外周神经系统 传出神经 植物神经 中枢神经系统 传入神经 运动神经 自主神经 神经系统 交感神经 副交感神经

中枢神经系统药理 镇静催眠药 抗癫痫药和抗惊厥药 治疗中枢神经系统退行 性疾病药 解热镇痛抗炎药 镇痛药 抗精神失常药 1 2 3 4 6 5

（sedatives －hypnotics ） 第十二章 镇静催眠药 （sedatives －hypnotics ）

定 义 镇静催眠药（sedative-hypnotics) 通过抑制中枢神经系统而达到缓解过度 定 义 镇静催眠药（sedative-hypnotics) 通过抑制中枢神经系统而达到缓解过度 兴奋和引起近似生理性睡眠的药物。对中枢神经系统具有剂量依赖性抑制作用。 同一药物小剂量时引起安静或嗜睡状态，表现镇静作用，剂量加大，依次出现催眠。、抗惊厥和麻醉作用。 3月21日－－世界睡眠日

失 眠 是指患者自诉的睡眠发生和(或)维持的障碍，致使睡眠短失，睡眠的质和量不能满足个体的生理需要；加之对失眠所持心态的影响，导致白日产生瞌睡、萎靡和一系列大脑功能失调症状，使白日工作能力减退 它是除疼痛以外最常见的临床症状。据美国调查，估计失眠人数占人口的30％～50％，我国调查研究显示约为45.4%。 失眠的原因繁多，总的说来，一方面与本身的易感素质包括个性、性别、年龄和遗传素质等有关，另一方面则与外界的特定条件如生活质量、经济条件、人际关系，睡眠环境、睡眠习惯、精神因素和躯体疾患等有关。 发生机理总的说来，是由于脑部产生正常睡眠的部位和功能发生异常，导致睡眠的结构和进程出现紊乱。

镇静催眠药分类 苯二氮卓类 巴比妥类 (barbiturates) 其他 水合氯醛等 长效类：地西泮、氟西泮 中效类：劳拉西泮、氯氮卓、硝西泮 短效类：三唑仑、迷达唑仑 巴比妥类 (barbiturates) 其他 水合氯醛等

第一节 苯二氮卓类药(Benzodiazepine) 苯二氮卓类药是目前临床应用最广泛的抗焦虑及镇静催眠药，具有抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、抗癫痫及中枢性肌松作用。

[药理作用及临床应用] 1.抗焦虑作用→ 2.镇静催眠：地西泮、氯氮卓（利眠宁）、艾司唑仑（舒乐安定） 3.抗惊厥(地西泮、三唑仑)抗癫痫 小 1.抗焦虑作用→ 2.镇静催眠：地西泮、氯氮卓（利眠宁）、艾司唑仑（舒乐安定） 3.抗惊厥(地西泮、三唑仑)抗癫痫 4.中枢性肌松作用 焦虑症 小量，改善患者紧张、焦虑不安，失眠。 作用于边缘系统 剂量 缩短入睡时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数 大 焦虑是多种精神病的常见症状，也是一种以焦虑为特征的神经官能症，患者多有恐惧、紧张、忧虑、失眠并伴有心悸、出汗、震颤等。苯二氮卓类的抗焦虑作用选择性高，安全范围大，抗焦虑剂量小于镇静剂量，显著改善症状，是目前临床首选的抗焦虑药。用于焦虑症，对持续性焦虑状态则宜选用长效类药物，如地西泮和氟西泮；对间断性严重焦虑患者则宜选用中、短效类药物，如硝西泮、奥沙西泮、三唑仑。 随着剂量增大，可有镇静及催眠作用，能缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间，增加总睡眠时间，减少觉醒次数。进一步加大剂量也不引起全身麻醉，此点与巴比妥类不同。 大剂量具有抗惊厥、抗癫痫作用，其中地西泮和三唑仑的作用尤为明显，虽不能减少惊厥原发病灶的放电，却能限制惊厥病灶的放电向周围皮层及皮层下扩散，终止或减轻惊厥的发作。 用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥。地西泮对癫痫大发作能迅速缓解症状，静脉注射地西泮是治疗癫痫持续状态的首选方法。其他类型癫痫发作以硝西泮和氯硝西泮的疗效为好。 本类药物有较强肌松作用，而不影响正常活动。如安定能缓解猫的去大脑僵直及人类大脑损伤所致肌肉僵直。 临床用于缓解中枢病变引起的肌肉强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损及内窥镜检查所致的肌肉痉挛，有助于加强全身麻醉药的肌肉松弛效果。 其机制与抑制脑干网状结构下行系统对神经元的易化作用，增强脊髓神经元的突触前抑制，抑制多突触反射有关。 用于：破伤风、子痫、药物中毒、小儿高热－惊厥；尤对癫痫持续状态地西泮静注为首选方案。 抑制脊髓多突触反射 用于脑血管意外、脊髓劳损引起的肌强直及局部关节病变、腰肌劳损及内窥镜检查所致的肌肉痉挛

镇静催眠药的优点： （1）对快动眼睡眠(REM)的影响较小，停药后反跳性快动眼睡眠延长较巴比妥类轻，故不易引起多梦、恶梦而致停药困难，依赖性、戒断症状亦较轻； （2）使NREMS的2期延长，4期缩短，减少夜惊、夜游

镇静催眠药的优点： （3）几无肝药酶诱导作用，不影响其他药物代谢 ； （4）治疗指数高，对呼吸、循环影响小，安全范围大；无麻醉作用 基于以上优点目前此类药物基本上已取代巴比妥类药物用于镇静催眠。

[作用机制] （1）增强 GABA能神经传递功能和突触抑制效应，增加氯离子通道开放的频率 （2）增强GABA与GABA-R结合

GABAA Receptor Structure Benzodiazepines Agonists Antagonists- Inverse Agonists DBI Peptides Convulsants Picrotoxin TBPS Cl- GABA Agonists Muscimol GABA Antagonists Bicuculline Barbiturates Neuroactive Steroids Alcohols Anesthetics S.M. Paul, 1995

机制：增加氯离子通道开放的频率 GABAA受体：配体门控Cl-通道 分布：大脑皮层、边缘系统、中脑、脑干和脊髓 GABA 地西泮 Cl- + 巴比妥 GABA受体 氯离子通道 BDZ受体 Cl- 机制：增加氯离子通道开放的频率 分布：大脑皮层、边缘系统、中脑、脑干和脊髓

[体内过程] 口服吸收完全，肌肉注射吸收缓慢而不规则。欲快速显效时，应静脉注射。 血浆蛋白结合率较高（地西泮为99% ）。 主要在肝药酶作用下进行生物转化，部分药物在体内形成活性代谢产物，其半衰期比母体药物更长。存在肝肠循环，连续使用易蓄积。

[不良反应] 安全范围大，不良反应较轻。 中枢神经反应（嗜睡、乏力、头痛，大剂量偶致共济失调、震颤） 耐受性和依赖性。 呼吸及心血管抑制(静注过快)，如心动过缓、低血压。 过量可致急性中毒，出现运动失调、言语不清，甚至昏迷和呼吸抑制。饮酒及同服其他中枢抑制剂容易出现。用氟马西尼（Flumazenil）救治。 戒断症状：失眠、焦虑、兴奋、心动过速、呕吐、出汗、震颤，甚至惊厥，还可出现感冒样症状及感觉障碍

奥沙西泮（oxazepam，舒宁） 短效，焦虑及失眠，老年人及肾功能不良者 硝西泮（nitrazepam,硝基安定） 失眠、癫痫，儿童肌阵挛性发作 氟西泮（flurazepam,氟安定） 长效，作用快、强而持久，用于失眠 氯氮卓（chlordiazepoxide,利眠宁） 长效，用于焦虑症及失眠，有蓄积性 三唑仑（triazolam） 短效，镇静催眠作用显著，速效、强效、短效 失眠和焦虑症

第二节 巴比妥类药 (barbiturates) 巴比妥类为巴比妥酸的衍生物。 巴比妥酸本身无催眠作用，第五位碳原子上的两个氢被取代后，才有镇静催眠作用。如：C5被苯环取代，则作用时间长，并有抗癫痫作用（如苯巴比妥），C5侧链有分支（异戊巴比妥）或双键（司可巴比妥）则脂溶性高、起效快、作用强而短。C2位氧被硫取代（硫喷妥）则脂溶性更高、起效更快，作用更强而短。 barbiturates

巴比妥类药物的作用及用途 类别 药物 显效时间 （h） 作用维持时间（h) 主要用途 长效类 苯巴比妥 0.5～1 6～8 镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫 中效类 异戊巴比妥 0.25～0.3 3～6 镇静、催眠 短效类 司可巴比妥 0.25 2～3 催眠、抗惊厥 超短效类 硫喷妥钠 静注，立即 0.2 静脉麻醉

[药理作用和临床应用] 对神经系统的作用 巴比妥类没有选择性抗焦虑作用，镇静剂量才有抗焦虑效果。 作为普遍性中枢抑制药，随着剂量由小到大，相继出现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用。10倍催眠剂量则能抑制呼吸，甚至死亡。

[药理作用和临床应用] 临床用于焦虑不安、烦躁、甲状腺功能亢进、高血压、高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎及中枢兴奋药引起的惊厥，麻醉、麻醉前给药。由于本类药物的安全性远不及苯二氮卓类，且易发生反跳现象和依赖性。因此，几乎被苯二氮卓类取代。 其中只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癫痫持续状态，硫喷妥偶用于小手术或内窥镜检查时作静脉麻醉。

[药理作用和临床应用] 对呼吸的影响 催眠剂量的巴比妥对正常人呼吸影响不大，但对有明显呼吸功能不全者（肺气肿、哮喘），可降低每分钟呼吸量及动脉血氧饱和度。大剂量巴比妥类对呼吸中枢有明显抑制作用，抑制程度与剂量成正比，若静注速度快，治疗量也可引起呼吸抑制。

[药理作用和临床应用] 肝药酶诱导作用 苯巴比妥为肝药酶诱导剂，提高酶的活性，不但加速自身代谢，还可加速其它药物代谢，如双香豆素、皮质激素、性激素、口服避孕药、强心甙、苯妥英钠、氯霉素及四环素等。苯巴比妥与其合用时，可加速代谢，减弱其作用，缩短作用时间。往往需要加大剂量才能奏效。

[作用机理] 部位：巴比妥类对脑干网状结构上行激动系统有选择性抑制作用，从而使大脑皮层细胞兴奋性降低，进而转入抑制。 机理：增强GABA介导的Cl-内流，减弱谷氨酸介导的除极，与苯二氮卓类不同，是通过延长Cl-通道开放时间而增加Cl-内流，引起超极化。较高浓度时抑制Ca2+依赖性递质释放，呈现拟GABA作用

[不良反应] ２、耐受性：其原因主要是神经组织产生适应，也与诱导肝药酶，加速自身代谢有关。但是毒性作用并不耐受，过量仍中毒。 １、后遗作用(宿醉):服用催眠剂量的药物后，次晨可出现头晕、困倦、思睡、精细运动不协调等。可能是消除缓慢、作用延缓至次日所致。 ２、耐受性：其原因主要是神经组织产生适应，也与诱导肝药酶，加速自身代谢有关。但是毒性作用并不耐受，过量仍中毒。

[不良反应] ３、成瘾性：长期连续用药后患者对该药产生精神依赖和躯体依赖，导致对该药的习惯和成瘾，突然停药易发生“反跳”现象，使快动眼睡眠时间延长，梦魇增多，迫使病人继续用药。终致成瘾，成瘾后停药戒断症状明显，表现为激动、失眠、焦虑、震颤、肌肉痉挛甚至惊厥发作。应严格控制，避免长期应用。 4、中毒：呼吸↓↓→循环功能↓↓ 解救：除毒，碳酸氢钠或乳酸钠碱化体液 维持治疗

第三节 其他镇静催眠药 水合氯醛（chloral hydrate） 口服:有胃肠反应 1.刺激性大 10% 灌肠: 用于催眠、抗惊厥 第三节 其他镇静催眠药 水合氯醛（chloral hydrate） 口服:有胃肠反应 1.刺激性大 10% 灌肠: 用于催眠、抗惊厥 2.不影响REMS时相，无后遗效应 3.久服产生耐受性、依赖性;肝毒

思考与练习 1.苯二氮卓类镇静催眠药的作用机制是什么？ 2.地西泮的药理作用及临床应用？ 3.地西泮作为镇静催眠药的优点？