第十一章 疾病产生的分子基础 2017/3/19

人类疾病如白血病、恶性肿瘤、糖尿病、神经退行性疾病、心脑血管、高血压等发生和发展都涉及到有关蛋白质及其复合物的结构、功能和相互作用异常。 疾病本质是蛋白质功能紊乱，是各种原因引起蛋白质质和量的改变。 2017/3/19

疾病产生的分子机制 基因结构的改变； 受细胞调节因素或其它因素影响使基 因表达发生改变； 外来的致病基因； 蛋白质翻译后加工及降解发生变化。 2017/3/19

第一节 基因结构改变与疾病 一、基因突变 二、基因突变的遗传学效应 三、结构基因变异导致的疾病 四、调控序列变异导致基因表达水平变化 2017/3/19

DNA突变的原因 烷化剂 碱基类似物 复制错误 紫外线 修饰剂 碱基脱落或部分脱落 电离辐射 活性氧族 物理因素 化学因素 自发性 DNA 病原生物基因的整合 2017/3/19

动态突变指串联重复拷贝数随世代的传递而改变 一、基因突变的类型 点突变是单个碱基的替换 缺失是一个或多个核苷酸的丢失 插入是一个或多个核苷酸的增加 倒位是一段核苷酸序列染色体位置的改变 基因突变还分为配子突变与体细胞突变 动态突变指串联重复拷贝数随世代的传递而改变 2017/3/19

Huntington舞蹈病 编码区CAG拷贝数过 度增加； 脆性X综合症 CCG拷贝数过度增加 强直性肌营养不良 3´非翻译区CTG拷贝 数过度增加； Huntington舞蹈病 编码区CAG拷贝数过 度增加； Friedreich共济失调症 内含子CAA拷贝数过 度增加。 2017/3/19

脆性X综合征 “CCG”重复发生在FMR1（脆性X智力低下基因1）的5´非翻译区，拷贝数不稳定。 8~50拷贝 (正常人) 52~200拷贝 (携带者) 200~1000拷贝 (患者) 2017/3/19

二、基因突变的遗传学效应 （一）遗传密码突变 1. 错义突变 (missense mutation) 2. 无义突变 (nonsense mutation) 3. 同义突变 (consense mutation) 4. 移码突变 (frame-shift mutation) 2017/3/19

1. 错义突变（missense mutation）指DNA改变后mRNA中相应密码子发生改变,编码另一种氨基酸,使蛋白质中的氨基酸发生改变。 有些错义突变不影响蛋白质或酶的生物活性,不表现出明显的表型效应。 2017/3/19

2. 无义突变 (nonsense mutation) UAG、UGA、UAA 终止密码子 UAC(酪氨酸) UAG UUA(亮氨酸) UAA 2017/3/19

3. 同义突变(synonymous mutation)：密码子发生改变, 所编码的氨基酸不变。 例如：CUU CUC CUG → 亮氨酸 2017/3/19

TG ACT CCT GAG GAG AAG TCT TGA CTC CTG AGG AGA AGT CT 4. 移码突变 CTG ACT CCT GAG GAG AAG TCT Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser CT ACT CCT GAG GAG AAG TCT CTA CTC CTG AGG AGA AGT CT Leu Leu Leu Arg Arg Ser 插入或缺失带来的无义突变 CTG ACT CCT GAG GAG AAG TCT Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser TG ACT CCT GAG GAG AAG TCT TGA CTC CTG AGG AGA AGT CT 2017/3/19

（二）基因突变影响 hnRNA 剪接 基因突变发生在 hnRNA 一级结构上特定的剪接位点，形成新的剪接位点或使正常剪接位点消失，导致 hnRNA 剪接错误，产生异常的 mRNA，最终产生异常的蛋白表达产物，导致疾病发生。 2017/3/19

由内含子的5′端“GT”和3′端“AG”，及内含子和外显子内的其它调控元件共同决定。 真核生物基因的剪接位点： 由内含子的5′端“GT”和3′端“AG”，及内含子和外显子内的其它调控元件共同决定。 Splicing ? EXON1 EXON2 是 EXON1 INTRON1 EXON2 hnRNA 否 EXON1 INTRON1 EXON2 2017/3/19

CFTR exon9 aberrant splicing CFTR protein MSD1 MSD2 Pre-mRNA ATG TGA COOH NH2 Plasmatic membrane Normal splicing Aberrant splicing mRNA CFTR Exons 2017/3/19

三、结构基因变异导致的疾病 结构基因变异导致蛋白质的一级结构改变，进而改变蛋白质的理化性质。 2017/3/19

1. 血红蛋白病 (hemoglobinopathy) （一）蛋白质结构变化引起的疾病 1. 血红蛋白病 (hemoglobinopathy) 是一组由于血红蛋白(Hb)遗传缺陷引起的疾病。 异常血红蛋白病：珠蛋白肽链结构异常； 地中海贫血：珠蛋白肽链合成障碍。 2017/3/19

镰刀形细胞贫血症 2017/3/19

2. 家族性高胆固醇血症 　　一种常染色体显性遗传疾病，其特征为低密度脂蛋白（LDL）-胆固醇水平明显升高，可出现黄色瘤和动脉硬化症。 病因：肝脏表面特异性的LDL-受体数目减少或缺乏，导致肝脏对血循环中LDL-胆固醇的清除能力下降，进而引起血循环中LDL-胆固醇水平升高。 2017/3/19

1 2 3 4 5 6 7 1.配体结合 结构域 2.EGF前体 Cys 3.含糖基 4.跨膜结构域 5.胞液结构域 LDL 受体 NH2 A B NH2 Cys 1 2 3 4 5 6 7 C COOH 2017/3/19

（二）蛋白质合成量变化引起的疾病 2017/3/19

珠蛋白基因的表达在时空上受到遗传因素精确调控, 表现为以下特点： 组织特异性 发育阶段特异性 协同性 2017/3/19

α-地贫基因缺失类型 2017/3/19

β珠蛋白基因突变抑制β珠蛋白合成,引起β-地贫 第17位赖氨酸密码子AAG (Lys) → TAG,发生无义突变,引起β0地贫; β珠蛋白基因的编码顺序内插入或缺失1、２、４或７个核苷酸,会使突变点以后的读码框遭到破坏,往往造成β-珠蛋白肽链合成提前终止，而引起β0地贫。 2017/3/19

四、调控序列变异导致基因表达水平变化 顺式作用元件的基因突变，会降低β珠蛋白基因的转录,使β珠蛋白合成减少,引起β+-地贫。 5′ 3′ I S IVSⅠ IVSⅡ 5′ 3′ TATA 1 30 31 104 105 146 CAAT CAP PolyA 尾 顺式作用元件的基因突变，会降低β珠蛋白基因的转录,使β珠蛋白合成减少,引起β+-地贫。 TATA盒：-32（C→A)、-30(T→C)、-29(A→G)、-28(A→G)。 CAAT盒：-101、-92、-88、-87、-86等位点的点突变。 2017/3/19

LDL受体启动子变异 启动子和外显子1之间大于10kb的缺失; 另一种是启动子和外显子1之间大于6kb的缺失。 2017/3/19

一些内含子的变异也会影响蛋白质的合成,使体内相应蛋白质含量减少或缺失。 ApoB100 基因内含子第一个碱基会发生G→T突变,会影响ApoB100 mRNA 正常剪切。 2017/3/19

第二节 细胞间信号异常导致基因 表达异常引起疾病 第二节 细胞间信号异常导致基因 表达异常引起疾病 人体各细胞间通过激素、神经递质、旁分泌信号等保持细胞间的联系，调节彼此的代谢。基因表达也受到细胞间信号的调控。 2017/3/19

AFP 接受异常细胞增殖信号成为肝癌发生的重要因素 异常细胞增殖信号作用, c-myc、c-fos、c-jun等癌基因表达异常增加,其表达产物与 AFP基因顺式作用元件结合,激活AFP基因表达。 2017/3/19

由于长期吸入大量含游离二氧化硅粉尘可引起以肺纤维化为主要病变的疾病 粉尘刺激 → 肺支气管上皮、肺泡巨噬细胞活化 → 分泌TGF-β1→ 刺激成纤维细胞 → 促细胞分裂和ECM蛋白基因表达 → ECM 增加 → 矽肺发生 2017/3/19

第三节 细胞内因素导致基因 表达异常引起疾病 第三节 细胞内因素导致基因 表达异常引起疾病 异常的细胞内信号 持续高血糖引起的糖尿病心肌病 高血糖 → DAG↑ → PKC激活 →ACE活化 → AngⅡ↑ →心肌重塑、心肌肥大。 2017/3/19

hCG5´转录起始区低甲基化→非滋养层细胞hCG↑→与受体结合→激活cAMP信号转导途径 →恶性肿瘤发生 DNA甲基化异常 hCG5´转录起始区低甲基化→非滋养层细胞hCG↑→与受体结合→激活cAMP信号转导途径 →恶性肿瘤发生 2017/3/19

第四节  翻译后加工运输障碍与疾病 白化病 Albinism 2017/3/19

酪氨酸酶与Ⅰ型泛发性白化病 酪氨酸酶催化结构域点突变可以使酪氨酸酶活性降低甚至消失,黑色素合成减少或不能合成,导致Ⅰ型泛发性白化病; 酪氨酸酶催化结构域以外的点突变导致色素缺失,蛋白质不能正确折叠，不能从内质网输出而滞留在内质网,无法完成其成熟及运输过程。 2017/3/19

内质网 酪氨酸酶 黑色素体 高尔基体 酪氨酸酶与Ⅰ型泛发性白化病 黑色素合成障碍 引起Ⅱ型泛发性 白化病 P蛋白 P蛋白基因突变 蛋白转运异常 2017/3/19

第五节 蛋白质降解异常与疾病 蛋白质降解途径 溶酶体途径：降解细胞吞入的蛋白质 泛素-蛋白酶体途径：降解胞内泛素化的蛋白质 第五节  蛋白质降解异常与疾病 蛋白质降解途径 溶酶体途径：降解细胞吞入的蛋白质 泛素-蛋白酶体途径：降解胞内泛素化的蛋白质 泛素(ubiquitin, Ub) E1(特异性泛素激活酶) E2(泛素结合酶), E3(泛素连接酶) 蛋白酶体(proteasome) 2017/3/19

泛素—蛋白酶体途径 2017/3/19

泛素-蛋白酶体系统活性被异常抑制或激活均可导致机体紊乱。 2004 年诺贝尔化学奖 泛素-蛋白酶体系统活性被异常抑制或激活均可导致机体紊乱。 2017/3/19

高血脂:载脂蛋白的过度降解 泛素-蛋白酶体系统在维持正常载脂蛋白含量中起到重要的作用，该系统功能障碍，会导致载脂蛋白含量异常。 如：Apo AI, Apo B100, Apo E, etc. 2017/3/19

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD） 抑制蛋白酶体活性 中枢神经系统退行性病变的疾病。表现为近期记忆力降低, 持续性智能衰退、失语、判断推理能力丧失以及运动障碍等。 神经病理组织学特征是老年斑和神经原纤维缠结。现已发现,β-淀粉样蛋白在老年斑的形成过程中起十分重要的作用 。 2017/3/19

第六节 病原微生物基因引起的疾病 感染引起机械或生物学损伤； 争夺营养造成营养缺乏； 素引起细胞代谢功能异常； 第六节 病原微生物基因引起的疾病 感染引起机械或生物学损伤； 争夺营养造成营养缺乏； 素引起细胞代谢功能异常； 基因整合到宿主基因组，造成基因结构改 变和表达异常。 2017/3/19

谢谢！ 2017/3/19