行政院衛生署 食品藥物管理局 藥品及新興生技藥品組 組長 鄒玫君 博士 2011.06.03 台灣學名藥上市許可程序與藥品品質管理 行政院衛生署 食品藥物管理局 藥品及新興生技藥品組 組長 鄒玫君 博士 2011.06.03 臺德學名藥法律制度研討會 1

內容大綱 我國藥政管理體系 藥品品質與生命週期管理 藥品上市前管理 藥品上市後管理 智慧財產權相關議題 未來提升藥品品質之展望 2

TFDA的成立 食品藥物管理局(TFDA)於2010年1月1日正式成立 食品藥物管理局整併以下原屬衛生署的四個單位 食品衛生處 藥政處 藥物食品檢驗局 管制藥品管理局 3 3 3 3

行政院衛生署食品藥物管理局 組織架構圖 － 更新

核心價值 由以產品為中心到以消費者為中心 風險分析與溝通 藥品管理 食品管理 消費者保護 5

2010年藥品許可證統計 22857 84.13% Generic drug New drug API Biologics 22857 84.13% Biologics Orphan Drugs 6

2010年藥品許可證統計 國產 (%) 輸入 (%) 總和 (%) 新藥 學名藥 原料藥 總和 比例 國產 輸入 總和 處方藥 13449 493 (30) 1156 (70) 1649 (100) 學名藥 20499 (90) 2358 (10) 22857 (100) 原料藥 560 (24) 1758 (76) 2318 (100) 總和 21552 (79) 5616 (21) 27168 (100) 比例 ~1:42:1.2 ~1:2.3:1.5 ~1:14:1.4 國產 輸入 總和 處方藥 13449 3239 16688 非處方藥 7543 619 8162 20992 3858 24850 比例 1.8:1 5.2:1 2:1 7 7 7

各類藥品查驗登記與展延變更申請件數 (Jan~Dec.2010) 類別 件數 國產 輸入 總和 新成分新藥 1 27 28 非新成分新藥 26 80 106 107 134 處方藥 279 60 339 指示藥 90 22 112 369 82 451 上市後變更 1731 1433 3164 許可證展延 815 551 1366 新 藥 學名藥 8

藥品品質與生命週期管理 9

CTD：Safety、Efficacy 、Quality Testing / Trial/Analysis 藥品管理之特性-產品生命週期管理 風險管理-安全、有效、品質 Basic research Pre- clinical Clinical Trials Product Launch Production Marketing & Sales Review CTD：Safety、Efficacy 、Quality (審查) Inspection GLP、GCP GPvP 良好之醫療藥品： 完整的藥品生命週期及其品質管理涵蓋了藥品上市前的非臨床試驗、臨床試驗等研發階段、製造階段以及上市後消費者之使用及回饋亦即從設計、生產、回饋後持續改善，以符合藥品相關法規規範，來確保產品品質。 藥品品質的確保，主要透過二大管理作業，1.「一個為品質相關技術文件之審查」；2. 執行實際稽查動作。 審查部分，只要藉由廠商送交的共通性技術文件資料（Common Technical Documents, CTD），提供藥品之安全性、有效性及CMC等資料，藉由文件之審查來評估產品之安全性、有效性與製程的合理性，最後授予產品上市許可。對於藥廠實際執行之監督，則以稽查方式進行，包括研發階段須符合優良實驗室操作規範（Good Laboratory Practice, GLP）及藥品優良臨床試驗規範（Good Clinical Practice, GCP）、產品製造階段須符合GMP，以及上市時符合優良運銷作業規範（Good Distribution Practice, GDP）等。 其中GMP，是確保品質的關鍵 GMP (稽查) Analysis Testing / Trial/Analysis (檢驗) 10 10

藥品相關法規沿革 1982 GMP 1999 cGMP 2009 DMF 1998 GLP 1983 PV/PMS 1998 ADR 1980 1990 2000 2010 1982 GMP 1983 BA/BE 1999 cGMP 2009 DMF 2010 PIC/S GMP 1993 Local clinical trial 1996 GCP 1998 GLP 2000 BS * Evaluation /ICH E5 2001 Pivotal trial/ early phase trial *Bridging Study Evaluation in accordance with ICH E5 1983 PV/PMS 1998 ADR 2008 GPvP 1998 CDE 2001 TDRF 2010 TFDA 11 11

藥品管理法規重要沿革 1982 藥品優良製造規範 (GMP) 1983 新藥安全監視制度(PV,PMS) 1987 生體可用率及生體相等性試驗基準(BA/BE) 1993 國內臨床試驗 1996 藥品優良臨床試驗規範 (GCP) 1998 藥品非臨床試驗優良操作規範(GLP) 1998 全國藥品不良反應通報系統(ADR) 2000 國內臨床試驗修訂為銜接性試驗(bridging study) 2005 資料專屬權(data exclusivity) 2008 藥品優良安全監視規範 Good Pharmacovigilance Practice (GPvP) 2009 藥品查驗登記審查準則－生物相似性藥品之查驗登記 2009 建置原料藥主檔案 (Drug Master File) 2010 實施PIC/S GMP 2010 新型流感疫苗查驗登記指引 2010 生物相似性藥品查驗登記技術性文件審查重點表 2010 訂定植物藥、tNCE等藥品之查驗登記審查策略(進行中) 2010 放寬新藥CPP要求(草案) 12

藥品上市前管理 13

上市前審查 新藥 學名藥 安全 療效 品質 藥理/毒理試驗 藥動(PK/PD/BA/BE) 臨床試驗 ［學名藥可視為新藥發展中之配方、製程製造廠改變］ 以生體相等性試驗(bioequivalence, BE) 取代非臨床及臨床試驗 品質 化學製造管制(Chemistry, Manufacturing and Controls, CMC) 包括原料藥、賦型劑、製程管控、確效、安定性等 GLP, GCP, cGMP 仿單（direction of use） 14

生體相等性(BE) 法規要求 法規 藥品申請 生體可用率及生體相等性試驗基準(BA/BE) (1987) Regulations of BA/BE Studies (2009) 藥品申請 新藥 學名藥 自1983年 回溯性要求1983 以前核准的藥品實施BE e.g., Diltiazem 、Glyburide、Furosemide、Isosorbide dinitrate、Atenolol、Nifedipine、Rifampin、Digoxin、Carbamazepine 15

BA/BE試驗查核 2002年起執行查核 執行試驗，應依循GCP 檢體分析，應依循GLP 另有依BA/BE試驗特性之依循事項 依審查需要執行查核 已查核國內執行之BA/BE試驗 包括臨床試驗及分析試驗處所

藥品 GMP發展沿革 GMP cGMP PIC/S GMP 1982 1988 1999 2005 2010.11 國內藥品製造商統計數目 21 間藥品製造商遵循PIC/S GMP PIC/S GMP ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ 1982 1988 1999 2005 2010.11 自 2002年開始海外稽查 17 17

原料藥法規要求 新藥與生物製劑的原料藥DMF 2002公告實施原料藥GMP制度及鼓勵措施

藥品上市後管理 19

藥品上市後變更登記管理 上市後變更的形式 法規需求 製造分析儀器設備,人員,製造廠 成品製程,製程管制,規格,分析方法 原料藥供應商來源,合成途徑,結晶形,含水量 法規需求 Scale-Up and Post Approval Changes (SUPAC) （2001 public Announcement ） 針對通過BE試驗並核發許可證上市者之任何變更，依據其變更程度及範圍，檢送BE試驗報告或溶離率檔案 以確保其品質 20

藥品上市後監控 持續監控安全及有效性 產品生命週期品質的維持(廠商所扮演的角色) 上市後監測及第四期臨床試驗 藥品不良反應通報 嚴重不良反應及無效藥品之調查 產品生命週期品質的維持(廠商所扮演的角色) 良好的製程管控(well controlled process) 藉由品質系統監控放行每批產品(quality system) 安定性的規範避免災害之發生及不合格產品之回收(stability protocol) 上市後變更、年度報告 接受稽查

藥品管理方式-政府與業界之角色 確保整個產品生命週期產品品質的主要責任在於業界，而非政府 政府 業者 審查 檢驗 稽查 審查以確保S、E&Q 非臨床, 臨床, CMC 檢驗 生物藥品的批次放行 其他藥品無檢驗 (有例外) 上市後逐批檢驗 稽查 稽查以確認符合規範 遵從GXP以確保真誠確實的溝通 22

藥品上市後管理 相互聯結 藥品上市後管理 審查 監測通報 檢驗 稽查 上市後變更登記 安全監視機制 品質監測機制 藥廠GMP源頭 稽查管理 上市後廠商承諾 不良反應通報系統 不良品通報系統 藥品流通 稽查管理 審查 監測通報 檢驗 稽查 相互聯結

上市後藥品品質安全防護網 上市後藥品品質安全 防護網 品質監控 監控 發布警訊、回收、 再評估 藥害救濟 藥品不良品通報作業 被動 安全性 監控 被動 藥品不良品通報作業 主動 品質監測計畫 發布警訊、回收、 再評估 藥害救濟 療效不等性通報系統 藥品不良反應通報作業 國內外藥品品質警訊監控 廠商-藥品定期安全性報告 藥品不良反應政府主動監控機制網 國內外藥品安全警訊監控 24

專利權議題 試驗免責議題 智慧財產權相關議題 專屬權議題 著作權議題 25

專利權議題 Disclosure of patent Declaration of patent non-infringement The review of generic drug and the information of patents are normally linked Review of patent infringement cases- Intellectual Property Court Patent-related litigation and the quality of review had been enhanced and accelerated since the Intellectual Property Court was established on July 1st, 2008.

專利權議題 Disclosure of patent Pharmaceutical Affairs Act Article 40-2 (since 2005 ) While granting the certificate of pharmaceutical product, the central health competent authority shall announce the disclosed patent number or patent application number provided by the applicant. -DOH made an announcement on October, 2005 notifying applicants who are applying or have been granted marketing approval for pharmaceutical products after Feb. 2005, to submit registered patent number/ affidavit of patent. These information are available on website. (http://www.fda.gov.tw/Bgradation_index.aspx?site_content_sn=38) 27

專利權議題 Declaration of patent non-infringement Review Regulations for Registration and Market Approval of Pharmaceuticals Article 19 Applicants should submit an affidavit to declare that the applicant has full legal responsibility if the applied product infringe the copyright and patents of others. According to Taiwan’s Patent Act, within valid patent protection period, generic drug cannot enter the market or be sold. Patent infringement will be granted by the patentee if the generic drug applicants violate the rule. The review of generic drug and the information of patents are normally linked. 28

Exemption for Research use 試驗免責議題 Exemption for Research use Pharmaceutical Affairs Act Article 40-2 Paragraph 5 The patent right of the new drug shall not be applicable to researches, teachings, or testing prior to the application for registration by the pharmaceutical firms. Patent Act Article 60(Amending) 29

專屬權議題 Historical exclusivity analogy 1993 Safety monitoring system-the requirement of local clinical trial 1997 New indication 2004 Implementation of bridging study evaluation (BSE) Within five years after the issuance of a license for new drug , the second applicant is required to submit the same scale of clinical trial data as the first applicant. 30

資料專屬權議題 Pharmaceutical Affairs Act Article 40-2 Within five years after the issuance of a license for new drug of new molecular entity, any other pharmaceutical firm may not apply for evaluation and registration of the same items by citing the data submitted by the licensee without such licensee’s authorization. After three years of the issuance of a license for new drug of new molecular entity, other pharmaceutical firm may apply for registration of drugs of the same substance, the same dosage form, the same dose, and the same dose unit according to this Act and related laws or regulations; the drug license may be issued on the next day to the expiration of five years after the issuance of license to such new drug of new molecular entity. 31

資料專屬權議題 Pharmaceutical Affairs Act Article 40-2 The second paragraph hereof con only be applicable with the compliance that application for registration of a new drug of new molecular entity shall be made to the Central Competent Health Authority within three years after it is first approved for marketing in any country. 32

著作權議題 Generic drug labeling Review Regulations for Registration and Market Approval of Pharmaceuticals Article 20 Generic drug labeling of the surveillance drugs*, should follow the first approved labeling; labeling of the non-surveillance drugs** should be translated according to the innovator’s labeling. But drug labeling has not been excluded from the copyright act, which might cause the lawsuit. *surveillance drugs: chemical entity first approved after 1983. **non-surveillance drugs : chemical entity first approved before 1983. 33

著作權議題 Drug labeling – fair use for public benefit Copyright Act Article 65 Fair use of a work shall not constitute infringement on economic rights in the work. In determining whether the exploitation of a work complies with the provisions of Articles 44 through 63, or other conditions of fair use, all circumstances shall be taken into account, and in particular the following facts shall be noted as the basis for determination. The court decision for lawsuit cases : Drug labeling should refer to Copyright Act Article 52 “Within a reasonable scope, it may be used for necessary or other legitimate purposes” Drug labeling excluding from copyright TFDA is planning to amend the Pharmaceutical Affairs Act Article 48-2, to stipulates the suitability of excluding drug labeling from Copyright Act. 34

未來提升藥品品質之展望 35

原料藥與學名藥審查 未來提升藥品 品質之策略 上市後變更管理 GMP 管理 36

原料藥與學名藥審查 原料藥DMF與學名藥CTD審查策略 時間表與行動 全面實施原料藥DMF與學名藥CTD 建立原料藥DMF制度 建立完善之技術法規環境；建立包括賦形劑及容器包裝等技術文件管理法規。 分年分類實施DMF及GMP制度；以藥品安全性為考量，以分年分類實施DMF及GMP制度，促進學名藥品質及產業競爭力升級 。 建立DMF審查人員養成機制。 37 37 37 37

* with the exception of blood and blood components 推動學名藥技術文件資料CTD New chemical entities New biologic New indication New dosage forms New route of administration Generics OTC EU FDA MHLW included included* not included * with the exception of blood and blood components Common Technical Document (CTD) Implementation Coordination Group organized by: Implementation Coordination Group Members plus members in CTD-Q, CTD-S, CTD-E & eCTD presented in June 13 `02 General Information on the CTD 38

上市後變更管理 上市後變更的法規策略 建立原料藥DMF 原料藥變更的監測與稽查 修正Scale-Up and Post Approval Changes (SUPAC)準則 強化上市後變更-Product Quality Review 產品許可證管理的法規策略 39 39 39 39 39

GMP 管理 Good Manufactory Practice (GMP) 文件, 標準作業程序, 品質管控與確保 藥品製造品質確保 Good Manufactory Practice (GMP) 文件, 標準作業程序, 品質管控與確保 Current GMP (cGMP) 確效- 分析方法、製程、資料處理 PIC/S GMP by 2014 40 40 40 40 40 40 40

藥品 GMP發展沿革 GMP cGMP PIC/S GMP 1982 1988 1999 2005 2010.11 國內藥品製造商統計數目 21 廠符合PIC/S GMP PIC/S GMP ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ 1982 1988 1999 2005 2010.11 自 2002年開始海外稽查 41 41

技術性法規全面國際化 ICH quality Guidelines國內目前採用/採認情形 Q1 Stability Adopt Q2 Analytical Validation Q3 Impurities Accept Q4 Pharmacopoeias Q5 Quality of Biotechnological products Q6 Specifications Q7 Good Manufacturing Practice(原料藥GMP) Q8 Pharmaceutical Development Q9 Risk Management system Q10 Pharmaceutical Quality system

品質觀念之演變 1970s 1980s 1990s 2000s 品質系統 品質 經由設計 品質 經由製造- 品質確保 品質 經由檢驗-品質控制 1970s 1980s 1990s 2000s

Dynamic controls state GMP管理概念之演變 How to do What to do Product -1970s Quality Control Process 1980s~1990s Systems 21st Century Assurance Fixed controls state Dynamic controls state 44

三贏局面 消 費 者 業者 政府 藥品品質 用藥安全 藥品、藥廠管理 國際接軌 製藥產業 提升競爭力