激素抵抗型哮喘

前 言 因认识到哮喘是一气道慢性炎症性疾病，糖皮质激素（GC）被作为治疗哮喘的第一线药物而广泛应用于临床。 前 言 因认识到哮喘是一气道慢性炎症性疾病，糖皮质激素（GC）被作为治疗哮喘的第一线药物而广泛应用于临床。 具有对GC治疗不敏感现象的哮喘称为激素抵抗(Steroid-resistance，SR) 型哮喘。 长期大剂量的GC治疗常导致一系列严重付作用，是临床上所面临的一大难题。

SR型哮喘 SR型哮喘的临床定义 GC抗炎机制 SR型哮喘的发生机制 替代性治疗

一、SR型哮喘的临床定义 口服泼尼松龙（剂量≥20mg/d）治疗1周后，FEV1改善不超过15%的哮喘称为SR型哮喘。 FEV1改善超过30%的哮喘称为激素敏感（steroid-sensitive,SS)型哮喘。

SR型哮喘的诊断须符合下列条件 哮喘诊断明确 激素用量保证 排除诱发因素的持续存在（变应原） 排除潜在的加重哮喘因素（GER，药物） 停用β受体兴奋剂 重度哮喘须严格治疗至少6个月

与SS型哮喘相比SR型哮喘具有以下临床特征 年龄大 病史长 气道高反应性较严重 更易出现夜间喘息症状 应与GC依赖型哮喘相区别

二、GC抗炎机理 与GR结合后进入核内与GRE结合 抑制炎症细胞的激活和细胞因子的释放 抑制炎症细胞的聚集和血浆渗出

三、SR型哮喘的发生机制 原发性激素抵抗 GC药代动力学异常 脂皮质素抗体 细胞功能缺陷 继发性SR型哮喘

（一）原发性激素抵抗 少见，常有家族史。其下丘脑-垂体-肾上腺轴抵抗地塞米松的抑制，且抵抗程度与GR亲和力缺陷有关。总的血浆皮质醇浓度增高，但无似柯兴综合征迹象和症状。其机制可能是由于GR数量减少，与GC结合亲和力下降或GR的DNA结合位点与细胞核内的GRE不能很好地结合所致。

（二）GC药代动力学异常 血浆清除率增加？抗惊厥药和利福平。 药物的生物利用度？肌注倍他米松与口服泼尼松龙相比，FEV1改善明显。

（三）脂皮质素抗体 有人推测SR型哮喘也可能与哮喘患者体内的脂皮质素抗体有关。但研究未发现SS型与SR型哮喘其lgM或lgG抗脂皮质素抗体有明显异常。故抗脂皮质素抗体的存在在SR型哮喘发生机理中所占地位有待进一步的研究。

（四）细胞功能缺陷 细胞受体功能 细胞增殖反应和细胞因子释放 基因表达调节

根据外周血单个核细胞（PBMC）GR数和亲和力的差异将SR型哮喘分成Ⅰ、Ⅱ型SR哮喘两种类型。 1.细胞受体功能缺陷 根据外周血单个核细胞（PBMC）GR数和亲和力的差异将SR型哮喘分成Ⅰ、Ⅱ型SR哮喘两种类型。

Ⅰ型、Ⅱ型SR哮喘的特征 Ⅰ型SR哮喘（15例）PBMC的GR与GC结合亲和力下降，核中GR数量增加。 GR结合亲和力明显降低这一缺陷只存在于T淋巴细胞群，且单独培养48小时后恢复正常。但若与IL-2和IL-4一起培养，这一缺陷持续存在。

Ⅰ型、Ⅱ型SR哮喘的特征 Ⅱ型SR哮喘（2例）GR与GC结合亲和力正常，而每个细胞GR结合位点数明显减少。 GR缺陷不只局限于T淋巴细胞群，在其他细胞中也存在，且不可逆，并与IL-2，IL-4混合培养无反应。

上述结果提示 占绝大多数的Ⅰ型SR型哮喘是获得性的，受体缺陷仅见于T细胞。占少数的Ⅱ型SR哮喘则是一种原发的激素抵抗，受体缺陷存在于多种细胞。 SR型哮喘的受体缺陷可能是持续的免疫活化（细胞因子分泌）诱导激素受体亲和力下降的结果。

单核细胞补体受体功能缺陷 有研究表明：SS型哮喘病人口服强的松龙7天后，其单核细胞补体受体（MCR) 和补体受体增强作用(CRE)百分率较低，当停用强的松龙后恢复至治疗前水平，而且接受强的松龙治疗后其MCR和CRE明显地低于接受强的松龙治疗的SR型哮喘。

单核细胞补体受体功能缺陷 SR型哮喘病人，无论给予激素治疗与否，其MCR和CRE无明显不同。推测SR型哮喘不能减少MCR和CRE的表达。这些结果表明SR型哮喘单核细胞膜上补体受体表达存在缺陷。

2.细胞异常 细胞增殖 细胞因子的产生和释放

A.对细胞增殖的影响 甲基泼尼松龙(MP)对SS型和SR型哮喘经PHA刺激后PBMC增殖反应的影响不同。当无MP作用时两型哮喘PBMC克隆生长数相同，但当MP浓度为10nmol/L时， SS型哮喘PBMC克隆生长受到明显抑制，而这一浓度的MP不能抑制SR型哮喘PBMC的克隆生长，提示SR型哮喘其单核细胞对激素的反应存在缺陷。

B.对T淋巴细胞的影响 DXM在10mol/L时，明显抑制SS型哮喘T淋巴细胞的增殖，但不能抑制SR型哮喘T淋巴细胞的增殖。故也说明了SR型哮喘部分是由于T淋巴细胞对GC不敏感所致。 SR型哮喘存在更多活化的T淋巴细胞。

C.对细胞因子的产生和释放的影响 SR型哮喘淋巴细胞经PHA刺激后合成IL-2比SS型哮喘多。当与2.8μmole/L高浓度的强的松龙培养时SR型哮喘的上清培养液中IL-2有着明显活性，而SS型哮喘淋巴细胞IL-2的合成受到明显抑制。

C.对细胞因子的产生和释放的影响 DXM明显抑制SS型哮喘增殖的T淋巴细胞产生IL-2和ｒ干扰素，而对SR型哮喘IL-2和ｒ干扰素的产生无抑制作用。 激素治疗前，SS型和SR型哮喘PBMC自发或由脂多糖诱导下IL-1和TNF的产生相同。激素治疗后，SS型哮喘PBMC产生TNF明显减少，而在SR型哮喘基本无变化。IL-1的产生在两型哮喘中均无变化。

GC不能抑制单核细胞和T淋巴细胞的增殖及细胞因子的产生和释放是导致SR哮喘机制之一。 上述研究结果表明 GC不能抑制单核细胞和T淋巴细胞的增殖及细胞因子的产生和释放是导致SR哮喘机制之一。

3.基因表达调节异常 SS型哮喘泼尼松40mg/d治疗1周后，BALF中表达IL-4和IL-5mRNA的细胞数显著减少。 表达IFN- rmRNA的细胞数增加。

3.基因表达调节异常 SR型哮喘泼尼松40mg/d治疗1周后，BALF中表达IL-4和IL-5mRNA的细胞数无明显改变。 表达IFN- rmRNA的细胞数明显减少。

SR型哮喘存在IL-4、IL-5和IFN- r mRNA基因表达的调节异常 上述结果表明 SR型哮喘存在IL-4、IL-5和IFN- r mRNA基因表达的调节异常

（五）继发性SR型哮喘 GR下调 细胞因子效应 ß2受体激动剂作用 经前期哮喘 病毒感染

1.GR下调 对正常人的研究表明，口服泼尼松后PBMC的GR下调，但吸入GC是否减少气道细胞的GR表达尚未定论。GR下调可能是其与某些转录因子相互作用的结果。

经致炎因子（IL-6、TNF-a）激活的转录因子与GR结合成复合物，导致GR有效数目减少，引起对GC的效应减弱。 2.细胞因子效应 经致炎因子（IL-6、TNF-a）激活的转录因子与GR结合成复合物，导致GR有效数目减少，引起对GC的效应减弱。

3．ß2受体激动剂作用 高浓度的ß2受体激动剂通过增加cAMP浓度，激活cAMP应答成份结合蛋白，与GR形成复合物，减少GR与GC结合，从而提出高浓度ß2受体激动剂可诱导SR型哮喘。

4.经前期哮喘 某些妇女经前哮喘症状加重，PEF下降明显，月经来潮时恢复。提示有一种SR型哮喘是受内源性女性激素水平调节的。可能涉及到GR结合位点的某种竞争，因为雌、孕激素受体与GR结构很类似。

5.病毒感染 许多病毒能激活转录因子，干扰GC效应。

四、替代治疗 甲氨蝶呤 环孢素 三乙酰夹竹桃霉素 金制剂 免疫球蛋白

1.甲氨蝶呤 MTX为叶酸拮抗药。对MTX在哮喘治疗中作用机理的认识主要来源于其用于牛皮癣和风湿性关节炎治疗的过程中，主要机理有免疫抑制和抗炎作用。 抗炎作用部分是由于抑制细胞增殖的结果，部分是由于抑制组胺等炎症性介质的反应。

甲氨蝶呤临床应用研究 Mullarkey在对25例依赖激素的哮喘患者进行的18个月低剂量MTX (15-50mg /周)治疗观察中，发现这组病人每天所需强的松剂量从平均26.9mg减到6.3 mg，其中1 5例可完全停服强的松。临床症状均得到改善。

甲氨蝶呤临床应用研究 Sorkness等评估了25例依赖激素的哮喘给予MTX 10－15mg/周治疗24个月的耐受性和疗效。治疗前平均每天激素需要量为20.7±8.6 mg，治疗24个月后，减少为6.8±5.0mg。3例完全停用了激素。所有病人均能耐受此药。

临床应用研究结果表明 低剂量（15-50mg/周）MTX的治疗，能明显减少严重激素依赖性哮喘病人的激素用量。

2.环孢素 强力地抑制T淋巴细胞增殖和淋巴因子的产生和释放。 抑制肥大细胞和嗜碱细胞释放组胺。 抑制嗜酸细胞增生。 抑制巨噬细胞因子的合成及抑制血小板激活因子而起抗炎作用。

环孢素临床应用研究 环孢霉素用于依赖激素哮喘的治疗研究是由Szczeklik等首先开始进行的。他们对12例依赖激素的哮喘给予环孢霉素3mg/kg/天治疗9个月，结果6例其平均每天所需强的松龙量由30mg减到11mg。

环孢素临床应用研究 Finnerty等对5例依赖激素的哮喘给予环孢霉素A 5mg/kg/天治疗6周，结果3例能逐渐停用激素，2例减少激素用量至少50％，而肺功能和临床症状不变。6周后由于停用环孢霉素A，4例哮喘症状加重而重新服用激素治疗，1例在随后3个月的随访中一直维持症状改善状态。

临床应用研究结果表明 短期低剂量环孢霉素治疗可明显降低哮喘的严重性。 环孢霉素由于其副作用，特别是对肾脏功能和血压的影响，而限制了其广泛用于SR型哮喘的治疗。

三、三乙酰夹竹桃霉素  三乙酰夹竹桃霉素(TAO)在1957年作为具有抗革兰氏阳性菌特性的夹竹桃霉素乙酰化的衍生物而首次合成，它在哮喘治疗中的作用机理未明，其抗炎作用与其抗菌特性和改变MP代谢的作用无关。

三乙酰夹竹桃霉素临床应用研究 Siracusa等对14例严重激素依赖哮喘进行甲基泼尼松龙（Mp）-TAO治疗观察研究。这些哮喘病人在TAO治疗前口服激素至少6个月。给予Mp维持剂量6-16mg隔日一次，TAO 250mg隔日一次，平均治疗13.0±2.9个月后，哮喘发作次数，激素用量和住院天数明显减少，肺功能改善。研究结果证实了在严重依赖激素哮喘中Mp-TAO治疗是有益的。

TAO的主要付作用是肝脏损害，但250mg隔日一次的量用于哮喘治疗未引起肝损害。其他副作用为骨无机物含量减少和血浆葡萄糖水平增高。 临床应用研究结果表明 TAO的主要付作用是肝脏损害，但250mg隔日一次的量用于哮喘治疗未引起肝损害。其他副作用为骨无机物含量减少和血浆葡萄糖水平增高。

四、金制剂 金制剂作为抗风湿治疗药物已临床应用多年，但其确切机理仍未明了。可能与其抑制由lgE介导的人类碱嗜细胞和肥大细胞释放组胺与LT及降低气道反应性有关。 

金制剂临床应用研究 Niero等对28例每天需口服强的松≥５mg或强的松2.5mg/天加吸入丙酸倍氯松800μg/天以上哮喘患者随机分组，一组15例给予金盐Auranofin 3mg，２/日治疗，另一组13例予安慰剂。26周后，金盐组激素所需量比安慰剂组明显减少，且哮喘症状和FEV1明显改善。用药期间均未见明显副作用，但可使全身湿疹加重。

静脉内免疫球蛋白（IVIG）主要用于免疫缺陷疾病的治疗。 五、静脉内免疫球蛋白 静脉内免疫球蛋白（IVIG）主要用于免疫缺陷疾病的治疗。

静脉内免疫球蛋白临床应用研究 Mazer等对8例严重依赖激素的哮喘儿童进行IVIG治疗，每个病人IVIG 1ug/Kg/天，连续２天，每四周注射７次共治疗６个月，观察了９个月。哮喘患儿平均每天激素用量从治疗前32.5mg减少到11.5mg。哮喘临床症状和PEF均改善，对特异性抗原的皮肤反应也减弱。尽管本疗法安全、有效，但费用昂贵是其缺点。

结束语 SR型哮喘发病机制较复杂。对于继发性SR型哮喘，应注重于消除诱因。为使SR型哮喘患者症状得以改善，近年来推荐用一些非类固醇类抗炎药物如TAO、MTX、环孢霉素和金制剂等作替代性治疗。无疑地，对SR型哮喘的深入研究将有助于对支气管哮喘的正确防治。

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