從藥害救濟案例探討 藥品適應症外使用 林瑞宜 醫師 台北市立聯合醫院 和平婦幼院區 皮膚科主任 行政院衛生署藥害救濟審議委員會 主任委員

歷年藥害救濟申請案件統計 與藥品適應症外使用之 案例分析

歷年藥害救濟案件數及給付金額統計 案件數 /百萬(元) P7~P13 為88-98年間所有申請及審議之案件數統計 3

歷年申請案件之給付類別與金額統計 (1999 –2011/06) 歷年申請案件之給付類別與金額統計 (1999 –2011/06)

歷年通過救濟之金額與給付率 總給付金額為$2億2,288萬9,980元 ； 平均獲得救濟比率為 50.8 %

藥害救濟給付案之前五大藥物不良反應統計(1) (1999 –2011/06) 藥害救濟給付案之前五大藥物不良反應統計(1) (1999 –2011/06) 不良反應類別 性別 總計 症 狀 分 類 小計 女 男 Skin and subcutaneous tissue disorders 皮膚及皮下組織疾患 202 227 429 (66%) Stevens Johnson Syndrome 史蒂文生氏-強生症候群 294 Toxic Epidermal Necrolysis 毒性表皮壞死溶解症 87 Dermatitis medicamentosa 藥物性皮膚炎 20 Erythema multiforme 多型性紅斑 14 Other 其他 Immune system disorders 免疫系統疾患 29 42 71 (11%) Anaphylactic shock 過敏性休克 49 Drug hypersensitivity藥物過敏 9 Hypersensitivity syndrome 過敏症候群 8 5 Hepatobiliary disorders 肝膽疾患 19 38 57 (9%) Acute hepatitis 急性肝炎 22 Fulminant hepatitis 猛爆性肝炎 10 Acute hepatic failure 急性肝衰竭 Cholestatic hepatitis 膽汁鬱滯性肝炎 Other 11

藥害救濟給付案之前五大藥物不良反應統計 (2) 不良反應類別 性別 總計 藥物不良反應 小計 女 男 Blood and lymphatic system disorders 血液及淋巴系統疾患 16 8 24 (4%) Agranulocytosis 顆粒性白血球減少症 5 Leukopenia白血球減少症 Thrombocytopenic purpura 血小板減少性紫斑症 3 Neutropenia 嗜中性球減少症 Other 其他 Nervous system disorders 神經系統疾患 6 7 13 (2%) Neuroleptic malignant syndrome 抗精神病藥物惡性症候群 Status epilepticus 癲癇重積狀態 Anoxic encephalopathy 缺氧性腦病變 1 Cerebral hemorrhage 腦出血 Compartment syndrome 腔室症候群 Extrapyramidal syndrome 椎體外症候群 Neurogenic bladder 神經性膀胱

藥害救濟給付案之可疑藥品前六名 排名 藥品學名(商品名) 藥品類別 常見藥害 Allopurinol 降尿酸藥 Carbamazepine (1999 –2011/06) 排名 藥品學名(商品名) 藥品類別 常見藥害 1 Allopurinol (安樂普利諾/欣律/安普林錠) 降尿酸藥 SJS,肝腎症候群 2 Carbamazepine (卡巴馬平/癲通) 抗癲癇藥 SJS,TEN 3 Phenytoin (癲能停/阿雷彼阿慶片) 4 Isoniazid 抗結核菌藥 急性肝炎、肝衰竭、皮膚過敏 5 Pyrazinamide 6 Rifampin

審定結果不予救濟之理由分析(1999 –2011/06) 不予救濟給付原因 與藥品無相關 未依藥物許可證所載之適應症或效能而為藥物之使用 性別 次數(比例) 女 男 與藥品無相關 105 116 221(35%) 未依藥物許可證所載之適應症或效能而為藥物之使用 108 78 186 (30%) 常見且可預期之藥物不良反應 34 64 94(15%) 有事實足以認定藥害之產生應由藥害受害人、藥物製造業者或輸入業者、醫師或其他之人負其責任 33 66(10%) 藥物不良反應未達死亡、障礙或嚴重疾病之程度 14 17 31(5%) 本法施行前已發見之藥害 8 5 13(2%) 同一原因事實已獲賠償或補償 5(1%) 非屬現行藥害救濟法第3條第2款所稱領有主管機關核發藥物許可證，依法製造、輸入或販賣之藥物 藥害救濟之請求權，自請求權人知有藥害時起，因三年間不行使而消滅 2 因接受預防接種而受害，而得依其他法令獲得救濟 1 其他經主管機關公告之情形 總計 310 319 629

近年因“off-label uses” 致無法獲得救濟案件統計 Non-approved Cases Top3 Suspected Drugs- Carbamazepine Allopurinol Diclofenac 10 10

因藥品適應症外使用之案件統計(88~100.05) 經藥害救濟審議會審議之總案件數-1296件 其中屬off-label used共計-186件 (14.4%) 案件數(n=186) 比例 性別 男 78 41.9 % 女 108 58.1 % 年齡 <10 2 1.1% 10~19 1 0.5% 20~29 11 5.9% 30~39 25 13.4% 40~49 41 22.0% 50~59 40 21.5% 60~69 37 19.9% 70~79 >80 4 2.2% 平均 52.60+16.22 88-98之總審議案件數為1050件 ,其中與皮膚不良反應相關之申請案件-556 指的是—申請案件原始claim與皮膚相關的 , 不是指經判定救濟或不救濟案件分析

經審議屬非適應症使用之疑似致藥害藥品及種類統計

常見適應症外使用之相關統計 常見藥品 所有審議案件(件數) 屬ADR (件數) 屬適應症外使用 常見適應症外使用原因 常見導致ADR類別 Carbamazepine 194 193 101 肌炎/神經痛/神經病變 SJS/TEN Allopurinol 148 145 29 無症狀之高尿酸血症 Azathioprine 10 9 7 多發性硬化症/ 乾燥症 全血球低下/胰臟炎 Lamotrigine 32 31 6 神經痛/精神分裂/overdose Diclofenac 43 37 上呼吸道感染 過敏性休克 Phenytoin 98 90 5 止痛/預防癲癇發作(95年以前) Estrogen-Progestin combinations 8 4 子宮內膜異位/未取得處方簽 血管栓塞 Levamisole 貝爾氏麻痺 白血球低下

因off-label use致ADR之型態分類 其他

定義 仿單標示外使用藥品(off-label use)：指未依衛生署核准之仿單內容，包括適應症、劑量、用法/用量等使用藥品。 15 15

藥害救濟法最新修正 100年5月4日總統令公布 新增第13條(不得申請藥害救濟之情形)第8款但書：未依藥物許可證所載之適應症或效能而為藥物之使用，但符合當時醫學原理及用藥適當性者，不在此限。

「符合當時醫學原理」之認定標準 有「藥品查驗登記審查準則」所稱十大先進國家已經核准之適應症，而台灣尚未核准之情形，列為符合醫學原理之參考文獻之一。 所治療疾病已收載於國內外專科醫學會或政府機關出版之臨床診治指引。 屬於傳統治療方法，且已廣為臨床醫學教學書籍收載列為治療可選用藥物（drugs of choice），並符合目前醫學常規等。另，必要時本審議委員會可請相關專科醫學會提供專業治療指引。 17

案例分析

案例分析—Allopurinol (1) 背景： 32歲女性，有氣喘病史，病歷記載對盤尼西林有藥物過敏史。 用藥原因： 7月17日，因間歇性發燒、頻尿等情形至診所就診，經診斷為泌尿道感染，立即注射acetylsalicylate 1 vial並處方acetaminophen、cephradine等藥。 3日後，個案因出現全身紅疹至醫院急診，診斷為藥物過敏並安排住院及相關血液檢查。 7月21日 個案經給予steroid及antihistamine後，過敏情形改善。生化檢查：UA：13.2 mg/dL，自7/22起處方新增allopurinol 100 mg bid。其後因病情穩定出院。 事件過程： 個案服藥1周後出現發燒、口腔潰瘍及皮膚有紅疹、水泡等症狀，經診斷為史蒂文生氏-強生症候群。

案例分析—Allopurinol (1) 審查意見 不良事件與藥品之相關性 使用藥物約1週後陸續出現發燒、口腔潰瘍、全身紅疹並水泡等情形，診斷為史蒂文生氏-強生症候群，不良反應之發生與所使用藥物有關聯 用藥之正當性 依據個案之病歷資料，查無個案罹患痛風或痛風性關節炎之臨床症狀描述紀錄或疾病史，顯示當時使用allopurinol之臨床考量，僅參考當時血中尿酸檢驗值為11.1 mg/dL，次查衛生署核准該藥物許可證所載適應症及94年4月1日衛署藥字第0940310334號公告：「含allopurinol成份藥品，其適應症為痛風、痛風性關節炎、尿酸結石、癌症或經化學治療產生之高尿酸血症」，個案藥品之使用尚有疑慮。

案例分析—Allopurinol (2) 37歳男性，健康情形良好，無特殊疾病史或過敏史。 96年9月間接受公司安排之例行性健康檢查，血液檢查顯示尿酸值為7.5 mg/dL。隨後接受建議至一般內科就診，個案表示為初次檢查發現尿酸值偏高，但無關節腫脹及疼痛情形，當日門診即處方allopurinol 100 mg tid治療【惟病歷中未見痛風之診斷以及關節疼痛或部位之症狀描述】，使用藥物3周後出現藥物過敏症候群之不良反應。 案例1 (藥物acemetacin)之藥害編號為272 案例2 (藥物allopurinol) 之藥害編號為861

特別提醒- Allopuirnol 依據衛生署94.04.01衛署藥字第0940310334號公告：「含allopurinol成分藥品，其適應症為痛風、痛風性關節炎、尿酸結石、癌症或經化學治療產生之高尿酸血症」無症狀高尿酸血症之治療應審慎考量其必要性及藥物選擇之適切性 病歷中應詳細記載病患罹患痛風或痛風性關節炎之臨床症狀描述(如：何處關節、腫脹情形..等)或過往之疾病史。 處方藥物前，應檢視個案之腎功能情況，並依實際狀況調整藥物之使用劑量。【可依據藥物仿單或臨床醫學文獻之建議調整】 並交付處方時應同時告知病患，服藥後若出現皮膚搔癢、起紅疹等症狀時，應立即回診並給予適當之醫療處置(如：停藥)。

歷年與allopurinol相關之藥害救濟申請案例~使用目的分析

*Micromedex 資料庫：Allopurinol Place In Therapy A)  Allopurinol is useful in the treatment of chronic tophaceous gout and in patients with chronic gout complicated by renal insufficiency or in patients with uric acid renal calculi. Allopurinol is preferred over uricosuric agents in hyperuricemic patients who excrete more than 1 g uric acid per 24 hours, which is often observed in leukemia, lymphoma, polycythemia vera, myeloid metaplasia, and malignancies in patients receiving cancer chemotherapy (with its resultant effects of elevating serum uric acid levels from the breakdown of cellular nucleic acids, leading to acute uric acid nephropathy) (Prod Info Zyloprim(R), 2000).

案例分析—Carbamazepine 背景： 53歲女性，有高血壓及腦血管病變(+3年)病史。 用藥原因： 3月18日，因雙手及腳麻木，偶有肌肉痙攣情形至甲醫院神經科就診，診斷為伴有腦梗塞之腦栓塞症，其他特定之肌神經疾患，處方pentoxifylline 400 mg bid、aspirin 1# qd等藥。 其後4月~8月間皆定期回診，處方同3月18日。 9月10日再度至甲醫院神經科就診，個案主訴有肌肉痙攣的現象，處方增加carbamazepine 200 mg bid，共28日份。 9月30日 個案因發燒、頭暈、全身紅疹至甲醫院急診，其後皮膚病灶持續惡化，診斷為史蒂文生氏-強生症候群。

案例分析—Carbamazepine 審查意見 綜觀其病程，本案有關史蒂文生氏-強生症候群之發生可能與所使用藥物有關聯，惟依據衛生署核准該藥物仿單所載適應症為「癲癇症、三叉神經痛、腎原性尿崩症、雙極性疾患、原發性舌咽神經痛」。 *Micromedex 資料庫： Place In Therapy A)  Carbamazepine is considered the drug of first choice with the least toxicity for treating partial seizures with or without secondary generalization. Carbamazepine should not be used for absence seizure since an exacerbation of seizures may occur. B)  In comparison with phenobarbital, phenytoin, and primidone, carbamazepine appears to have the least effect on cognitive function and behavioral disturbances. C)  Carbamazepine is the drug of choice for trigeminal neuralgia and is considered a drug of choice for bipolar disorder. D)  Carbamazepine should be included on the hospital formulary.

案例分析—Anticonvulsant drugs (1) 背景： 57歲男性，有糖尿病、高血壓及坐骨神經痛病史，未定期就醫服藥治療。 用藥原因： 某年5月8日起，因坐骨神經痛、肩關節痛等情形多次至甲診所就診，處方Ponstan®、piroxicam等藥治療，但個案抱怨治療效果不佳。 至8月10日，個案因跌倒至疼痛加劇，再度至診所就診，醫師診斷為腰部椎間盤移位、退化。注射Voren® 1 amp，並處方piroxicam、Lonine®以及phenytoin 100 mg tid。【病歷記載給予phenytoin for pain】 事件過程： 個案服藥2周後出現發燒、喉嚨痛以及皮膚有紅疹、口腔潰瘍等症狀，經診斷為疑似phenytoin引起之史蒂文生氏-強生症候群。

案例分析—Anticonvulsant drugs (1) 審查意見 不良事件與藥品之相關性 使用藥物約2週後陸續出現發燒、喉嚨痛、全身紅疹及肝指數異常等病症，診斷為史蒂文生氏-強生症候群，不良反應之發生與所使用藥物有關聯 用藥之正當性 個案因坐骨神經痛及腰部椎間盤移位導致疼痛，經給予NSAID類藥品治療後，因效果不佳進而新增phenytoin藥品加強止痛，個案藥品之使用正當性尚有疑慮。依據衛生署核准本藥許可證所載之適應症為：「大發作及局部發作型癲癇，預防及治療神經外科手術所引起之癲癇發作。 」

案例分析—Anticonvulsant drugs (1) *Micromedex 資料庫： Pain, chronic a)  Overview FDA Approval: Adult, no; Pediatric, no Efficacy: Adult, Evidence favors efficacy Recommendation: Adult, Class IIb Strength of Evidence: Adult, Category B b)  Summary: Used with some success in a variety of pain syndromes  Benefits vary

案例分析—Anticonvulsant drugs (2) 背景： 92歲男性，有高血壓病史，無已知藥物過敏史。 用藥原因： 5月6日因意外跌倒後出現左側無力及步態不穩情形，經電腦斷層檢查，診斷為右側硬腦膜下血腫，緊急進行開顱手術，術後為預防癲癇發作而投予valproic acid治療。 事件過程： 自5月16日起出現發燒、全身紅疹等情形就醫，診斷為史蒂文生氏-強生症候群，其後因合併呼吸衰竭、肺炎等病症不幸死亡。

案例分析—Anticonvulsant drugs (2) 審查意見 用藥之正當性 個案於97年5月間因顱內出血接受開顱手術，術後為預防癲癇發作而使用valproate，惟按衛生署核准該藥物許可證所載適應症為癲癇之大發作、小發作、混合型及顳葉癲癇、躁病（衛署藥輸字第022008號參照）；無法以口服途徑控制之癲癇（衛署藥輸字第022395號參照），本案藥物之使用非屬衛生署核准該藥物許可證所載適應症。 不良事件與藥品之相關性 使用藥物約1週後出現發燒及全身紅疹等症狀就醫，診斷為史蒂文生氏-強生症候群，雖經治療仍因急性呼吸窘迫症候群、呼吸衰竭、肺炎及十二指腸潰瘍併休克而死亡。不良反應之發生應與所使用藥品有關聯。

案例分析—Anticonvulsant drugs (2) *Micromedex 資料庫：  Brain injury; Prophylaxis – Seizure a)  Overview FDA Approval: Adult, no; Pediatric, no Efficacy: Adult, Evidence is inconclusive Recommendation: Adult, Class III Strength of Evidence: Adult, Category B b)  Summary: Valproic acid was as effective as phenytoin for the prophylaxis of short- and long-term seizures following traumatic brain injury in a randomized study (n=379); however, there was a trend towards increased mortality in the valproic acid groups. The authors conclude that the lack of any additional benefit from valproic acid over phenytoin, and the possibly higher mortality rate, suggest that valproic acid should not be routinely used for prevention of posttraumatic seizures (Temkin et al, 1999).

案例分析—NSAIDs(1) 背景： 5歲小朋友，無已知藥物或食物過敏史以及特殊疾病史。 用藥原因： 04.08因腹痛、咳嗽、發燒等情形至診所就診，診斷為上呼吸道感染，處方acetaminophen、indimethacin 250 mg bid、Buscopan®等藥3日。 04.11 因症狀未改善再度至診所就診，處方同04.08，含indomethacin等藥3日份。 事件過程： 自04.13起開始出現發燒、喉嚨痛以及皮膚有紅疹、口腔潰瘍等症狀，且紅疹漸擴散至全身，經診斷為史蒂文生氏-強生症候群，轉住院治療。

案例分析—NSAIDs(1) 審查意見 用藥之正當性 個案因疑似上呼吸道感染，逕處方indomethacin藥品使用，並按衛生署核准該藥物許可證所載適應症為肌肉骨骼系統之炎症、疼痛，牙科手術後之腫脹 ；載明禁止使用於14歲以下之小孩。 *醫學文獻亦載明：除治療新生兒Patent ductus arteriosus 外，因藥品安全性等資料未建立，不建議本藥品使用於14歲以下之孩童。

藥品仿單 禁忌： 禁用於十四歲以下之小孩；對妊娠或哺乳期之患者，請謹慎使用。

案例分析—NSAIDs(2) 24歳女性，有氣喘病史，因喉痛、咳嗽有痰及呼吸急促等症狀就診，診斷為急性上呼吸道感染及氣喘， 處方lysine acetylsalicylate注射治療，個案於注射藥物後即出現呼吸困難、眼眶四周水腫、意識喪失等過敏性休克現象…。 審議結果：個案為具氣喘病史之病患，僅因上呼吸道感染即使用lysine acetylsalicylate注射治療，且相關病歷資料皆未有詢問病人過敏史之記錄，並該品仿單亦載明對於此類(過敏病史)病患應禁用本藥。 案例1 (藥物lysine acetylsalicylate)之藥害編號為158

該藥物仿單(package insert) 藥品仿單載明： 注意事項：氣喘，某些病人之氣喘發作可能對非類固醇抗發炎藥物或對aspirin過敏有關。對於此類病患，應禁用本藥。

Micromedex 資料

案例分析-藥品劑量 背景： 53歲男性，有慢性腎功能不全病史。 用藥原因： 05.01 個案至牙醫診所，進行植牙手術，術後處方 amoxicillin 500 mg qid、mefenamic acid 500 mg qid共兩天份。 05.04 回診所複診，因傷口恢復良好，續處方藥品amoxicillin、mefenamic acid 。 07.02~07.31 個案陸續至牙醫診所回診並進行植牙手術，持續處方amoxicillin、mefenamic acid 500 mg qid等藥。 08.05 因上腹部疼痛至乙醫院急診，個案表示自三天前，即出現腹痛現象，因疼痛加劇，並有腹瀉、頭痛的情形。理學檢查：上腹部觸痛， amlyase/lipase: 2022/7273 U/L ，WBC: 14700 /mm3，seg: 76.9%，lymp: 15.3%。腹部電腦斷層掃瞄顯示：acute pancreatitis，診斷為急性胰臟炎轉住院治療。

案例分析-藥品劑量 審議結果： 個案雖無胰臟炎的導因及潛在因素，且植牙後投予mefenamic acid 或 amoxicillin亦屬正當之治療，惟因治療劑量不符合衛生署核准仿單之使用劑量，且個案腎功能不佳，長期使用本藥品之正當性，尚有疑慮。 *Micromedex 資料庫建議： pain：The usual oral dose of mefenamic acid for acute pain is 500 milligrams initially, followed by 250 milligrams every 6 hours, as needed, with food. Mefenamic acid therapy is not usually recommended for more than 1 week. Dosage in Renal Failure： Mefenamic acid is not recommended in patients with renal impairment.

用法用量： 輕度至中度疼痛：成人及14歲以上青少年，每天3次，每次500 mg。

案例分析- 個案因痛經及經血過多情形，長期至中醫診所就診，疼痛稍改善。 背景： 39歲女性，有B型肝炎並史。 用藥原因： 個案因痛經及經血過多情形，長期至中醫診所就診，疼痛稍改善。 95.06 起至醫院婦科就診，經理學檢查診斷為子宮內膜異位、痛經，處方Gynera® (estradiol ethinyl 30 mcg/gestodene 75 mcg)。 95.07~97.01 病歷中未見回診紀錄，個案表示醫師口頭囑咐可至藥局購買該藥品使用。 97.02.02 因左下肢疼痛腫脹2日至乙醫院急診，經相關檢查診斷為左下肢深層靜脈栓塞，給予warfarin等藥治療。

案例分析-藥品劑量 審議結果： 綜觀其病程，個案左下肢深層靜脈栓塞之發生與所使用藥物有關聯，惟依據衛生署核准該藥物許可證所載之適應症為「口服避孕藥」，併此藥物為「須由醫師處方使用」，相關資料均查無此藥物之相關處方紀錄及使用紀錄等資料。 *本案藥品之使用原則與適應症，尚有討論空間，惟無合法處方箋逕使用限由醫師處方藥品，則難謂「正當使用」。

處方箋-醫師法 第十三條（處方應記明事項） 醫師處方時，應於處方箋載明下列事項，並簽名或蓋章： 一、醫師姓名。 醫師處方時，應於處方箋載明下列事項，並簽名或蓋章：　　 一、醫師姓名。　　 二、病人姓名、年齡、藥名、劑量、數量、用法及處方年、月、日。

提醒與討論~~用藥安全與藥害防制 (I) 藥品「仿單核准適應症外的使用」： 需基於治療疾病的需要 [正當理由] 須符合醫學原理及臨床藥理[合理使用] 應據實告知病人 不得違反藥品使用當時，已知的、具公信力的醫學文獻 用藥應儘量以單方為主，如同時使用多種藥品，應特別注意其綜合使用的療效、藥品交互作用或不良反應等問題 (91.02.08衛署醫字第0910014830號函參照)

敬請指導 財團法人藥害救濟基金會 諮詢專線：02-2358-4097 e-Mail：tdrf@tdrf.org.tw Web：www.tdrf.org.tw