生物化学 李 恩 民.

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1 生物化学 李 恩 民

2 细胞间信息传递 第一节 细胞间信息传递的方式 第二节 信息物质与受体 第三节 主要的信息传递途径 第四节 信息传递与疾病

3 细胞间信息传递的原动力 1 漫长进化所致 2 生活竞争所迫 3 环境压力所逼 4 功能整合所需

4 是单细胞生物不需细胞间信息传递? 还是单细胞生物细胞间的信息传递相对不发达？

5 信息流 物质流 能量流

6 第一节 细胞间信息传递的方式 一 神经传导 二 体液传导

7 一 神经传导 ＋ (一) 神经传导的特点 1 传导速度快，沿轴突传导速度达 100 m/s，从突触部位到达靶细胞 时间为百万分之一秒。 快速
一 神经传导 (一) 神经传导的特点 1 传导速度快，沿轴突传导速度达 100 m/s，从突触部位到达靶细胞 时间为百万分之一秒。 2 神经递质局部分泌，局部作用， 髓鞘包裹轴突，突触分布区域化。 3 作用精确，突触固定，突触间隙 小，神经递质单一。 4 可调节。 5 过程复杂，尚有许多不明之处。 快速 局部 精确 ＋

8 图10－2 外周神经纤维的髓鞘结构

9 (二) 神经传导信息的过程(以乙酰胆碱相关信
息传导过程为例) 1 神经元形成动作电位，即电信号。 2 电信号沿轴突传导到达突触部位。 3 在突触部位，电信号导致突触前膜释放神经递质到突 触间隙。 4 在突触间隙，神经递质弥散到达突触后膜，并与突触 后膜上的受体结合。 5 突触后膜上的离子通道开放，钠离子内流，钾离子外 流，引发突触后膜细胞形成新的动作电位。 6 …，神经信号继续向前传导。

10 .. ... .. ... .. 神经－肌肉突触乙酰胆碱信号传导过程 1 2 4 3 4 4 4 静止状态 激活状态 神经末梢
电压敏感钙通道 .. ... 乙酰胆碱 Ca2+ .. ... .. 4 3 4 电压敏感钠通道 乙酰胆碱敏感离子通道 4 电压敏感钙通道 Na+ Na+ Ca2+ 肌细胞 4 钙释放通道 肌浆网 静止状态 激活状态

11 （三）神经递质 1 按理化性质分类 （1）氨基酸类：谷氨酸、甘氨酸 （2）氨基酸衍生物类： －氨基丁酸 （3）胺类：多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素 （4）其他含氮化合物类：一氧化氮、乙酰胆碱 （5）神经肽类：脑啡肽、内啡肽

12 2 按功能分类 （1）激动性神经递质(excitatory neurotransmitters)： 谷氨酸、乙酰胆碱、5 －羟色胺等。使阳离子 通道开放，钠离子内流，突触后膜去极化，接 近或触发阈电位。 （2）抑制性神经递质(inhibitory neurotransmitters)：  －氨基丁酸、甘氨酸等，氯离子通道开放， 氯离子内流，突触后膜超极化，抑制触发。

13 3 作用特点 （1）半寿期一般比较短：通过酶催化水解，迅 速清除神经递质，有利于神经递质浓度的 调节。 （2）作用特异性强：不同类型的离子通道受体 对相应类型的神经递质和离子具有高度选 择性。而神经递质本身也具有较高的组织 特异性。 （3）一氧化氮等特殊神经递质的作用 ：小分子 、疏水、通透性强，可直接调节细胞内某 些酶的活性。

14 细胞分泌的信息物质，不受细胞膜局限，分泌到细胞
二 体液传导 细胞分泌的信息物质，不受细胞膜局限，分泌到细胞 外后，通过机体体液途径，到达并作用于靶细胞，产生效应。 体液传导，不受细胞膜局限 神经传导，受细胞膜局限

15 （一） 体液传导与神经传导之间特点的比较 体液传导 神经传导 信息物质在体液中浓度低 信息物质局部浓度高 信息物质作用于全身组织靶细胞 信息物质局部分泌，局部作用 信息物质作用的特异性不强 信息物质作用的特异性强 各信息传导通路间相互作用、相互影响 各信息传导通路间相互绝缘

16 （二） 体液传导过程 1 内分泌传导： 信息物质 分泌细胞 血流 远距离体液传导 靶细胞

17 旁分泌传导 局部近距离组织液 和细胞间液传导， 作用于非自细胞 3 自分泌传导 局部近距离组织液 和细胞间液传导， 作用于自身细胞 3-1
2-1 3-2 2-2 3 自分泌传导 3-2 2-1 局部近距离组织液 和细胞间液传导， 作用于自身细胞

18 第二节 信息物质与受体 一、信息物质 （一） 信息物质的定义 在生物体细胞外或细胞间以及细胞内负责传递信息的物质 被称之为信息物质。 为了易于理解，信息物质按照生成以及发挥作用时所处的 空间位置又被逐步区分为第一信使、第二信使和第三信使。 第一信使（first messenger）：在细胞外或细胞间负责传递信息的物质。 第二信使（second messenger）：在细胞浆负责传递信息的物质。 第三信使（third messenger）：在细胞核负责传递信息的物质。

19 练习题 三个重要概念： 第一信使(first messenger) 第二信使(second messenger) 第三信使(third messenger)

20 第一信使（first messenger）
答案：在细胞外或细胞间负责传递信息的物质。 两个关键点 关键点1：细胞外或细胞间是第一信使生成以及发挥作用的空间位置 关键点2：对细胞发挥作用的一束光、一种声音，甚至一种机械刺激依然为第一信使。信息物质与信息分子两个概念的范畴是有区别的。前者的范畴更大，前者包含后者，后者是某种具明确结构的化学物质。

21 第二信使（second messenger）
标准答案：在细胞浆负责传递信息的物质。 不确切答案：在细胞内负责传递信息的物质。 两点疑问： 疑问1：细胞内有光、声音或机械刺激的直接传递吗？ 疑问2：这是否可归于第二或第三信使？

22 （二） 信息物质的分类 根据信息物质的理化性质分类 1 蛋白质多肽：促甲状腺释放激素等 2 氨基酸衍生物：多巴胺、肾上腺素等 3 脂类化合物：糖皮质激素、性激素、溶血 磷脂酸、甘油二脂、1－磷酸 神经酰胺等 4 核苷酸衍生物: cAMP、cGMP等 5 无机盐离子：Ca2+等 6 其它：一束光、一种声音和一种机械刺激等

23 根据信息物质的来源分类 1 激素：（1）来源于经典内分泌腺细胞 （2）来源于非内分泌腺细胞 2 神经递质：来源于神经细胞 3 细胞因子：来源于基质细胞、淋巴细胞和巨 噬细胞等 4 其它：来源于体外，如一束光、一种声音和 一种机械刺激等。

24 （二） 信息物质的作用特点 1 亲水性信息物质：与细胞膜上的受体结合， 而不是穿过细胞膜，把 信息传递进入细胞内， 引发生物效应。 2 亲脂性信息物质：穿过细胞膜，与细胞内 受体直接结合，引发生 物效应。

25 二 受体（receptor）的概念 所谓受体是指靶细胞膜上或靶细胞中一类特殊的分子或分 子复合物，它们能够识别信息物质，并与之结合，产生信 息传递效应。简言之，受体即细胞的外界信息接受装置。 两个关键点： 大部分受体的化学本质为蛋白质，个别受体的化学本质为 多糖。质膜上的受体是糖基化蛋白（胰岛素受体、促甲状腺 激素受体）、蛋白聚糖（某些细胞因子受体）或脂蛋白（胰 高血糖素受体）。 有些受体位于质膜，有些受体位于胞内。胞内受体主要位于核内，少量位于胞浆。

26 概念题与填空题 受体（receptor）：靶细胞膜上或靶细胞中一类特殊的 分子或分子复合物，它们能够识别信息物质，并与之 结合，产生信息传递效应。

27 受体的结构与功能 （一）离子通道偶联受体（direct ligand-gated channel receptor） 图10－5
离子通道偶联受体结构示意图 快速传递，数毫秒内

28 通道孔径小于0.65nm，只允许阳离子通过 每个亚基有4个跨膜α-螺旋区 图10－6 乙酰胆碱受体结构模式图

29 （二）G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptor)
信息物质结合域 潜在的磷酸化位点 单链球状糖蛋白 G蛋白结合区 1 2 3 4 6 5 7 S C N 糖基 棕榈酰化 缓慢传递，数秒、数分钟甚至数小时

30 填空题 G蛋白是一类GTP或GDP结合蛋白，位于细胞膜胞液面，由α亚基（45kD）、β亚基（35kD） 和γ亚基（7kD）组成，通过 βγ亚基的异戊二烯基团或α亚基的豆蔻酰基团锚定于细胞膜。 各种G蛋白的α亚基均有一个可被霍乱毒素或百日咳毒素ADP-核糖基化修饰部位，被修饰后G蛋白的功能改变。 霍乱毒素引起αs ADP-核糖基化，使之丧失GTPase活性，处于αs 持续激活腺苷酸环化酶的状态。 百日咳毒素引起αi ADP-核糖基化，阻止αi 被激活，使腺苷酸环化酶处于不可逆活性状态。

31 G蛋白及其α亚基的类型， G蛋白的功能 G蛋白类型 α 亚基 功能 Gs αs 激活腺苷酸环化酶 Gi αi 抑制腺苷酸环化酶 Gp α11α14 α16 激活磷脂酰肌醇特异的磷脂酶C Gt αt 激活视觉，激活cGMP磷酸二酯酶 Go αo 大脑中的主要的G蛋白，可能会调节离子通道，激活钾通道，抑制钙通道

32 10-8 G蛋白作用模式图 第一信使

33

34 第二信使

35 填空题 G蛋白由α、β和γ三个亚基组成，以异三聚体形式存在并与GDP结合者为非活化型，而α亚基与GTP结合并与β/γ亚基分离则变成活化型。

36 （三）酶蛋白受体和酶蛋白偶联受体 Ⅰ Ⅲ Ⅱ Ⅳ 1 胞外区：
1 胞外区： 胞外，配体结合区，N端，500 ~ 800个氨基酸残基，常富含半胱氨酸Cys或免疫球蛋白Ig同源结构 Ig同源结构 1 富含Cys 2 跨膜区： 膜内，22~26个疏水氨基酸残基，一条α螺旋 2 激酶结合区 3 3 胞内区： 3.1 胞内，C端 3.2 激酶功能区(结合底物和 ATP)或酶蛋白结合区 3.3 调节区(结合调节物分子) Ⅰ 表皮生长因子（EGF）受体 Ⅱ 胰岛素样生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ）受体 Ⅲ 血小板衍生生长因子(PDGF)受体 Ⅳ 成纤维细胞生长因子（FGF）受体

37 结构特点 1 受体膜内部分本身具有潜在的酶活性。 2 受体膜内部分本身无酶活性，但可与其他酶蛋白偶联。 酪氨酸蛋白激酶：使底物蛋白肽链中的酪氨酸残基磷酸化。 酪氨酸蛋白磷酸酶：使底物蛋白肽链中酪氨酸残基的磷酸基团水解。 丝/苏氨酸蛋白激酶：使底物蛋白肽链中的丝/苏氨酸残基磷酸化。 鸟苷酸环化酶：催化生成环鸟苷酸（cGMP）

38 补充说明： 酶蛋白偶联受体的功能往往与细胞的增殖、分化和恶变等密切相关。 干扰素、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、白细胞介素-2和白细胞介素-4等信息物质的受体本身缺少酪氨酸蛋白激酶活性，可偶联一种连接蛋白（JAKs）， JAKs 有酪氨酸蛋白激酶活性，借助于此完成相应信息转导。

39 （四）胞内受体(intracellular receptor)/基因转录调节型受体 /转录因子偶联受体/甾体激素受体
由400～1000个氨基酸残基构成，可位于细胞核或细胞浆，包括四个区 转录活化区 DNA结合区 铰链区 信息物质结合区 H2N- -COOH 转录活化区：位于肽链的氨基端，由25～603个氨基酸残基构成，高度可变，有激活相应基因转录的作用。 DNA结合区：位于肽链的中段，核心结构由66～68个氨基酸残基构成，富含碱性氨基酸或半胱氨酸，往往形成锌指结构，平时该区与抑制蛋白结合，当信息物质与受体结合时，构象发生变化，该区暴露，移入细胞核，与特定的DNA螺旋部位结合。 信息物质结合区：位于肽链的羧基端，由220～250个氨基酸残基构成，结合相应的信息物质（通常为一种激素)，使信息物质的分子二聚化，再与热休克蛋白结合，帮助激活相应基因的转录。 铰链区：位于DNA结合域与信息物质结合域之间，可能与转录因子之间相互作用以及受体向核内定向转移有关。

40 维生素A酸结合部位 图 维生素A酸受体结构示意图

41 四、信息分子与受体结合的特点（填空题） 高度亲和力（high affinity）：Ka值常常达到108L/mol。
高度特异性（high specificity）：由信息物质与受体相互匹配的构象决定。 结合可逆性（reversibility） ：信息物质与受体往往依靠非共价键结合在一起，这种结合是可逆的。 饱和性（saturability）：受体的数目是有限的，当绝大多数受体与信息物质结合后，此时再增加信息物质的浓度，受体结合率也不会明显增加。 放大效应（magnify）：信息物质与受体结合，通过偶联机制使信息效应逐级放大。 可调节性（regulation）：受体的功能与受体的数目以及受体对配体的亲和力有关，可受许多因素的调节。如受体的数目或受体对配体的亲和力下降称为受体下调（downregulation），反之称为受体上调（upregulation）。

42 第三节 主要信息传递途径 不同的信息物质通过不同的途径传递信息到达靶细胞内发挥生物效应。

43 一、cAMP介导的信息跨膜传递/cAMP信息通路
O OH H A CH2 P 5’ 3’

44 （二）以cAMP为第二信使的信息物质以及cAMP的产生
G蛋白偶联受体的信息物质，大多数以cAMP为第二信使，如下丘脑释放激素、垂体促激素、胰高血糖素、绒毛膜促性腺激素等。 Gs 腺苷酸环化酶  cAMP 信息物质 ＋ 受体 Gi  腺苷酸环化酶  cAMP 例子：肾上腺素受体型与Gs偶联， 而肾上腺素受体型则与Gi偶联

45 （三）cAMP的第二信使作用/信息在细胞内的逐级放大
（4聚体） R R 第二信使 cAMP R R cAMP 催化亚基2聚体 C C ＋ cAMP cAMP cAMP 调节亚基2聚体 靶蛋白的丝/苏氨酸残基磷酸化

46 磷酸化共价修饰代谢途径中的关键酶 丙酮酸脱氢酶：抑制乙酰CoA的合成 激素敏感脂肪酶：促进脂肪分解 乙酰CoA羧化酶：抑制脂肪酸合成 糖原合成酶：抑制糖原合成 糖原磷酸化酶b激酶  糖原磷酸化酶b ：促进糖原分解 特点，一是调节速度相对快，二是位于胞浆

47 1957年，Sutherland用肾上腺素作用于肝细胞，发现糖原磷酸化酶活性增高以及cAMP与该酶活性有关这样两个实验现象，并因此提出了肾上腺素的作用是通过cAMP作为第二信使，激活PKA（protein kinase A）实现的。

48 糖原合成分解代谢途径相关酶磷酸化共价修饰调节的相互协调
 肾上腺素/β受体或胰高血糖素/受体 G蛋白G蛋白 ACiACa ATPcAMP PKAiPKAa 磷酸化酶b激酶 磷酸化酶b激酶-P 磷酸化酶a 磷酸化酶b 磷蛋白磷酸酶-1 PKAa 抑制物-P 抑制物 ATP Pi + _ 葡萄糖 AMP 糖原合酶 糖原合酶-P 糖原合成分解代谢途径相关酶磷酸化共价修饰调节的相互协调 G1P 糖原 Mg2+ 无活性

49 问答题 试述肾上腺素与β受体结合，调节糖原代谢级联反应的过程。 以肾上腺素为例，说明激素膜受体信号转导过程。 答案：肾上腺素 β受体 Gs蛋白腺苷酸环化酶AC  cAMP蛋白激酶A 酶或其他功能蛋白生物效应 说明G蛋白是如何调控细胞膜上腺苷酸环化酶AC活性的。 答案要点：Gs与Gi 机体以何种方式激活蛋白激酶A和磷酸化酶b激酶，说明两种方式的主要区别。答案要点：别构方式与别构剂cAMP，化学修饰方式与Ser/Thr的磷酸化。

50 填空题 PKA被cAMP以别构方式被激活后，在ATP存在下，可催化底物蛋白某些特定的丝氨酸Ser或苏氨酸Thr残基磷酸化。 肾上腺素与β受体结合后，通过G蛋白介导激活腺苷酸环化酶AC，使细胞内的cAMP浓度升高，激活蛋白激酶A系统。

51 磷酸化共价修饰某些转录因子调节相关基因的转录 特点，一是调节速度相对慢，二是位于胞核。
cell out cell in AC CREB ATP cAMP C P C CREB R C C R C P CREB DNA PKA R TGACGTCA gene R RNA protein RNA

52 （四）cAMP的分解 cAMP AMP 磷酸二酯酶 Ca2＋、CaM、Insulin可激活磷酸二酯酶 茶碱可抑制磷酸二酯酶

53 O OH H A CH2 P 5’ 3’

54 选择题 细胞内催化cAMP分解的酶是 磷酸二酯酶 一种激酶 一种水解酶 一种聚合酶 蛋白激酶A 单选题答案：1 多选题答案：1和3

55 二、cGMP介导的信息跨膜传递/cGMP信息通路
O OH H G CH2 P 5’ 3’

56 GTP cGMP 5’-GMP NO（nitric oxide）或 CO（carbonic monoxide） 心钠素（ANP） 2 1
PPi H2O 磷酸二酯酶 PDE phosphodiesterase 可溶性鸟苷酸环化酶 GC soluble guanylate cyclase 蛋白激酶 G (Protein kinase G )  血管、气管和胃肠道多种平滑肌舒张，排钠利尿， 抑制Ca2＋从内质网释放 心钠素（ANP） 靶蛋白特殊位点丝/苏氨酸磷酸化 通过增加光受体偶联的Na＋、Ca2＋通道的通透性介导视网膜信号转导 促进糖原分解 促进消化酶分泌 增强精子运动力 NO（nitric oxide）或 CO（carbonic monoxide） 膜性鸟苷酸环化酶 GC membrane guanylate cyclase 1 2

57 三、甘油二脂介导的信息跨膜传递 1位 2位 3位 （一）甘油二脂（DG或DAG） 的分子结构 OH

58 （二）DG的生成 1 细胞信息传递早期以 及快速反应中产生的 DG主要来自于PIP2， 由PLC催化 2 细胞信息传递后期产 生的DG主要来自于 磷脂酰胆碱，由PLD催化 图10－12 磷脂 酰肌醇4,5 二磷 酸（PIP2）结构 示意图 胆碱 HO－CH2CH2－N＋(CH3)3

59 DG、IP3的生成 OH 磷脂酶C 磷脂酰肌醇4,5二磷酸(PIP2) 甘油二脂 (DG) 三磷酸肌醇(IP3)

60 受体 G蛋白 磷脂酶C DG （三）激活磷脂酶C产生DG的信息物质 5－羟色胺 乙酰胆碱 促肾上腺皮质激素 促甲状腺释放激素 血管紧张素
P物质 缓激肽 白细胞抑制因子 神经生长因子 白细胞介素 1 白细胞介素 4 受体 G蛋白 磷脂酶C DG

61 非活性状态PKC 活性状态PKC 靶蛋白丝苏氨酸残基磷酸化
（四）DG第二信使的作用 非活性状态PKC （位于细胞浆） 位于细胞膜，DG Ca2＋，磷脂酰丝氨酸 活性状态PKC （位于细胞膜） 靶蛋白丝苏氨酸残基磷酸化

62 PKC同工酶的种类与结构 77～87kD，单体蛋白，包括3类，12种亚型。 1 常规型PKC，、Ⅰ、Ⅱ和亚型 调节域 催化域 N C
C1：DG结合区，富含Cys的重复序列 C2：Ca2＋结合区（新型和非典型PKC的活化不需要Ca2＋，非典型PKC 不受佛波酯调节） C3：ATP结合区 C4：底物结合，催化磷酸基转移区

63 PKC对立早基因和晚期反应基因的活化 DG Ca2＋和磷脂酰丝氨酸 PKC TAF-p c-jun RNA c-fos gene
phosphorylation P TGACTCA gene DG RNA protein Ca2＋和磷脂酰丝氨酸 PKC

64 （五）DG的代谢 DG 1 磷脂酸 磷脂酰肌醇 2 甘油 + 脂肪酸 3 甘油三酯 5 磷脂酰乙醇胺 4 磷脂酰胆碱

65 磷脂酰肌醇4,5二磷酸(PIP2) 磷脂酸 OH 甘油二脂 (DG) H ATP

66 四、IP3和钙离子介导的信息传递 （一） IP3和钙离子的结构 2＋ 8 8 Ca2+-20 2 钙离子 三磷酸肌醇(IP3)

67 （二） IP3和钙离子的产生 信息物质 2(生长因子) 信息物质 1(激素或神经递质) 信息物质 3 Ca2+ 10－3mol/L 受体 G蛋白 PLC- G蛋白 Ca2+ 10－7mol/L . . . . . . . . . . . . . . PLC PIP2 IP3 + DG . . . Ca2+ PLC- 内质网 . . . . . . . _ . . . . . . . . . Ca2+ . . . . 蛋白激酶G 钙结合蛋白

68 （三） IP3和钙离子的第二信使作用 IP3 细胞内Ca2+ 细胞内钙库Ca2+释放，细胞外Ca2+内流（钙库Ca2+耗竭）
钙调蛋白 蛋白激酶C,PKC  钙调蛋白依赖性蛋白激酶,CaM-PK  一种丝氨酸蛋白激酶，靶蛋白谱非常广泛 平滑肌肌球蛋白轻链磷酸化:增加肌张力。 Ca2+/Mg2+ ATP酶磷酸化:把细胞内Ca2+泵出细胞外。 活化酪氨酸羟化酶和色氨酸羟化酶：促进儿茶酚胺和5－羟色胺的合成 微丝与微管等骨架蛋白磷酸化：调节细胞的形态与运动

69 (四) IP3和钙离子的清除 IP3，肌醇1,4,5-三磷酸 肌醇1,4-二磷酸(无活) 肌醇1,3,4,5-四磷酸(活性) 肌醇(无活)
磷酸酶 激酶 肌醇1,4-二磷酸(无活) 肌醇1,3,4,5-四磷酸(活性) 磷酸酶 磷酸酶 肌醇(无活) 肌醇1,3,4-三磷酸(无活) 内质网 Ca2+ 细胞

70 填空题 在Ca2＋－磷脂依赖性蛋白激酶途径中，质膜上的磷脂酰肌醇4，5－二磷酸被磷脂酶C水解产生二脂酰甘油DG和1，4，5－三磷酸肌醇IP3两种第二信使物质。 Ca2＋－磷脂依赖性蛋白激酶途径既可以单独调节细胞代谢，也可以与cAMP-蛋白激酶A和/或酪氨酸蛋白激酶途径偶联，共同调节细胞代谢。

71 五、酪氨酸蛋白激酶介导的信息传递 (一) 信息物质 生长因子：表皮生长因子、胰岛素及类胰岛素生长因子、纤维母细胞生长因子、血小板衍生生长因子 细胞因子：促红细胞生成素（EPO）、免疫相关因子、干扰素、淋巴因子、单核因子、集落刺激因子 某些癌基因蛋白表达产物 信息物质 胞膜非酪氨酸蛋 白激酶型受体 胞膜酪氨酸蛋白激酶型受体 胞内酪氨酸蛋白激酶

72 （二）胞膜受体型酪氨酸蛋白激酶的信息传递作用
信息物质 受体/酪氨酸蛋白激酶 受体/酪氨酸蛋白激酶二聚化 受体/酪氨酸蛋白激酶自身磷酸化激活 靶蛋白-1:蛋白激酶或其他信号传递蛋白等分子酪氨酸残基的磷酸化 信息继续向下游传递 执行信息传递终末生物效应 靶蛋白-2:信息传递途径终末蛋白等分子酪氨酸残基的磷酸化

73 （三）磷酸化酪氨酸残基为SH2结构域所识别
SH是Src蛋白的一段同源序列（Src Homology）， SH2和SH3是其中更小的节段。 细胞内含有SH结构域的蛋白质很多，如：GTP酶活化蛋白，磷脂酶C-、三磷酸肌醇激酶以及类似Src的非受体酪氨酸蛋白激酶等。它们识别并停靠在受体胞内段磷酸化的酪氨酸残基上，被磷酸化激活。 另外，不含SH结构域的某些蛋白底物可通过一种结合器蛋白的连接作用被受体酪氨酸蛋白激酶催化磷酸化。

74 Ras Raf MAPK 信息物质 酪氨酸蛋白激酶受体 GDP GTP 磷脂酶C-活化 结合器蛋白GRB2或Sem-5 鸟苷酸释放因子
SOS（son of sevenless） GDP GTP Ras Raf MAPK

75 c-Src蛋白的结构 c-Src是由一条多肽链组成的单体蛋白，分子量为 60kD，由癌基因c-src编码。c-Src具有酪氨酸激酶活性，是非受体型TK（tyrosine kinase） G2 S17 SH3 SH2 K Y416 Y527 肉豆蔻酰基（myristoyl） 肉豆蔻酰基结合位点（myristylation site），富含甘氨酸 独特位点区（unique site domain），含有多个丝 / 苏氨酸磷酸化位点 Src同源结构域3 ，决定c-Src与其它蛋白分子之间的识别与结合 Src同源结构域 2，决定c-Src与其它蛋白分子之间的识别与结合 催化结构域 调节结构域

76 填空题 细胞中的酪氨酸蛋白激酶包括位于细胞膜上的受体型，和位于细胞浆中的非受体型，其中可催化自身磷酸化的是位于细胞膜上的受体型。 单跨膜α螺旋受体主要包括酪氨酸蛋白激酶型受体和非酪氨酸蛋白激酶型受体，其中酪氨酸蛋白激酶型受体与配体结合后可催化受体自身磷酸化。

77 （四） 受体/酪氨酸蛋白激酶的过度表达 受体 / 酪氨酸蛋 白激酶基因扩增 受体 / 酪氨酸蛋白激酶基因突变 蛋白表达产 物结构改变
物数量增多 生物信息作用 持续存在或增强 细胞生物学行为异常，甚至癌变

78 激素反应元件（hormone response element，HRE）
六 胞内受体介导的信息跨膜传递 激素反应元件（hormone response element，HRE） 在一些基因的调控序列中，存在着这样一些特殊的序列，它们可以与某些激素-受体复合物特异性结合，并以此调节基因的转录。基因上的这些特殊的序列就叫做激素反应元件。 HRE常常是由两个六核苷酸序列组成的回文结构，或是同向重复的两个六核苷酸序列。 1. 糖皮质激素：AGAACAXXXTGTTCT 2. 雌激素：AGGTCAXXXTGACCT 3. 甲状腺激素：AGGTCATGACCT 4. 维生素D3：AGGTCAXXXAGGTCA

79 + 胞内受体介导的信息跨膜传递 R 甲状腺激素 雌激素 孕激素 雄激素 甲状腺素T3 R/HSP90 甲状腺素T4 糖皮质激素 HRE
gene HRE 糖皮质激素 甲状腺激素 R/HSP90 R 醛固酮激素 胞内受体介导的信息跨膜传递

80 问答题 受细胞内第二信使调节的蛋白激酶主要有哪些。 答案：蛋白激酶A、蛋白激酶C、蛋白激酶G、Ca2＋－CaM依赖性蛋白激酶。 细胞内主要有哪些蛋白激酶参与信号转导。 答案：蛋白激酶A、蛋白激酶C、蛋白激酶G、Ca2＋－CaM依赖性蛋白激酶、酪氨酸蛋白激酶。 膜受体介导的跨膜信息传递有哪些主要途径。

81 cAMP介导的信息跨膜传递 ， cell out cell membrane cell in P 大多数肽类激素 AC Gs/i 胰岛素
促肾上腺皮质激素 儿茶酚胺，β受体 胰岛素，Gi 大多数肽类激素 ， 肾上腺素 抗血管紧张素Ⅱ，Gi 信息物质-X 垂体促激素 抗利尿激素 绒毛膜促性腺激素 生长抑素，α2受体，Gi 甲状旁腺素 胰高血糖素 下丘脑的释放激素 儿茶酚胺，α2受体，Gi 信息物质-Y ？ 信息物质-Y 信息物质-X cell out R cell membrane R 生长因子 胰岛素 Ca2+ CaM TPK AC Gs/i cell in 癌蛋白 Mg2+ 细胞因子 CREB cAMP PKA + ATP ATP PDE _ P P 1 CREB 茶碱 AMP TGACGTCA gene 生化效应：靶蛋白丝/苏氨酸的磷酸化 抑制糖原合成，促进糖原分解 促进脂肪分解，抑制脂肪酸合成 去除对相关基因转录的阻遏，并同时加速转录与翻译过程 使心肌肌原蛋白易于结合Ca2+，加速心肌肌浆网膜蛋白摄Ca2+ 改变微管蛋白的构象与功能，影响细胞分泌 影响细胞膜蛋白的构象，改变膜对水和离子的通透性 RNA

82 cGMP介导的信息跨膜传递 cell out cell membrane cell in 胞质型GC PDE cGMP GMP P PKG
NO/CO 胞质型GC PDE 信息物质-Y R GC cGMP GMP P 信息物质-Y R GC PKG 信息物质-Y R GC gene ATP 信息物质-Y R GC P RNA 2 生化效应：靶蛋白丝/苏氨酸的磷酸化 在平滑肌细胞内，cGMP－PKG可磷酸化内质网上的IP3受体，抑制Ca2+从内质网释放，降低胞浆Ca2+浓度，松弛血管平滑肌，排尿利钠，降血压。此项功能与cAMP－PKA的相反。 膜结合型GC为单体跨膜蛋白，包括受体结构域、催化结构域和蛋白激酶结构域。受体结构域可与ANP等信息物质结合，催化结构域催化GTP转化为cGMP，蛋白激酶结构域只是结构上与蛋白激酶同源，实际上并无蛋白激酶活性。 胞质型GC是由α和β两个亚基组成的异源二聚体。可被NO或CO激活， 生成cGMP。临床上常用的硝酸甘油等血管扩张剂就是因为可产生NO，并通过上述途径松弛血管平滑肌，舒张血管，降低血压。 鸟苷蛋白 心钠素ANP ANP atrial natriuretic peptide

83 DG和IP3介导的信息跨膜传递/蛋白激酶C途径
信息物 质-X’ DG和IP3介导的信息跨膜传递/蛋白激酶C途径 cell out R cell membrane 信息物质-Y R/TPK PKC DG 磷脂酸 PLD Gp cell in + LPCγ NGF PDGF 胆碱 + EGF FGF DG IP3 Ca2+ c-jun Ca2+ 磷脂酰丝氨酸 RNA 肾上腺素能 α1受体激动剂 PKC c-fos P 3 促甲状腺素 释放激素 PKC RNA 磷脂酰丝氨酸 去甲肾上腺素 Ca2+ 抗利尿激素 + DG IP3 Ca2+ 胃肠道激素 内皮素 生化效应：靶蛋白丝/苏氨酸的磷酸化 靶蛋白包括：糖原合成酶、糖原磷酸化酶激酶、收缩蛋白轻链、微管相关蛋白、EGF受体、胰岛素受体、Ca2+ ATP酶、Na+ K+ ATP酶。 与神经递质的释放以及内外分泌相关。 PKC还可使某些转录因子磷酸化，增强立早基因的表达，并使立早基因的蛋白产物磷酸化，加速晚期基因的转录。 下丘脑激素 垂体激素 血栓素A2 LPCβ 前列腺素D2、E2 Gp R 信息物质-X

84 DG和IP3介导的信息跨膜传递/Ca2+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径
信息物质 Ca2+ cell out 信息物质-X cell membrane R 肾上腺素能 α1受体激动剂 R-3 G蛋白 cell in Gp 生化效应：靶蛋白丝苏氨酸的磷酸化 靶蛋白包括：腺苷酸环化酶、环腺苷酸磷酸二酯酶、胰岛素受体、 Ca2+ Mg2+ ATP酶，3－磷酸甘油醛脱氢酶、丙酮酸羧化酶、丙酮酸羧化酶、α－酮戊二酸脱氢酶、色氨酸羟化酶、酪氨酸羟化酶、糖原合成酶、糖原磷酸化酶激酶、磷脂酶A2、平滑肌肌球蛋白轻链、微管蛋白、微丝蛋白。 与神经递质和激素的合成、细胞的形态与运动、细胞代谢等过程密切相关。 Ca2+ 促甲状腺素 释放激素 CaM LPCβ Ca2+ 去甲肾上腺素 抗利尿激素 + DG IP3 胃肠道激素 P 内皮素 4 下丘脑激素 Ca2+- CaM-Kinase 垂体激素 血栓素A2 CaM 前列腺素D2、E2 Ca2+ P RNA + DG IP3 NGF PDGF EGF FGF LPCγ R/TPK 信息物质-Y

85 受体型酪氨酸蛋白激酶介导的信息跨膜传递/Ras-MAPK途径
cell out cell membrane erb-B、kit、fms等基因的蛋白编码产物 cell in 信息物质 R/TPK R/TPK 信息物质 丝苏氨酸蛋白激酶 /酪氨酸蛋白激酶 GRB2 /SOS 丝苏氨酸蛋白激酶 丝苏氨酸蛋白激酶 丝苏氨酸蛋白激酶 P P EGF 5 5 P P 5 5 癌蛋白 Ras Raf MAPK -P MAPKK -P MAPKKK -P 细胞因子 胰岛素 P 涉及花生四烯酸的代谢 涉及细胞微管的形成 涉及相关基因的转录 RNA

86 非受体型酪氨酸蛋白激酶介导的信息跨膜传递/Jaks-STAT途径
cell membrane cell in cell out 非受体型酪氨酸蛋白激酶介导的信息跨膜传递/Jaks-STAT途径 R STATs -P P RNA 涉及相关基因的转录 其它 EGF 干扰素 信息物质 GH G-CSF IL-2 IL-6 EPO 一部分生长因子 大部分细胞因子 Jaks、src、yes、ber-abl

87 + NF-B途径 kinase Cer p TNF R p65/p50-IB IB-p p65/p50 PKA 信息物质X R PKC
双链RNA 涉及相关基因的转录 涉及机体防御 涉及组织损伤 涉及细胞的凋亡 涉及应激 涉及肿瘤的发生与发展 佛波脂 活性氧 RNA LPS 病毒

88 TGF-β途径 TβR－Ⅰ TβR-Ⅱ T T S G S G S G L P…… 共同偶配体型SMAD 受体调节型SMAD 抑制型SMAD
丝苏氨酸激酶结构域 GS T T S G S G S G L P……  信息物质： 转换生长因子，TGF-β 活化素（activin） 骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMPs） RNA 共同偶配体型SMAD 受体调节型SMAD 抑制型SMAD 涉及相关基因的转录 涉及细胞的增殖与分化 涉及细胞的迁移 涉及细胞的凋亡

89 信使物质与靶细胞质膜上或胞内受体特异性结合 受体对信号进行转换并启动靶细胞内信使系统 上述信息物质经血液循环或扩散等形式到达靶细胞
细胞信息传递步骤 药物或环境中的某些其它物质包括光、声音和机械刺激等作用于机体，或体内特定细胞释放某种信息物质 信使物质与靶细胞质膜上或胞内受体特异性结合 受体对信号进行转换并启动靶细胞内信使系统 靶细胞产生生物学效应 1 2 3 信息出现 信息传递 信息效应 上述信息物质经血液循环或扩散等形式到达靶细胞 4 +