Abnormal of Cellular Signal Transduction and Disease 细胞信号转导异常与疾病 Abnormal of Cellular Signal Transduction and Disease 广东医学院病生教研室

细胞信号转导异常与疾病 细胞信号转导(CST) 概述 CST异常的环节和机制 CST异常与常见疾病的关系

细胞信号转导系统概述 CST概念 CST基本过程 CST主要通路举例 (Cellular signal transduction system, CST) CST概念 CST基本过程 CST主要通路举例

细胞信号转导( CST)概念 胞外信号分子 配体 膜受体或核受体 受体 转导蛋白 胞内信号转导 靶蛋白 调节细胞生物学功能 膜受体介导的跨膜信号转导 核受体介导的信号转导

transmembrane signal transduction 跨 膜 信 号 转 导 transmembrane signal transduction G蛋白偶联受体(GPCR) 酪氨酸蛋白激酶(TPK)型受体 丝/苏氨酸蛋白激酶型受体 离子通道型受体 细胞因子受体等 配体 受体 信号转导蛋白 靶蛋白 胞外信号分子与膜受体结 合，将信号传递至胞浆或核内， 调节靶细胞功能的过程。

CST的基本过程 信号接受 信号转导 生物效应 ① ② ③ 配体 受体 信号转导蛋白 靶蛋白

CST的主要通路举例 G蛋白介导的CST通路 酪氨酸蛋白激酶介导的CST通路

G蛋白介导的CST通路 G蛋白活性调节 G蛋白分类 异三聚体G蛋白 小分子G蛋白 G蛋白是指能结合GTP或GDP，并具有内在GTP酶活性的蛋白。 G蛋白分类 G GDP   G蛋白家族等 异三聚体G蛋白 小分子G蛋白 包括Ras家族等 G GDP

分子开关 G蛋白活性的调节 包括多种激素（NE、AE、ADH、TSH、AngII等）、神经递质以及光、味等 GPCR:指配体-受体复合物与靶蛋白的作用要通过与G蛋白的偶联在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为。

GDP G GTP Gs GTP Gi GTP Gq GTP GTP 激活AC活性 抑制AC活性 活化PLCß 激活Rho G     GDP G GTP Gs GTP Gi GTP Gq GTP G12 GTP 激活AC活性 抑制AC活性 活化PLCß 激活Rho

G蛋白介导的CST通路 腺苷酸环化酶(AC)途径 磷脂酶C(PLC)途径 磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)途径 离子通道途径等

腺苷酸环化酶(AC)途径 靶蛋白 磷酸化 靶基因 转 录  PKA cAMP Gs AC 2 M2 Gi (一)

磷脂酶C(PLC)途径 靶蛋白 磷酸化 1 Ang2 Gq PLC IP3 Ca2+ PKC 靶基因 转 录 DAG

CST的主要通路举例 G蛋白介导的CST通路 酪氨酸蛋白激酶介导的CST通路 受体TPK途径 非受体TPK途径 又称JAK途径

受体酪氨酸激酶的激活及细胞内信号转导复合物的形成

受体TPK途径 PI3K PKB ERK -Grb2-Sos Ras Raf PKC IP3 Ca2+ DG PLC 靶蛋白 磷酸化 生长 因子 TPK ERK -Grb2-Sos Ras Raf GTP 靶基因 转 录 PKC IP3 Ca2+ DG PLC

CST途径 不同通路间存在 交互通话（cross-talk） TF cAMP PKA 激素 等 G 蛋 白 生理 效应 AC PLC IP3 -Ca2+ CaM.PK DG PKC 生长 因子 TPK Ras MAPK TF P 细胞 因子 不同通路间存在 交互通话（cross-talk） (非受体TPK) JAK 甾体 激素 胞浆受体

细胞信号转导异常与疾病 细胞信号转导(CST) 概述 CST异常的环节和机制 CST异常与常见疾病的关系

CST异常的原因和机制 CST异常的发生环节 受体后信号蛋白异常 靶蛋白异常 受体异常 配体异常

细胞外信号发放异常 体内神经和体液因子分泌异常 病理性或者损伤性刺激 配体异常 配体产生减少 配体产生增多 病原体及其产物的刺激 Toll样受体（toll-like receptor,TLR)

炎症细胞活化及炎症介质泛滥的机制示意图

细胞外信号发放异常 体内神经和体液因子分泌异常 病理性或者损伤性刺激 病原体及其产物的刺激 导致细胞损伤的理化刺激 紫外线、离子射线、活性氧等

受体或受体后信号转导异常 受体异常与疾病 遗传性受体病 自身免疫性受体病 继发性受体异常 受体数量、结构或功能异常 家族性肾性尿崩症 胰岛素抵抗性糖尿病 雄激素抵抗征等 家族性高胆固醇血症 遗传性受体病 自身免疫性受体病 继发性受体异常

 ADH V2R 异常与家族性肾性尿崩症 中枢性尿崩症 V2R 集合管上皮细胞 集合管腔 Gs H2O PKA cAMP AC ATP 微丝管磷酸化 集合管腔 中枢性尿崩症 

受体或受体后信号转导异常 受体异常与疾病 遗传性受体病 自身免疫性受体病 抗自身受体的抗体 ①刺激型受体抗体 ②抑制型受体抗体 重症肌无力等 自身免疫性甲状腺病 ①刺激型受体抗体 ②抑制型受体抗体

免疫性受体异常与自身免疫性甲状腺病 TSH 甲状腺细胞膜 AC PLC cAMP DG IP3 甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖 Gs Gq TSHR AC PLC cAMP DG IP3 甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖 Gs Gq

弥漫性甲状腺肿 (Graves’disease) 刺激型TSHR抗体 Graves病 甲状腺细胞膜 TSHR AC PLC cAMP DG IP3 甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖 Gs Gq

桥本病 (Hashimoto’s thyroditis) 甲状腺细胞膜 TSHR Gs Gq 阻断型TSHR抗体 (-) AC PLC cAMP DG IP3 桥本病 甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖

受体或受体后信号转导异常 受体异常与疾病 遗传性受体病 自身免疫性受体病 继发性受体异常 向下调节 向上调节

受体的向下调节 配体 P Β抑制蛋白 PKA GRK Gs Gs Gs P 再循环 受体去磷酸化 内吞 P Β抑制蛋白 低pH 降解 溶酶体

受体或受体后信号转导异常 受体异常与疾病 遗传性受体病 自身免疫性受体病 继发性受体异常 继发性胰岛素抵抗

受体或受体后信号转导异常 受体异常与疾病 受体后的信号转导通路成分异常 基因突变 配体异常或病理性刺激 霍乱 霍乱毒素

霍乱(P104) (+) 肠 腔 cAMP↑↑↑ PKA 霍乱毒素 Cl- H2O K+ Gs 201Arg核糖化 肠上皮细胞 AC R 肠 腔

细胞信号转导异常与疾病 细胞信号转导(CST) 概述 CST异常的环节和机制 CST异常与常见疾病的关系

单环节的信号转导异常与疾病 配体异常与疾病 受体异常与疾病 受体后的信号转导通路异常与疾病

单环节的信号转导异常与疾病 多个环节的信号转导异常与疾病 肿瘤 促细胞增殖信号转导过强 抑制细胞增殖的信号转导过弱

多个环节的信号转导异常与疾病 肿瘤 促细胞增殖信号转导过强 生长因子增多 自分泌机制 受体表达增多或异常激活 胞内信号转导蛋白改变

RTK激活Ras-ERK信号转导通路 生长因子 Pi 细胞膜 GTP Ras Grb2 Sos GDP Raf MEK ERK 基因表达 细胞增殖 RTK激活Ras-ERK信号转导通路

  肿瘤细胞RTK激活Ras-ERK信号转导通路过强 生长因子 Pi 细胞膜 GTP Ras Grb2 Sos GDP Raf MEK 基因表达 细胞增殖 肿瘤细胞RTK激活Ras-ERK信号转导通路过强

多个环节的信号转导异常与疾病 肿瘤 促细胞增殖信号转导过强 抑制细胞增殖的信号转导过弱 如TGF-β途径信号转导过弱

TGF-β 抑制增殖 TGF-β途径对肿瘤细胞的负调控作用 丝/苏氨酸蛋白激酶型受体 细胞膜 胞浆 TGFβR Smad4 Smad2 胞核 -P P- Smad4 Smad2 -P P- 胞核 抑制增殖 TGF-β途径对肿瘤细胞的负调控作用

   TGF-β 抑制增殖 抑制增殖 TGF-β途径对肿瘤细胞的负调控作用过弱 细胞膜 胞浆 TGFβR Smad4 Smad2 胞核 -P P- Smad4 Smad2 -P P- 胞核 抑制增殖 抑制增殖 TGF-β途径对肿瘤细胞的负调控作用过弱

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