本身无活性，是一个前药，选择性分布于胃壁细胞等，经H+催化重排为活性物质。