课程简介 课程名称：药物合成反应 教学对象：制药工程专业二年级学生 教学内容：第六章 氧化反应 – Swern 氧化反应 授课老师：西安交通大学药学院 孟歌 (教授)

The Swern Oxidation was discovered in 1970’s by Daniel Swern, a American chemistry from Temple University, Philiadelphia.

费城 (Philadelphia) 三大名校之一 The Temple University is one of the three famous Universities in Philadelphia. 爵硕大学Drexel University top 100 University in USA. 宾夕法尼亚大学、爵硕大学、天普大学这三所学校分别被谐音和意译称为油喷、拽大和庙大。 青藤盟校之一, 宾夕法尼亚大学(校友：林微因，梁思成)

Swern 氧化反应发现的缘起 1976：DMSO+TFAA/-50℃/DCM得锍盐，和伯醇/仲醇快速发生反应得中间体烷氧基二甲基锍三氟乙酸盐衍生物，加入三乙胺，可高收率获得相应的醛酮。 1978：草酰氯可替代TFAA用作DMSO的活化试剂，更高效。

Swern 反应的定义 反应三要素 伯醇或仲醇 Step1 DMSO/草酰氯 Step2 叔胺 醛或酮 典型步骤是首先用DMSO和TFAA或草酰氯在低温下进行反应，然后慢慢加入醇，接着加入叔胺。 具体操作步骤： 将草酰氯加到二氯甲烷中，搅拌，冷却到-60度以下，滴加DMSO在DCM中的溶液，温度保持在-60度左右，反应会放热放气。加毕，搅拌半小时，滴加原料在DCM中的溶液，保持-60度，滴加完毕，跟踪监测，一般一小时左右即可反应完毕。在-60度下，滴加Et3N，温度控制在-60度，加毕，搅拌半小时，然后温度升至0度，滴加水，溶液由悬浮液变成澄清液，分层，有机层用盐水洗，干燥，旋干得产品。二氯甲烷的作用是稀释体系，不然太粘稠，二氯甲烷的量视情况而加，可以补加(二氯要干燥)。 5

Swern反应的七大特点 特点之一 1) 没溶剂时，DMSO和TFAA或草酰氯会剧烈反应(爆炸)，操作应小心！ 最常用的溶剂是DCM。 The reaction conditions allow oxidation of acid-sensitive compounds, which might decompose under the acidic conditions of a traditional method such as Jones oxidation.

Swern反应的七大特点 特点之二 2) 当用TFAA时，反应最初中间体在-30℃以上不稳定，通过Pummerer 重排反应产生副产物。 Pummerer rearrangement The reaction conditions allow oxidation of acid-sensitive compounds, which might decompose under the acidic conditions of a traditional method such as Jones oxidation. 7

Swern反应的七大特点 特点之三 3) 若用草酰氯，反应最初中间体在-60℃以上不稳定，所以常需控制在-78℃(常选择干冰丙酮浴即-78℃)。 干冰丙酮浴 采用干冰-丙酮是做-78度反应常用的方法,操作比较简单,将干冰加入到丙酮中即可,但刚开始加入时比较剧烈,所以不要加得太多,待反应平稳后,即可大量加入,但也不用太多,保持在容器的底部有干冰即可,如果有杜瓦瓶的话就更好了,不用频繁地加干冰,比较方便.如果对温度要求比较严格,可用低温温度计监测，不过不要用水银的，会冻住。 干冰/丙酮浴用个塑料盆即可,先把丙酮加入,再将干冰一点一点的加入,但是一般情况下能达到零下70度！

Swern反应的七大特点 特点之四~七 4) 要加速烷氧基锍鎓盐分解必须添加叔胺(如DIPA,TEA)。 5) 氧化反应的效率不受反应底物空间立体位阻效应影响。 6) 用TFAA会生成副产物三氟醋酸酯，若用草酰氯时，该副反应则极端少见。 7) 反应条件温和对于底物官能团耐受性好，适用范围广，能针对酸敏感底物，这些底物通常在其他酸性氧化条件下分解(如Jones氧化)。

Swern反应实验操作的注意事项 1) 物料比：底物：草酰氯：DMSO：Et3N=1.00：1.35：2.70：4.00 2) 搅拌一定要充分，反应体系比较粘稠。 3) 控温在-60 ℃以下，若温度太高则有副产物。 4) 草酰氯、DMSO、三乙胺要干燥或重蒸(影响收率)。 5) 有二甲硫醚生成，很臭！ 在通风橱内进行反应和后处理。 6) 加入Et3N后，应充分搅拌半小时，时间不可太短，会有副产物。

反应机理：DMSO/TFAA

反应机理：DMSO/Oxalyl chloride

Step1：用草酸氯(或TFAA)活化DMSO 反应机理：DMSO/Oxalyl chloride Step1：用草酸氯(或TFAA)活化DMSO 形成活性锍盐

反应机理：DMSO/Oxalyl chloride Step2：醇被锍盐活化后遇碱变羰基 Odorous! 亲核消除反应机理

Swern氧化的合成应用和改进

用于Dolabellane二萜的首次全合成 由四种不可分离的非对映异构体得到两种易分离的酮类天然产物。 天然产物: 易分离 海洋产物Dolabellane二萜的(+)脱氧新Dolabellane的首次全合成是在D.R.Wiliiams的实验室中完成的。在合成步骤中的最后一步反应，是需要将1,2-二醇的仲醇官能团的氧化得到相应的α-羟基酮。已知1,2-二醇是在大多数的氧化反应条件下都不稳定，常常会观察到乙二醇的裂解。事实上，当尝试了Dess-Martin和Ley氧化反应之时，底物的碳-碳键发生了断裂。然而，在Swern氧化反应的条件下，所希望的α-羟基酮的分离产率是65%。有趣的是，采用的反应底物是四种不可分离的非对映异构体的二醇结构(是通过McMury反应而获得的)，却得到了两种容易分离的酮类产物，其中之一是天然产物。

用于生物碱Ircinal A的合成 双重Swern氧化：产率极佳 三环二醇 经高级三环二醛中间体 Wittig 反应： 在无盐条件下形成两个端基烯烃 S.F.Matin等在对合成Ircinal A和相关Manzamine生物碱类化合物过程中，采用双重Swern氧化反应。高级三环二醇中间体首先在-78℃经历Swern氧化反应条件，得到相应的二醛，产率极佳。接着将此二醛处于过量Wittig试剂中，在无盐条件下形成两个端基烯烃。

用于(+)-Asteltoxin的全合成 双(四氢呋喃)甲醛 星形曲霉毒素：有丝分裂毒性 (+)-Asteltoxin全合成片段双(四氢呋喃)甲醛由双(四氢呋喃)伯醇经Swern氧化反应得到，无α-立体中心差向异构化。 HWE烯烃化反应：Horner-Wadsworth-Emmons(HWE): L.Horner利用烷基二苯基磷氧化物中的碳负离子和醛酮反应来制备烯烃. 双(四氢呋喃)甲醛是由双(四氢呋喃)伯醇经Swern氧化反应得到。有趣的是，在该条件下，无α-立体中心差向异构化，但HWE烯烃化反应却形成少量C8差向异构体。

用于合成鲁比前列酮中间体 合成鲁比前列酮的关键步骤: 双环伯醇在低温条件下经Swern氧化反应得醇氧化得双环甲醛。 Steps

鲁比前列酮的合成路线

倍半萜烯的合成 Swern 氧化能避免对酸敏感的环丙烷三元环连接的甲羟基部分发生重排副反应。 Thompson & Heathcock：Synthesis of sesquiterpene For example, in Thompson & Heathcock's synthesis of the sesquiterpene isovelleral, the final step uses the Swern protocol, avoiding rearrangement of the acid-sensitive cyclopropanemethanol moiety.

恩替卡韦中间体的合成 两步Swern 氧化反应

克服 Me2S气味的改进 Recycle Ohsugi, Shin-ichi, et al. 2003 New odorless method for the Corey–Kim and Swern oxidations utilizing dodecyl methyl sulfide (Dod-S-Me). Tetrahedron 59(42):8393-8398.

采用离子液支持的试剂克服 Me2S气味 Sulfides Ionic liquid-supported Sulfoxides Recycle Imidazole skeleton He, Xun, and Tak Hang Chan 2006 New non-volatile and odorless organosulfur compounds anchored on ionic liquids. Recyclable reagents for Swern oxidation. Tetrahedron 62(14):3389-3394. Swern oxidation

采用离子液支持的试剂克服 Me2S气味 在三乙胺和DCM中，将伯(仲)醇氧化为醛(酮)，产率和纯度高。 产物易分离，可用醚类溶剂萃取，反应无异味。 离子液支持的甲基硫醚被氧化为甲基亚砜化物，回收率高，可再利用。 D. Tsuchiya, K. Moriyama, Synlett, 2011, 2701-2704. The oxidation of primary and secondary alcohols with ion-supported methyl sulfoxide and oxalyl chloride in the presence of triethylamine in dichloromethane efficiently proceeded to give the corresponding aldehydes and ketones, respectively, in good yields with high purity. Isolation of the product was achieved very easily by simple diethyl ether extraction of the reaction mixture and subsequent removal of solvent from the extract. The reaction did not produce any unpleasant odor. Furthermore, ion-supported methyl sulfide was recovered in good yield and could be re-oxidized to ion-supported methyl sulfoxide for reuse in the same oxidation.

离子液支持的亚砜试剂的合成 能将甲基硫醚氧化回收为甲基亚砜的试剂： 双氧水 高碘酸 高碘酸钠 采用双氧水回收亚砜，则产生较少副产物！ D. Tsuchiya, K. Moriyama, Synlett, 2011, 2701-2704

采用含氟试剂亦可克服 Me2S气味 用于合成单环β-内酰胺类药物中间体: 氟代亚砜经简单萃取后用双氧水氧化可被有效回收和再利用; 整个反应和回收过程无难闻的气味，因副产物硫醚不易挥发。 Crich, David, and Santhosh Neelamkavil 2002 The fluorous Swern and Corey–Kim reactions: scope and mechanism. Tetrahedron 58(39):3865–3870. Protocols for the efficient preparation of 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-tridecafluoro-8-methanesulfenyloctane and 1,1,1,2,2,3,3,4,4-nonafluoro-6-methanesulfenylhexane (fluorous dimethyl sulfide) and for their oxidation to the corresponding sulfoxides (fluorous dimethyl sulfoxide) are reported. The lower molecular weight sulfoxide, in conjunction with oxalyl chloride and Hunig's base, brings about the oxidation of diversely functionalized primary and secondary alcohols to aldehydes and ketones in excellent yield. The fluorous sulfoxide is efficiently recovered for reuse by a simple continuous fluorous extraction and hydrogen peroxide oxidation protocol. The whole process is odor-free. A deuterium-labeling experiment is used to demonstrate that the oxidations take place via the classical Swern mechanism, i.e. by intramolecular hydride abstraction from a sulfur ylid. Corey–Kim oxidations may be performed with the higher molecular weight fluorous sulfide, although recycling is not as efficient.

Moffatt-Swern-Tandem oxidation 反应底物：芳基烯丙醇的串联氧化/卤代反应 反应条件：Moffatt-Swern conditions. Tandem Oxidation/Halogenation of aryl allylic alcohols under Moffatt-Swern Conditions, J. Org. Chem., 2007, 72,7054-7057 Aryl allylic alcohols are converted to halogenated unsaturated ketones or allylic halides using excess Moffatt-Swern reagent. Electron-poor aromatic rings favor formation of the halogenated ketone, while electron-donating substituents in the ortho or para positions favor formation of the allylic halide. The oxidation/halogenation reaction performs well with both oxalyl chloride and oxalyl bromide, providing access to the corresponding chlorides or bromides, respectively. Moffatt-Swern reagent:Mancuso, Anthony J., and Daniel Swern. Activated dimethyl sulfoxide: useful reagents for synthesis. Synthesis 19819(3):165-185. Moffatt氧化和Swern氧化的区别和应用，可参考 周欢, et al. 2009 异甾体C13位伯醇的选择性氧化反应研究. 中国药师 12(8):1003-1005.

Summary 反应 C P A M R Swern Oxidation 替代中间的反应 A and I 替代 A Reaction map

谢谢！

课后思考题 1. Swern 氧化反应的氧化试剂是什么？ 2. Swern 氧化反应的原料和产物分别是什么？